Mecanismos de erección del pene y bases para el tratamiento farmacológico de la disfunción eréctil (2011)

1. Síntesis de óxido nítrico en el pene.

Un papel importante para el NO en la relajación del músculo liso CC y la vasculatura es ampliamente aceptado (Andersson y Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki y Burnett, 2006; Musicki et al., 2009). Parece que no hay duda acerca de la presencia de nNOS en los nervios cavernosos y sus terminaciones terminales dentro del CC, y en las ramas de los nervios del pene dorsal y los plexos nerviosos en la adventicia de las arterias cavernosas profundas (Andersson, 2001). Tanto los nervios (nNOS) como el endotelio (eNOS) de la CC pueden ser la fuente de NO. La contribución relativa de las diferentes formas de NOS a la erección no se ha establecido definitivamente.

Una variante de nNOS (pene nNOS) ha sido identificada como dos isoformas distintas en el pene de rata y ratón, una forma de empalme α de longitud completa y una forma de empalme β que carece de la densidad postsináptica N-terminal 95 / disco-grande / zona Dominio ocludens, importante para las interacciones proteína-proteína. La evidencia sugiere que la variante de empalme α está activa en la formación de NO en las terminales nerviosas, mientras que el papel funcional de la variante β in vivo no está claro y podría no ser sustancial (Magee et al., 1996; Gonzalez-Cadavid et al., 1999, 2000). Los hallazgos de Hurt et al. (2006) confirmó que, alternativamente, las formas de nNOS empalmadas son mediadores importantes de la erección del pene. Los ratones que carecen de eNOS y nNOS tienen erecciones, muestran un comportamiento de apareamiento normal y responden con erección a la estimulación eléctrica de los nervios cavernosos. Nos sorprendió descubrir que el tejido corporal aislado de animales tanto de tipo salvaje como de NOS eliminado mostró respuestas similares a la estimulación eléctrica (Burnett et al., 1996; Hurt et al., 2006). Los estudios funcionales apoyan la aparición y la importancia de la eNOS en el tejido cavernoso humano (Andersson y Wagner, 1995; Musicki y Burnett, 2006), y este parece ser el caso también en ratas (Cartledge et al., 2000b) y el ratón (Mizusawa et al., 2001) CC.

Aunque la interacción entre las isoenzimas NOS sigue siendo un tema de estudio, la evidencia existente apunta hacia un modelo ( ) en la que nNOS inicia la respuesta eréctil, que luego se mantiene y aumenta por la actividad de eNOS (esta última activada por el esfuerzo de corte) (Hurt et al., 2002, 2006; Musicki y Burnett, 2006; Bivalacqua et al., 2007b; Musicki et al., 2009). eNOS tiene un papel indispensable en la respuesta eréctil, y su actividad y biodisponibilidad endotelial de NO están reguladas por múltiples mecanismos moleculares postraduccionales, como la fosforilación de eNOS, la interacción de eNOS con proteínas reguladoras y vías contráctiles, y acciones de especies reactivas de oxígeno (ROS) . Estos mecanismos regulan las respuestas mediadas por la eNOS en circunstancias fisiológicas y proporcionan diversos mecanismos por los cuales la disponibilidad de NO endotelial puede alterarse en estados de disfunción eréctil vasculogénica (DE).

   

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Higo. 4.   

Cooperación entre nNOS y eNOS. La evidencia existente apunta hacia un modelo en el que nNOS inicia la respuesta eréctil, que luego se mantiene y aumenta por la actividad de eNOS (esta última activada por el esfuerzo de cizallamiento). [Modificado de Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH y Burnett AL (2002) La fosforilación dependiente de Akt de la sintasa endotelial de óxido nítrico media la erección del pene. Proc Natl Acad Sci USA 99:4061 – 4066. Copyright © 2002 Academia Nacional de Ciencias, USA. Utilizado con permiso.].

La influencia de los andrógenos en la función eréctil podría estar mediada en gran medida por la vía NO / cGMP (Andersson, 2001) incluso si se han demostrado vías no dependientes de NO (Reilly et al., 1997; Mills y Lewis, 1999; Mills et al., 1999). La castración de ratas y el tratamiento con antiandrógeno flutamida redujeron la actividad NOS del pene constitutivo (Chamness y otros, 1995; Lugg et al., 1996; Penson et al., 1996).

En comparación con ratas jóvenes, los nervios que contienen NOS, la expresión del ARNm de NOS y la actividad de NOS disminuyeron en animales viejos (Garban et al., 1995; Carrier et al., 1997; Dahiya et al., 1997). La DE asociada con, por ejemplo, la diabetes se encontró que estaba asociada a una disminución del contenido y la actividad de las NNOS en la CC de ratas (Vernet et al., 1995; Autieri et al., 1996; Rehman et al., 1997). En los seres humanos, se sugirió que la DE diabética estaba relacionada con los efectos de los productos finales de glicación avanzada en la formación de NO (Seftel et al., 1997). Cartledge et al. (2000a) encontraron en ratas que la hemoglobina humana glicosilada afectó la relajación del músculo liso de CC por la generación de aniones superóxido y la activación extracelular de NO.

Angulo et al. (2006), evaluando la influencia de la actividad de la PKC en el tono del músculo liso del pene en los tejidos de hombres diabéticos y no diabéticos con DE, se encontró que la hiperactividad de la PKC en la diabetes es responsable de la contracción mejorada y la relajación dependiente de la eNOS del músculo liso CC humano.

2. Ciclasas de guanililo

Los GCs, que comprenden tanto las membranas unidas a la membrana (particulado, pGC) como las isoformas solubles (sGC), se expresan en casi todos los tipos de células (Lucas et al., 2000). Los GCs son estimulados por NO, péptidos natriuréticos y otros ligandos endógenos (por ejemplo, CO). El CO, generado a través de la degradación mediada por hemo oxigenasa del hemo celular, también estimula la CGS, aunque en menor medida que el NO (Friebe et al., 1996).

Kim et al. (1998) producción demostrada de cGMP por pGC en las membranas CC de conejo y rata estimuladas por el péptido natriurético de tipo C 1 – 22 (CNP), péptido natriurético auricular 1 – 28 (ANP), y el péptido natriurético cerebral 1 – 26 (BNP). Además, el CNP, pero no el ANP, relajó las preparaciones aisladas preconstruidas de CC de conejo. Aizawa et al. (2008) investigaron los efectos de ANP, BNP y CNP sobre la presión intracavernosa y la presión arterial sistémica en ratas conscientes y en movimiento libre. Encontraron que las respuestas eréctiles podían ser iniciadas por ANP, por BNP, y menos efectivamente por CNP. ANP y BNP tienen una alta afinidad por GC-A, lo que sugiere que este receptor está involucrado en las respuestas.

Küthe et al. (2003) Estudió la expresión de GC-B, un receptor de CNP en el CC humano. Los transcritos de ARNm se detectaron codificando GC-B, y la expresión se verificó a nivel de proteína mediante inmunohistoquímica que demostró GC-B en CC y células de músculo liso de arteria helicoidal. CNP aumento de cGMP intracelular. En estudios de baño de órganos con tiras de músculo CC, el CNP causó relajación muscular lisa. Se concluyó que el CNP y su receptor podrían tener un papel en la inducción de la erección del pene. Se demostró un efecto relajante de ANP y uroguanilina en tiras de CC humano mediante Sousa et al. (2010). Ellos encontraron que uroguanlin relajó las tiras por GC y K_Camecanismo dependiente de los canales y sugirió que los receptores de péptidos natriuréticos son objetivos potenciales para el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil. Sin embargo, en el pene, el sGC es probablemente el receptor más importante para el NO como molécula de señalización. La enzima, que cataliza la conversión de GTP en cGMP, consta de dos subunidades diferentes y contiene un grupo hemo protésico que media hasta la activación de 400-fold por NO. Nimmegeers et al. (2008) Se evaluó la importancia funcional de la sGCα.₁β₁ isoforma en CC de sGCα masculino₁(- / -) y ratones de tipo salvaje. La relajación a NO endógeno (de acetilcolina, bradiquinina y estimulación del campo eléctrico) fue casi abolida en el sGCα₁(- / -) CC. En el sGCα₁(- / -) ratones, la influencia relajante de NO exógeno (de nitroprusiato de sodio y NO gas), 3- (4-amino-5-ciclopropilpirimidina-2-il) -1- (2-fluorobenzil) -1H-pyrazolo [3,4-b] piridina (BAY 41-2272; estimulador de sGC independiente de NO), y metil- (2- (4-aminofenil) -1,2-dihydro-XUMX-oxo-1- / 7-pyridinylmethoxy) piezas de control de la propiedad (e) ) -2-ácido isoquinolina carboxílico, sal de sulfato (T-4, inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 3,4,5) también disminuyeron significativamente. Se concluyó que el sGCα₁β₁ isoforma participa en la relajación del músculo liso de CC en respuesta a los estimuladores de sGC independientes de NO y NO.

3- (5'-Hydroxymethyl-2′-furyl) -1-benzylindazole (YC-1) demostró provocar una activación directa de sGC ( ) al aumentar de forma alostérica la afinidad por GTP y aumentar la actividad enzimática máxima, lo que lleva a un aumento de los niveles de GMPc en las células musculares lisas (Mülsch et al., 1997; Friebe y Koesling, 1998). Además, YC-1 causó una gran activación en presencia del nitroprusiato de sodio donante de NO, lo que llevó a una notable estimulación 2200 de la sGC recombinante humana (Lee et al., 2000). YC-1 causó respuestas relajantes dependientes de la concentración en preparaciones de CC de ratas contraídas con NA y respuestas mejoradas a la estimulación del campo eléctrico. YC-1 también mejoró la respuesta relajante inducida por el carbacol. In vivo, YC-1 no solo provocó respuestas eréctiles dependientes de la dosis cuando se administró intracavernosamente, sino que también aumentó los efectos sobre la presión intracavernosa producida por la estimulación del nervio cavernoso (Mizusawa et al., 2002a). YC-1 pudo aumentar significativamente los efectos pro eréctiles de una dosis subóptima de apomorfina (Hsieh et al., 2003).

   

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Higo. 5.   

La guanilil ciclasa soluble existe como un heterodímero de subunidades α (82 kDa) y β (70 kDa) y tiene un sitio catalítico y dos sitios alostéricos. Un sitio alostérico está definido por el sitio de unión NO (el hemo; Fe), y el segundo está representado por la unión de YC-1. Agentes como YC-1 pueden activar sGC después de unirse al sitio alostérico en la enzima, lo que lleva a un aumento en la concentración intracelular de cGMP, la relajación del tejido cavernoso y la facilitación de la erección del pene in vivo.

También se descubrió que el derivado de pirazolopiridina BAY41-2272 estimula el sGC de una manera independiente del NO y causó la relajación dependiente de la concentración del cavernoso humano y de conejo (Kalsi et al., 2003) pero solo indujo erecciones débiles del pene en conejos conscientes después de la administración intravenosa y oral en ausencia de un donante de NO. Sin embargo, la eficacia de BAY 41-2272 se vio potenciada por la administración simultánea de SNP (Bischoff et al., 2003). Además, se han estudiado otros activadores de GC (Lasker et al., 2010). Se ha señalado que no se ha determinado la eficacia de estos activadores de sGC para la DE y que se necesitan estudios piloto para evaluar su utilidad en el tratamiento de esta enfermedad. El uso tanto de los activadores de sGC como de los estimuladores puede ser útil en condiciones de conformación de hemo alterada, así como en condiciones en las que la síntesis de NO está alterada (Lasker et al., 2010).

3. Señalización cGMP.

Los mecanismos involucrados en la señalización de cGMP han sido revisados ​​recientemente por Francis et al. (2010). La estimulación de GCs por NO y péptidos natriuréticos, y otros ligandos endógenos (por ejemplo, CO), genera cGMP, que tiene influencia en varios tipos de células vasculares y regula el tono vasomotor, la permeabilidad endotelial, el crecimiento celular y la diferenciación, así como la plaqueta. y las interacciones de las células de la sangre. Existe evidencia de una regulación recíproca de las vías NO-cGMP y péptido natriurético-cGMP y que un sistema generador de cGMP puede compensar la disfunción de la otra (Kemp-Harper y Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). Las señales de cGMP a través de tres receptores principales en células eucariotas: canales iónicos, fosfodiesterasas y proteínas quinasas (Lucas et al., 2000; Kemp-Harper y Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). Las dianas moleculares, que son activadas por cGMP y finalmente producen la relajación del músculo liso del pene y la erección, todavía se conocen parcialmente.

Se identificaron tres proteínas quinasas dependientes de GMPc (cGKIα, cGK1β y cGKII; también denominadas PKGIα, PKGIβ y PKGII) en mamíferos. La inactivación de cGKI en ratones eliminó la relajación dependiente de NO / cGMP del músculo liso vascular e intestinal y la inhibición de la agregación plaquetaria, causando hipertensión, dismotilidad intestinal y hemostasia anormal (Pfeifer et al., 1998). Los ratones deficientes en CGKI [cGKI (- / -)] muestran una capacidad muy baja para reproducirse. En el tejido CC de estos ratones, la respuesta relajante al NO liberado de forma neuronal o endotelial o administrada de forma exógena se redujo notablemente (Hedlund et al., 2000a). La expresión de cGKI en el tejido del pene de ratones cGKI (+ / +), según lo revelado por la inmunohistoquímica, se limitó al músculo liso de las paredes de las arterias central y helicina y al músculo liso de los tabiques trabeculares que rodean los espacios cavernosos. Esto está en línea con su presunto papel en los eventos eréctiles. La inervación total (producto genético de la proteína 9.5, inmunorreactividad) y la distribución de poblaciones de nervios que contienen transmisores o enzimas formadoras de transmisores que se consideran importantes en la regulación del tono en el tejido CC (Andersson y Wagner, 1995) fueron similares en ratones normales y cGKI-nulos (Hedlund et al., 2000).

El análisis de la relajación inducida por NO / cGMP mostró claramente que cGKI es el mediador principal de la cascada de señalización de GMPc en el tejido CC. Su ausencia no puede ser compensada por la cascada de señalización de cAMP, que relaja el tejido eréctil del pene cGKI normal y nulo en una medida similar. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la activación de cGKI es un paso clave en la cascada de señales que conduce a la erección del pene.

La expresión de cGKI se examinó en muestras de CC de pacientes con y sin DE (Klotz et al., 2000). En todas las muestras de tejido cavernoso, se observó una inmunorreactividad distinta en diferentes partes y estructuras, con una alta expresión en las células musculares lisas de los vasos y en el estroma fibromuscular. No se encontró una inmunorreactividad clara contra cGKI en el endotelio. No hubo una diferencia clara en la inmunorreactividad y la distribución celular entre pacientes potentes e impotentes. Esto no excluye que la disfunción del cGKI puede ser una causa de la disfunción eréctil en los seres humanos, y que el cGKI puede ser un objetivo interesante para la intervención farmacológica.

Bivalacqua et al. (2007a) investigó la expresión de cGKIα (PKGIα) y cGKIβ (PKGIβ) en la CC y evaluó el efecto de la transferencia del gen adenoviral de cGKIα al compartimento eréctil en EF en un modelo de rata de diabetes. Encontraron que las actividades de cGKIα y cGKIβ se reducen en el tejido eréctil de la rata diabética. Apoyando el papel de cGK en el proceso eréctil, la transferencia de genes de cGKIα al pene restauró la actividad de cGK y la función eréctil in vivo.

4. Fosfodiesterasas.

Las PDE catalizan la hidrólisis de los segundos mensajeros cAMP y cGMP, que participan en las vías de señal más importantes para la relajación del músculo liso de CC. La superfamilia de proteínas de las PDE de nucleótidos cíclicos se puede subdividir en al menos 11 familias de enzimas relacionadas estructuralmente y funcionalmente. Hasta ahora, se han caracterizado más de las isoformas 50, todas diferentes en sus estructuras primarias, especificidad por el cAMP y cGMP, requisitos de cofactor, propiedades cinéticas, mecanismos de regulación y distribuciones tisulares (Francis et al., 2010). Debido a su papel central en la regulación del tono del músculo liso y la considerable variación de las isoenzimas PDE con respecto a las especies y tejidos, las PDE se han convertido en un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos. En el tejido cavernoso humano, se han identificado al menos las isoenzimas 13, incluidas PDE3 (PDE de AMPc inhibida por GMPc), PDE4 (PDE específica de AMPc) y PDE5 (PDE específica de GMP) (Küthe et al., 1999, 2000, 2001). Funcionalmente, PDE 3A y 5A parecen ser los más importantes (Küthe et al., 1999, 2000, 2001; Francis et al., 2010). Tres de las familias de PDE (PDE 5, 6, 9) tienen una preferencia de sustrato> 100 veces superior al cGMP sobre el cAMP como sustrato y, por lo tanto, se consideran "PDE específicas de cGMP". PDE5 y PDE9 son las únicas "PDE específicas de cGMP" que se expresan en tejidos periféricos; PDE6 se expresa en la retina (Francis et al., 2010).

El PDE5, que está presente en altas concentraciones en el músculo liso de la CC, es el más importante desde el punto de vista terapéutico porque es el objetivo de los fármacos para la disfunción eréctil más utilizados actualmente, los inhibidores de PDE5. PDE5 es un homodímero que contiene dos subunidades idénticas con una masa molecular de aproximadamente 100,000 Da por subunidad. Cada una de las dos subunidades tiene un dominio catalítico y un dominio regulador. El dominio catalítico, que es el objetivo de los inhibidores de PDE5, contiene un único sitio de enlace para cGMP (Francis et al., 2010). Debido a que tienen estructuras similares a las de cGMP, sildenafil u otros inhibidores de PDE5 también pueden ocupar el sitio catalítico, bloqueando así el acceso a cGMP de manera competitiva. Sin embargo, el sildenafil ocupa el sitio aproximadamente 1000 veces más ávidamente que el cGMP, con el resultado de que el cGMP no puede unirse para acceder a la maquinaria catalítica y se acumula en las células musculares lisas de la CC. Esto conduce a la relajación de la CC y la erección del pene (Francis et al., 2010). Cabe destacar que PDE5 parece regular el cGMP derivado de sGC pero no el pGC, porque la vasodilatación mediada por ANP no se mejora in vitro ni in vivo por el inhibidor de PDE5 sildenafil (Kemp-Harper y Schmidt, 2009).

Lin et al. (2000, 2002, 2005). Se informó sobre la clonación de tres isoformas PDE5 a partir de tejidos del pene humano. Dos de las isoformas eran idénticas a PDE5A1 y PDE5A2, respectivamente, que se habían aislado previamente de tejidos no peniles. La tercera isoforma era novedosa y se llamaba PDE5A3; esta isoforma se limitó a los tejidos con un músculo liso o componente del músculo cardíaco.

La identificación de las diversas familias de PDE se ha realizado en paralelo con la síntesis de inhibidores selectivos o parcialmente selectivos. Sildenafil, vardenafil y tadalafil son inhibidores altamente selectivos de PDE tipo 5, pero se han desarrollado varios compuestos nuevos, algunos de los cuales tienen estructuras significativamente diferentes (Boolell et al., 1996a,b; Francis y Corbin, 2005; Francis et al., 2010). Todos ellos mejoran la relajación mediada por NO de CC de varias especies in vitro e in vivo al aumentar las concentraciones intracelulares de cGMP al amplificar la ruta endógena NO-cGMP (Kouvelas et al., 2009; Francis et al., 2010). Los mecanismos moleculares involucrados han sido revisados ​​en detalle en otra parte (Francis et al., 2010). Los inhibidores de PDE5 son actualmente un tratamiento de primera línea de la disfunción eréctil (consulte la sección VIII.C), y varios nuevos inhibidores selectivos de PDE5 se encuentran en diferentes etapas de desarrollo o ya se han introducido clínicamente (Hatzimouratidis y Hatzichristou, 2008; Dorsey et al., 2010; Eardley et al., 2010).

Las influencias androgénicas pueden afectar la función de PDE5 en el pene (Morelli et al., 2004; Traish y Kim, 2005; Zhang et al., 2005), pero el efecto puede estar mediado indirectamente por la influencia de los andrógenos en la función NOS. Estas ideas indican que los factores reguladores de la expresión y actividad de PDE5 en el pene determinan críticamente el papel biológico de la enzima.

5. Otros mediadores gaseosos.

Monóxido de carbono (CO) y sulfuro de hidrógeno (H₂S), junto con el NO, se consideran los principales transmisores gaseosos proeréctiles periféricos que pueden ser liberados principalmente por los nervios colinérgicos y el endotelio sinusoidal para relajar el músculo liso CC a través de la vía de las GMPc. Como se mencionó, el CO se genera a través de la degradación mediada por HO del hemo celular y puede estimular el sGC, pero en menor medida que el NO (Friebe et al., 1996).

Un efecto significativo y positivo del sistema HO / CO en la erección del pene se ha informado en varios estudios, y su posible papel como objetivo molecular en el tratamiento de la DE fue revisado por Shamloul (2009). Ninguno de los estudios examinó el papel del sistema HO / CO en el envejecimiento de los animales, considerándose el envejecimiento como el factor de riesgo más importante para la DE. Se concluyó que el sistema HO / CO podría tener un papel en la erección del pene. Sin embargo, se necesitan más estudios para delinear con precisión la importancia del sistema HO / CO en la fisiología y fisiopatología de la función masculina y la disfunción sexual.

l-Cisteína actúa como un sustrato natural para la síntesis de H₂S. exógena h₂S [administrado como sulfuro de hidrógeno de sodio (NaHS)] o l-Cys causó una relajación dependiente de la concentración de tiras de CC humana. En ratas, la administración intracavernosa de NaHS o l-Cys provocó la erección del pene (d'Emmanuele di Villa Bianca et al., 2010). Estas observaciones fueron sugeridas para indicar que un funcional l-Cys / H₂La vía S puede estar involucrada en la mediación de la erección del pene en humanos y otros mamíferos.

1. Adrenomedulina, péptido relacionado con el gen de calcitonina, Nociceptina.

La adrenomedulina, un péptido que pertenece a la familia de los CGRP, se aisló por primera vez de un feocromocitoma humano y se ha sugerido que sirve como hormona circulante que regula la presión arterial sistémica (CGRP; Kitamura et al., 1993). El péptido se ha demostrado en las células endoteliales del tejido cavernoso humano (Marinoni et al., 2005). La adrenomedulina inhibe la contracción de varios tipos de células musculares lisas no solo a través de un aumento en la producción de AMPc, sino que también estimula la liberación de NO (Miura et al., 1995). Inyectado intracavernosamente en gatos, la adrenomedulina causó aumentos en la presión intracavernosa y en la longitud del pene, un efecto también se encontró con el CGRP (Champion et al., 1997a,b,c). Debido a que las respuestas eréctiles a la adrenomedulina o al CGRP no se vieron afectadas por la inhibición de la NOS con l-NOMBRE o por K_ATP inhibición del canal con glibenclamida, se sugirió que NO o K_ATP Los canales no estuvieron involucrados en las respuestas. El antagonista de CGRP CGRP (8-37), a dosis que no tienen efecto en la respuesta de adrenomedulina, redujo las respuestas a CGRP, sugiriendo que los péptidos actuaron sobre diferentes receptores. En las dosis más altas utilizadas, tanto la adrenomedulina como el CGRP redujeron la presión arterial (Champion et al., 1997a,b,c). Se encontraron efectos similares cuando se inyectó adrenomedulina intracavernosamente en ratas (Nishimatsu et al., 2001). En tiras de CC de conejo aisladas preconstruidas, la adrenomedulina causó un efecto relajante relacionado con la concentración (Gokce et al., 2004).

Bivalacqua et al. (2001a) usó la transferencia de genes adenovirales de prepro-CGRP para restaurar la función eréctil en la rata de edad y encontró una mejora en la función eréctil. Se había sugerido que el CGRP tenía potencial para tratar la DE (Stief et al., 1990, 1991; Truss et al., 1994), pero no parece probable que la adrenomedulina o el CGRP sean clínicamente útiles para el tratamiento de la disfunción eréctil.

La nociceptina es un péptido 17-aminoácido que comparte homología estructural con la familia de péptidos dinorfina. Se diferencia de otros péptidos opioides en que no tiene el NH₂- residuo terminal, que es esencial para la actividad en los receptores opioides μ, δ y κ (Henderson y McKnight, 1997; Calo 'et al., 2000). El péptido es un ligando endógeno para el receptor opioide huérfano que se ha identificado en varias especies: el clon humano se llama ORL1. Parece estar involucrado en una diversidad de funciones (Chiou et al., 2007) y se ha demostrado que interfiere con (inhibe) la liberación de dopamina en el cerebro (Olianas et al., 2008). Se desconoce si esta última acción tiene algún efecto sobre los mecanismos eréctiles o el comportamiento sexual.

Champion et al. (1997a) compararon las respuestas eréctiles a la administración intracavernosa de nociceptina con las de una combinación de triple fármaco, VIP, adrenomedulina y un donante de NO en gatos. La nociceptina en dosis de 0.3 a 3 nM provocó aumentos relacionados con la dosis en la presión intracavernosa y la longitud del pene en comparación con la de la combinación de triple fármaco, pero la duración de la respuesta fue más corta. No parece probable que la nociceptina tenga un papel importante en los mecanismos eréctiles o que el receptor ORL1 sea un objetivo razonable para medicamentos que mejoran la función eréctil.

2. Endocannabinoides.

Hay poca información sobre el efecto periférico de los cannabinoides en el tejido CC. Ghasemi et al. (2006) investigaron el efecto de la anandamida cannabinoide endógena en las respuestas relajantes de NANC a la estimulación del campo eléctrico en CC de ratas aisladas. Mostraron que la anandamida tiene un efecto potenciador sobre la relajación mediada por NANC a través de los receptores CB1 y vanilloides. Además, demostraron que el componente mediado por el NO de las respuestas relajantes de NANC a la estimulación eléctrica está involucrado en esta mejora. El mismo grupo estudió el efecto de la cirrosis biliar en la relajación mediada por NANC de la CC de rata y los posibles roles de los endocannabinoides y los sistemas de NO en este modelo (Ghasemi et al., 2007). La relajación mediada por NANC se mejoró en tiras de CC de animales cirróticos. La anandamida potenciaba las relajaciones en ambos grupos. Ya sea 1- (2,4-diclorofenil) -5- (4-yodofenil) -4-metil-N- (1-piperidil) pirazol-3-carboxamida (AM251; antagonista del receptor CB1) o capsazepina (antagonista del receptor de 1 vanilloide potencial receptor transitorio), pero no 6-iodo-2-metil-1- [2- etil] -4H-indol-3-il- (4-metoxifenil) metanona (AM630; antagonista del receptor CB2), impidió las relajaciones mejoradas de las tiras cirróticas. Tanto el inhibidor no selectivo NOS l-NOMBRE y el inhibidor selectivo de la NOS neuronal. N^ω-propilo-lLa arginina inhibió las relajaciones en ambos grupos, pero los grupos cirróticos fueron más resistentes a los efectos inhibidores de estos agentes. Las relajaciones en respuesta al nitroprusiato de sodio (donante de NO) fueron similares en los tejidos de los dos grupos. Los autores concluyeron que la cirrosis potencia la relajación neurogénica del CC de la rata, probablemente a través de la vía del NO y que involucra al cannabinoide CB1 y a los receptores potenciales de receptores transitorios de 1.

La transferencia de Western de tejidos CC ha demostrado la existencia de receptores CB1 en tiras CC de ratas y monos rhesus (Gratzke et al., 2010b). En contraste con el tejido corporal de rata, las respuestas relajantes a la estimulación eléctrica no se alteraron en presencia de anandamida en 10 nM a 30 μM en tiras CC de mono. Se necesitan más estudios para dilucidar el papel del sistema endocannabinoide en el tejido eréctil.

3. Factor de necrosis tumoral-α.

Las especies reactivas de oxígeno son mediadores importantes de la lesión y disfunción de las células endoteliales, que son los principales desencadenantes de los procesos patofisiológicos que conducen a la enfermedad CV. Un factor candidato para causar la producción de ROS en las células endoteliales es el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Se ha demostrado que el TNF-α desempeña un papel importante en la enfermedad cardiovascular, principalmente debido a sus efectos directos en la vasculatura (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), y también puede estar involucrado en la disfunción eréctil, porque se demostraron altos niveles de TNF-α en pacientes con disfunción eréctil (Carneiro et al., 2010). Se encontró que los ratones TNF-α KO exhibían cambios en la reactividad cavernosa que facilitarían las respuestas eréctiles. Por lo tanto, los animales mostraron respuestas disminuidas a la estimulación del nervio adrenérgico y aumento de la relajación dependiente de NANC y endotelio que se asociaron con un aumento de los niveles de proteínas corporales eNOS y nNOS (Carneiro et al., 2009). TNF-α vasodilatación dependiente del endotelio y mediada por NO en varios lechos vasculares (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a), y se ha sugerido un papel clave para el TNF-α en la mediación de la disfunción endotelial en la DE (Carneiro et al., 2009). El bloqueo de las acciones de TNF-α (que es clínicamente posible) puede representar teóricamente un enfoque terapéutico alternativo para la disfunción eréctil, especialmente en condiciones patológicas asociadas con niveles elevados de esta citoquina. Aún queda por establecer si TNF-α puede ser una alternativa de tratamiento en tales casos de DE.

Sin embargo, el tratamiento con antagonistas de TNF-α no puede ser sin problemas. Las experiencias del tratamiento de trastornos distintos a la DE han demostrado que un tercio de los pacientes no responde al tratamiento por varias razones (Desroches et al., 2010).

En vivo.

El tejido CC provoca ondas eléctricas que parecen tener un significado diagnóstico en la evaluación de la DE. Sin embargo, ha sido difícil diagnosticar el deterioro del nervio cavernoso en pacientes. La electrocavernosografía tiene el potencial de funcionar como una herramienta de investigación en el diagnóstico de diferentes tipos de DE (Wagner et al., 1989; Sasso et al., 1996; Shafik et al., 2004a,b). Los avances en electrofisiología clínica ahora permiten un registro constante de la actividad eléctrica intrapenil. Un método prometedor es la actividad cavernosa evocada, que se puede registrar después de un estímulo breve y sorprendente (Yang et al., 2008; Yilmaz et al., 2009).

En Vitro.

Se ha identificado una variedad de canales iónicos en las células del músculo liso de CC, pero ha habido pocas investigaciones electrofisiológicas de preparaciones de músculo liso corporal completo (Andersson, 2001). En la parte proximal del cuerpo de rata esponjoso (bulbo del pene), Hashitani (2000) Potenciales de acción espontáneos demostrados en la capa muscular interna. Por otro lado, no se pudo detectar ningún potencial de acción mediante la investigación electrofisiológica de células de músculo liso CC humanas cultivadas (Christ et al., 1993). Si esto es válido también para las células in vivo, requiere un mecanismo alternativo para la propagación de impulsos. Las uniones de brecha pueden proporcionar tal mecanismo.

Como subrayado por Cristo (2000)La transducción de señales en el músculo liso corporal es más un evento de red que la simple activación de una cascada o vía fisiológica en miocitos individuales. Las uniones de brechas pueden contribuir a la modulación del tono del músculo liso corporal y, por lo tanto, la capacidad eréctil y la comunicación intercelular a través de las uniones de brecha pueden proporcionar a los cuerpos un "factor de seguridad" significativo o capacidad de plasticidad / adaptabilidad de las respuestas eréctiles.

La coordinación de la actividad entre las células del músculo liso corporal es un requisito previo importante para la función eréctil normal. El sistema nervioso autónomo desempeña un papel importante en este proceso al proporcionar una entrada neuronal heterogénea al pene. Por ejemplo, la actividad de las diversas partes del sistema nervioso autónomo difiere dramáticamente durante la erección, la detumescencia y la flacidez (Becker et al., 2000). El papel del sistema nervioso autónomo en la función normal del pene debe coordinarse; La velocidad de disparo del sistema nervioso autónomo, la excitabilidad de los miocitos, los procesos de transducción de señales y el grado de comunicación célula a célula entre las células del músculo liso corporal deben integrarse cuidadosamente para garantizar la función eréctil normal.

1. El bk_Ca Canal.

El bk_Ca El canal ha sido bien caracterizado tanto en el músculo liso corporal humano como en el de rata (Wang et al., 2000; Arquero, xnumx). BK_Ca los canales están formados por dos subunidades: una subunidad α formadora de poros y una subunidad β transmembrana modulatoria. BK_Ca El ARNm y la proteína del canal se han detectado tanto en tejidos corporales humanos recién aislados como en células musculares lisas corporales cultivadas (Christ et al., 1999). De acuerdo con tales observaciones, la conductancia de un solo canal (≈180 pS), las corrientes externas de células enteras y la sensibilidad al voltaje y al calcio de K_Ca los canales son notablemente similares cuando se comparan los datos recopilados con técnicas de pinzamiento de parche en miocitos de músculo liso corporal recién aislados versus experimentos similares en células de músculo liso corporal cultivadas con explante a corto plazo (Fan et al., 1995; Lee et al., 1999a,b).

El bk_Ca El canal parece ser un importante punto de convergencia para modular el grado de contracción del músculo liso corporal. La actividad de este canal aumenta después de la activación celular de la vía de cAMP mediante 8-bromo-cAMP o PGE₁ (Lee et al., 1999a) o la ruta cGMP por 8-bromo-cGMP (Wang et al., 2000). Parece claro que las dos vías endógenas de segundo mensajero más relevantes fisiológicamente actúan para modular el tono del músculo liso corporal (es decir, provocar la relajación), al menos en parte, a través de la activación del BK_Ca subtipo de canal. La hiperpolarización resultante, a su vez, se acopla a la disminución del flujo de calcio transmembrana a través de VDCC de tipo L y, en última instancia, a la relajación del músculo liso.

El papel funcional de los canales BK en el CC fue investigado por Werner et al. (2005), utilizando un ratón knock-out que carece de la Slo gen (Slo(- / -)) responsable de la subunidad de formación de poros del canal BK. Tiras de CCSM de Slo(- / -) los ratones demostraron un aumento de cuatro veces en las contracciones fásicas, en presencia de fenilefrina. Las relajaciones provocadas por los nervios de las tiras preconstruidas se redujeron en un 50%, tanto en tiras de Slo(- / -) ratones y bloqueando los canales BK con iberiotoxinas en el Slo+ / + tiras. Consistente con los resultados in vitro, la presión intracavernosa in vivo exhibió oscilaciones pronunciadas en Slo(- / -) ratones, pero no en Slo+ / + ratones. Además, los aumentos de la presión intracavernosa a la estimulación nerviosa, in vivo, se redujeron en un 22% en Slo(- / -) ratones. Estos resultados indican que el canal BK tiene un papel importante en la función eréctil, y la pérdida del canal BK conduce a una disfunción eréctil. Apoyando este punto de vista, la inyección intracavernosa de cDNA que codifica el canal BK humano condujo a una reversión de la disfunción eréctil en ratas de edad o diabéticas y en monos ateroscleróticos (Christ et al., 1998; Christ et al., 2004, 2009). Estos estudios apoyan la idea de que elevar BK_CaLa expresión de canales puede restaurar la función eréctil después de un declive inducido por la edad o la enfermedad. Apertura de BK_Ca los canales serían una forma alternativa de restaurar una función eréctil insuficiente (por ejemplo, Boy et al., 2004). Kun et al. (2009) encontró que NS11021 (1- (3,5-Bis trifluorometil-fenil) -3- [4-bromo-2- (1H-tetrazol-5-il) -fenil] -tiourea), un novedoso abridor de BK_Ca los canales causaron la relajación de las arterias intracavernosas y las tiras de CC principalmente a través de la apertura de BK_Ca canales También fue eficaz para facilitar las respuestas eréctiles en ratas anestesiadas. Estos resultados sugieren un potencial de uso de BK._Ca Abridores en el tratamiento de la disfunción eréctil. Sin embargo, hasta ahora no se han publicado resultados clínicos exitosos.

2. La K_ATP Canal.

Western blots en tiras de tejido aislado, e inmunocitoquímica de células musculares lisas corporales cultivadas, utilizando anticuerpos contra el K_ATP Canal, han documentado la presencia de la K_ATP proteína del canal (Christ et al., 1999). K_ATP se cree que los canales están compuestos por dos proteínas: (1) una subunidad del canal K + rectificadora hacia adentro (Kir; que sirve como el poro del canal) y (2) un receptor de sulfonilurea (SUR). En el músculo liso corporal humano el K_ATP Los canales están compuestos por los heteromultímeros de Kir6.1 y Kir6.2 (Insuk et al., 2003). Experimentos en células musculares lisas corporales recién aisladas han documentado la presencia de dos K ​​distintas sensibles al ATP⁺ corrientes en células musculares lisas corporales humanas cultivadas y recientemente disociadas (Lee et al., 1999a). Consistente con las observaciones a nivel de un solo canal, los estudios de pinzamiento de parche de células completas documentaron un aumento significativo, sensible a glibenclamida, en todo el exterior celular K⁺ corrientes en presencia del modulador de canal K levcromakalim (ver Lee et al., 1999a). Estos datos, que van desde los niveles moleculares, a través de los tejidos celulares y enteros, documentan claramente la presencia y la relevancia fisiológica de la K_ATP canalizar subtipo (s) a la modulación del tono del músculo liso corporal humano. Varios estudios han documentado que los moduladores del canal K, activadores putativos del K_ATP canal, provoca una relajación dependiente de la concentración del músculo liso corporal humano aislado (Andersson, 1992, 2001). Aunque la activación de la K_ATP Se ha sugerido que el canal participe en la acción de la yohimbina (Freitas et al., 2009), fentolamina (Silva et al., 2005) y testosterona (Yildiz et al., 2009) en el tejido cavernoso, no se ha establecido la importancia de esta contribución a los efectos totales de estos agentes en los mecanismos eréctiles.

3. Canales de calcio.

La distribución de Ca²⁺ Los iones a través de la membrana de la célula muscular lisa CC aseguran que la apertura de Ca²⁺ Los canales conducirán al influjo de Ca.²⁺ Los iones en la célula muscular lisa CC bajan su gradiente electroquímico. El movimiento de carga positiva en la célula muscular lisa tiene el efecto opuesto al movimiento de K⁺ Fuera de la célula, y por lo tanto, conducirá a la despolarización. Varios estudios han documentado la importancia del Ca continuo transmembrana.²⁺ influjo a través de VVCC de voltaje de tipo L a la contracción sostenida del músculo liso CC humano (Andersson, 2001). Parece que solo hay un informe publicado de Ca interna²⁺ Corrientes en el músculo liso CC utilizando métodos de pinzamiento directo (Noack y Noack, 1997). Sin embargo, muchos de los datos mecanicistas más convincentes sobre el papel de Ca²⁺ se han establecido canales para modular el tono del músculo liso de CC humano utilizando microscopía digital de imágenes de células de músculo liso de CC cultivadas cargadas con Fura-2. Estos estudios han proporcionado pruebas sólidas de la presencia y relevancia fisiológica de Ca transmembrana.²⁺ flujo a través del canal de calcio dependiente de voltaje de tipo L en respuesta a la activación celular con, por ejemplo, ET-1 (ET_{A / B} subtipo de receptor) y fenilefrina (α₁- subtipo de receptor adrenérgico) (Christ et al., 1992b; Zhao y Cristo, 1995; Staerman et al., 1997). Nifedipina sensible al Ca²⁺ Se han registrado corrientes de células aisladas de músculo liso CC de conejo (Craven et al., 2004), lo que sugiere que las células individuales pueden ser capaces de generar potenciales de acción por la apertura de Ca de tipo L²⁺ .

El hecho de que los inhibidores de los canales de calcio dependientes del voltaje de tipo L inhiban las contracciones espontáneas en tiras aisladas de CC es consistente con la idea de que el Ca²⁺ La afluencia a través de esta vía es importante para la generación de tonos. Sin embargo, la capacidad del CC en humanos, conejos y ratas para desarrollar contracciones fásicas y actividad eléctrica fásica (por ejemplo, Hashitani et al., 2005), sugiere que el Ca intracelular²⁺ Los niveles son oscilatorios. Esto fue confirmado en un estudio realizado por Sargento et al. (2009) en la que espontanea ca²⁺ Se demostró que las ondas se generan tanto en células musculares de CC lisas individuales como a través de cortes intactos de tejido de CC, donde se producen estallidos de Ca²⁺ Se podría ver que las señales desencadenan componentes de contracción tanto fásicos como tónicos. Es probable que esta actividad de "marcapasos" tenga una importancia primordial para la función normal de la CC, ya que se demostró que está asociada con la contracción del tejido e inhibida por la vía NO / cGMP.

McCloskey et al. (2009) estudiaron VDCCs en miocitos CC de conejo dispersados ​​enzimáticamente para el registro de pinzas de parche y Ca confocal²⁺ imágenes Encontraron que los miocitos aislados desarrollaron VDCC robustos que podrían separarse en dos componentes, uno de ellos de tipo L²⁺actual, y el otro una corriente de tipo T putativa. La corriente L facilitó la conversión de Ca local.²⁺ eventos en global ca²⁺ olas, mientras que la supuesta corriente T parecía jugar un pequeño papel en este proceso. Estos hallazgos confirman los de Zeng et al. (2005) demostrando que las células CC humanas expresan el tipo T (α2G) Ca²⁺ Canales que participan en el mantenimiento de [Ca²⁺] homeostasis.

4. Canales de cloruro.

La contribución de los canales / corrientes de cloruro a la modulación del tono del músculo liso corporal humano es menos conocida que la de los otros canales iónicos. Estudios de Cl activado por calcio.^- (Cl_Ca) la función en el músculo liso de CC ha demostrado que estos canales participan tanto en el mantenimiento del tono espontáneo como en la respuesta contráctil a la noradrenalina y otros agonistas (Fan et al., 1999; Karkanis y otros, 2003; Craven et al., 2004; Williams y Sims., 2007; Chu y Adaikan, 2008; Chung et al., 2009b). Karkanis et al. (2003) demostró un calcio excitatorio Cl_Ca Corriente tanto en miocitos humanos como en ratas corporales. Esta corriente fue activada por el Ca inducido por agonistas.²⁺ se libera de las tiendas y también se produce como corrientes transitorias espontáneas, que generalmente son causadas por Ca²⁺ moscas. Cl_Ca los bloqueadores del canal aumentaron y prolongaron el aumento de la presión después de la estimulación del nervio cavernoso, lo que indica que Cl^- La corriente contribuye a la regulación de la presión intracavernosa. Craven et al. (2004) propuso que ca²⁺ cl activado^- las corrientes subyacen al tono detumescente en la CC, y la modulación de este mecanismo por la vía NO-cGMP es importante durante la erección del pene. En apoyo de estas observaciones, Williams y Sims (2007) demostrado que ese Ca²⁺ Las chispas en CC surgen de Ca²⁺ Libera a través de los receptores de rianodina y da lugar a Cl._Ca corriente. También mostraron una regulación fisiológica de la frecuencia de la chispa con despolarización como resultado del Ca dependiente de voltaje.²⁺ entrada. Estos resultados fueron confirmados por Sargento et al. et al. (2009), revelando que cada uno de los ca²⁺ Las ondas se asociaron con una corriente interna típica del Ca.^{2 + -}cl activado^- Corrientes desarrolladas por estas células. Las ondas dependían de un retículo sarcoplásmico intacto Ca²⁺ almacenar, porque fueron bloqueados por el ácido ciclopiazónico y los agentes que interfieren con los receptores de rianodina y IP₃mediada Ca²⁺ en libertad. Chu y Adaikan (2008) subrayó la importancia de Cl^- Las corrientes como mecanismo en el mantenimiento del tono CC producido por adrenérgicos y varios constrictores endógenos en tiras de CC de conejo. Sugirieron que la modulación de Cl^-1 La corriente podría ser un enfoque atractivo y efectivo para regular la erección del pene. En ratas, Chung et al. (2009b) realizó un estudio in vivo del papel funcional de los canales de cloruro en la regulación de la actividad eréctil y concluyó que los canales de cloruro pueden desempeñar un papel importante en la regulación del tono CC.

1. Contracción.

En general, la contracción del músculo liso está controlada por Ca²⁺ y Rho quinasa vías de señalización (Berridge, 2008). Cambios en el Ca sarcoplasmático.²⁺ La concentración, y por lo tanto en el estado contráctil de la célula del músculo liso, puede ocurrir con o sin cambios en el potencial de membrana (Somlyo y Somlyo, 1994, 2000; Stief et al., 1997; Berridge, 2008) ( ). Los potenciales de acción o los cambios duraderos en la membrana en reposo despolarizan el potencial de la membrana, lo que abre el Ca de tipo L controlado por voltaje²⁺ canales (Kuriyama et al., 1998). Por lo tanto, ca²⁺ ingresa al sarcoplasma impulsado por el gradiente de concentración y desencadena la contracción. Canales de membrana distintos de Ca²⁺ Los canales también pueden inducir cambios en el potencial de membrana. Apertura de k⁺ Los canales pueden producir hiperpolarización de la membrana celular. Esta hiperpolarización desactiva los canales de calcio de tipo L, lo que resulta en una disminución de Ca²⁺ Afluencia y posterior relajación del músculo liso.

   

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Higo. 6.   

Vías de activación en el músculo liso del pene. De acuerdo a Berridge (2008)Por ejemplo, la noradrenalina tiene dos acciones principales. Genera IP₃, que activa un Ca citosólico.²⁺ oscilador. También activa la vía de señalización de la cinasa Rho / Rho para aumentar la Ca²⁺ Sensibilidad de la maquinaria contráctil. Además, el Ca.²⁺ los transitorios activan ca²⁺- canales de cloruro sensibles que resultan en la despolarización de la membrana para activar los canales operados por voltaje. Esto introduce Ca²⁺ para modular el oscilador y también crea un flujo de corriente para arrastrar la actividad oscilatoria de las células vecinas para explicar la forma en que estos cuerpos cavernosos se contraen al unísono. A, agonista; R, receptor; PLC, fosfolipasa C; DAG, diacilglicerol; CPI-17, inhibidor de la miosina fosfatasa potenciada por la proteína quinasa C; RS, retículo sarcoplasmático; CIC, liberación de calcio inducida por calcio; RyR, receptor de rianodina.

Según la Berridge (2008), las contracciones rítmicas del músculo liso CC dependen de un marcapasos endógeno impulsado por un Ca citosólico²⁺ Oscilador que es responsable de la liberación periódica de Ca.²⁺ del retículo sarcoplásmico (compartimento intracelular para Ca)²⁺ almacenamiento). Los pulsos periódicos de Ca.²⁺ a menudo causan despolarización de la membrana; Esto no es parte del mecanismo de activación principal, pero tiene un papel secundario para sincronizar y amplificar el mecanismo oscilatorio. Los neurotransmisores y las hormonas actúan modulando la frecuencia del oscilador citosólico.

Los principales mecanismos involucrados en las contracciones del músculo liso, no asociados con cambios en el potencial de membrana, son la liberación de IP₃ y la regulación del Ca²⁺ sensibilidad. Ambos mecanismos pueden ser importantes para la activación del músculo liso CC. Con respecto a la cascada de fosfatidilinositol fisiológicamente importante, muchos agonistas (por ejemplo, α₁(Los agonistas AR, ACh, angiotensinas, vasopresina) se unen a receptores específicos unidos a la membrana que se acoplan a fosfolipasa C específica de fosfoinositida a través de proteínas de unión a GTP. La fosfolipasa C luego hidroliza fosfatidilinositol 4,5-bifosfato a 1,2-diacilglicerol (esto activa PKC) e IP₃. La IP soluble en agua.₃ se une a su receptor específico en la membrana del retículo sarcoplásmico, abriendo así este Ca²⁺ canal. Porque la ca²⁺La concentración en el retículo sarcoplásmico es aproximadamente 1 mM, Ca²⁺ por lo tanto, es conducido hacia el sarcoplasma por el gradiente de concentración, lo que desencadena la contracción del músculo liso. Este aumento del Ca sarcoplasmático.²⁺ la concentración puede activar un Ca distinto²⁺ canal de liberación del retículo sarcoplásmico (es decir, el canal operado por el receptor de rianodina), lo que lleva a un aumento adicional en el Ca²⁺concentración del sarcoplasma (Somlyo y Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997).

Como en el músculo estriado, la cantidad de Ca libre intracelular²⁺ Es la clave para la regulación del tono muscular liso. En estado de reposo, el nivel de Ca libre sarcoplásmico.²⁺ equivale aproximadamente a ≈100 nM, mientras que en el fluido extracelular, el nivel de Ca²⁺ está en el rango de 1.5 a 2 mM. La membrana celular Ca²⁺ bomba y el na⁺/California²⁺ El intercambiador mantiene este gradiente de 10,000-fold. La estimulación neuronal u hormonal puede abrir el Ca²⁺ canales, resultando en ca²⁺ Entrada al sarcoplasma por su gradiente de concentración. Un aumento bastante modesto en el nivel de Ca sarcoplásmico libre.²⁺ por un factor de 3 a 5 hasta 550 a 700 nM, se desencadena la fosforilación de la miosina y la posterior contracción del músculo liso.

En la célula del músculo liso, Ca²⁺ se une a la calmodulina, que está en contraste con los músculos estriados, donde el Ca intracelular²⁺ se une a la proteína asociada a filamento delgado troponina (Chacko y Longhurst, 1994; Karaki et al., 1997). La CA²⁺-calmodulina complejo activa la miosina quinasa de cadena ligera (MLCK) por asociación con la subunidad catalítica de la enzima. El MLCK activo cataliza la fosforilación de las subunidades reguladoras de la cadena ligera de la miosina (MLC₂₀). MLC fosforilado₂₀ activa la miosina ATPasa, lo que desencadena el ciclo de las cabezas de miosina (puentes cruzados) a lo largo de los filamentos de actina, lo que resulta en la contracción del músculo liso. Una disminución en el nivel intracelular de Ca²⁺ Induce una disociación del Ca.²-calmodulina MLCK complejo, lo que resulta en la desfosforilación de la MLC₂₀ por la fosfatasa de cadena ligera de miosina y en la relajación del músculo liso (Somlyo y Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Hirano, 2007).

En el músculo liso CC, que a diferencia de la mayoría de los músculos lisos pasa la mayor parte de su tiempo en el estado contraído, se encontró una composición de isoforma de miosina general que era intermedia entre la aorta y los músculos lisos de la vejiga, que generalmente expresan características tónicas y fásicas, respectivamente (DiSanto et al., 1998; Berridge, 2008). La miosina de músculo liso está compuesta por un par de cadenas pesadas de miosina y dos pares de cadenas ligeras de miosina (MLC17 y MLC20) que están íntimamente entrelazadas. Se ha demostrado que el pre-ARNm de la cadena pesada de la miosina se empalma alternativamente para generar isoformas conocidas como SM-A y SM-B. La isoforma SM-B se encuentra predominantemente en las SM que muestran una naturaleza contráctil más fásica (p. Ej., Vejiga urinaria), mientras que la isoforma SM-A se encuentra en SM más de tipo tónico (p. Ej., Aorta). DiSanto et al. (1998) han demostrado que el músculo liso CC posee una composición de isoforma de miosina algo intermedia entre la vejiga y el SM aórtico. Zhang et al. (2009b) investigó los efectos de la blebbistatina, una pequeña molécula permeable a las células originalmente informada como un inhibidor selectivo de las isoformas de la miosina II. Blebbistatin relajó completamente el CC humano preconstruido con fenilefrina de una manera dependiente de la dosis. La PIC máxima y la PIC / presión arterial media aumentaron de forma dependiente de la dosis por inyecciones de blebbistatina intracavernosa. Estos resultados de Zhang et al., (2009b) sugirió un papel importante para el aparato contráctil suave en el mecanismo molecular de la erección y sugirió la posibilidad de que la blebbistatina se una a la miosina II como tratamiento terapéutico para la disfunción eréctil al atacar las vías contráctiles de la SM.

En el músculo liso, la fuerza / Ca.²⁺ La relación es variable y depende en parte de mecanismos de activación específicos. Por ejemplo, los agonistas α-AR inducen una fuerza mayor / Ca²⁺ relación que hace un aumento inducido por despolarización (es decir, KCl) en Ca intracelular²⁺, sugiriendo un "Ca²⁺-sensibilizante "efecto de los agonistas. Además, se ha demostrado que a una constante sarcoplásmica Ca²⁺ nivel, disminución de fuerza (“Ca²⁺-desensibilización ”) se puede observar. En general, se ha aceptado que el jugador clave en la "sensibilización al calcio" es el MLC.₂₀ Mecanismo dependiente de la fosforilación. De este modo, el equilibrio entre vías conduce a un aumento en el MLC.₂₀ La fosforilación y aquellas que conducen a una disminución del MLC.₂₀ La fosforilación determina la extensión de la “sensibilización al calcio” (Hirano, 2007).

2. Relajación.

Al igual que en otros músculos lisos, la relajación del músculo liso CC está mediada a través de los sistemas mensajeros intracelulares de nucleótido cíclico / proteína quinasa. A través de receptores específicos, los agonistas activan la adenilil ciclasa unida a la membrana, que genera cAMP. cAMP luego activa la proteína quinasa A (cAK) y, en menor medida, cGK. ANF ​​actúa a través de pGC (Lucas et al., 2000), mientras que el NO estimula el sGC; ambos generan cGMP, que activa cGKI y, en menor medida, cAK. El cGKI activado y el cAK fosforilan fosfolambano, una proteína que normalmente inhibe el Ca²⁺ Bomba dentro de la membrana del retículo sarcoplásmico. La CA²⁺ La bomba se activa y, en consecuencia, el nivel de Ca citoplasmático libre.²⁺ Se reduce, dando como resultado la relajación del músculo liso. Asimismo, las proteínas quinasas activan la membrana celular Ca.²⁺ Bomba, que conduce a una disminución del Ca sarcoplásmico.²⁺ concentración y posterior relajación (Somlyo y Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Berridge, 2008). Hashitani et al. (2002) Sugirió que disminuir la sensibilidad de las proteínas contráctiles al Ca²⁺ Puede ser el mecanismo clave de la relajación inducida por el NO en el músculo liso CC. En el músculo liso CC del conejillo de indias, encontraron que en las preparaciones precontratadas de NA, el donante de NO SIN-1 inhibió el 80% de la contracción y disminuyó [Ca²⁺]_i por 20%. En contraste, el antagonista del calcio nifedipina, redujo [Ca²⁺]_i por 80%, mientras que el nivel de contracción se redujo solo en 20%. En preparaciones precontratadas con alto contenido de potasio, SIN-1 inhibió 80% de la contracción y redujo [Ca²⁺]_i por 20%.

1. Disfunción endotélica.

La disfunción endotelial puede ser un factor subyacente principal para la DE asociada con muchos factores de riesgo, como hipertensión, dislipidemia, diabetes, depresión, obesidad, tabaquismo y síndrome metabólico. Debido a que una disfunción endotelial sistémica puede manifestarse funcionalmente temprano en el endotelio del pene, surge la posibilidad de que la disfunción eréctil puede ser un indicador temprano de enfermedad CV (Jackson et al., 2010; Shin et al., 2011).

2. Envejecimiento.

El envejecimiento es un factor de riesgo importante para la disfunción eréctil y se ha estimado que el 55% de hombres tiene ED a la edad de 75 (Melman y Gingell, 1999; Johannes et al., 2000). Aunque la DE relacionada con la edad se atribuye en gran medida al aumento del estrés oxidativo y la disfunción endotelial en el pene, los mecanismos moleculares subyacentes a este efecto no están completamente definidos. El envejecimiento en humanos también se asocia con varios cambios en la estructura y función arterial, parte de ellos relacionados con la disminución de los niveles circulantes de esteroides (es decir, testosterona y estradiol) (Buvat et al., 2010). Tales cambios pueden ser en parte responsables de la falta de eficacia de los tratamientos para la disfunción eréctil. Hay evidencia de la participación del sistema NO / cGMP. Así, Garban et al. (1995) encontró que la actividad de NOS soluble disminuyó significativamente en el tejido del pene de ratas senescentes. Se encontró una menor expresión de ARNm de NOS en ratas viejas que en ratas jóvenes (Dahiya et al., 1997). En otro modelo de rata del envejecimiento, el número de fibras nerviosas que contienen NOS en el pene disminuyó significativamente, y la respuesta eréctil a la estimulación central y periférica disminuyó (Carrier et al., 1997). En el envejecimiento del conejo, la relajación de CC dependiente de endotelio se atenuó; sin embargo, la eNOS estaba regulada al alza tanto en el endotelio vascular como en el músculo liso corporal (Haas et al., 1998). Johnson et al. (2011) evaluó si el desacoplamiento de eNOS en el pene de rata envejecida es un mecanismo contribuyente. Sus hallazgos sugirieron que el envejecimiento induce el desacoplamiento de la eNOS en el pene, lo que resulta en un aumento del estrés oxidativo y la DE.

3. Diabetes mellitus

La diabetes mellitus es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la disfunción eréctil (Sáenz de Tejada y Goldstein, 1988; Melman y Gingell, 1999; Johannes et al., 2000; Saigal et al., 2006; Chitaley et al., 2009). De acuerdo con el estudio de envejecimiento masculino de Massachusetts, los hombres con diabetes tienen una prevalencia de ED de 28% en comparación con el% de 9.6 en la población general (Feldman et al., 1994). Los hombres con diabetes tienen un riesgo de por vida de 75% de desarrollar DE y tienen un inicio más temprano de DE en comparación con los no diabéticos (Saigal et al., 2006). Muchos factores pueden contribuir a la DE inducida por la diabetes. Los efectos sistémicos de la hiperglucemia y el hipogonadismo contribuyen al desarrollo de una señalización vasodilatadora alterada, hipercontractilidad de las células musculares lisas y trastorno venooclusivo (Hidalgo-Tamola y Chitaley, 2009; Malavige y Levy, 2009). En la CC aislada de pacientes con diabetes y disfunción eréctil, tanto la relajación neurogénica como la dependiente del endotelio se vieron afectadas (Sáenz de Tejada et al., 1989); esto también se encontró en conejos en los que la alloxan indujo la diabetes (Azadzoi y Saenz de Tejada, 1992). La actividad y el contenido de NOS en el pene se redujeron en los modelos de rata de diabetes tipo I y II con DE (Vernet et al., 1995). Sin embargo, en ratas con diabetes inducida por estreptozotocina, la unión de NOS aumentó (Sullivan et al., 1996), y la actividad NOS en el tejido del pene fue significativamente mayor que en las ratas de control, a pesar de una degradación significativa del comportamiento de apareamiento e indicaciones de potencia eréctil defectuosa (Elabbady et al., 1995). En los seres humanos, se sugirió que la DE diabética estaba relacionada con los efectos de los productos finales de glicación avanzada en la formación de NO (Seftel et al., 1997). La capacidad del tejido diabético para convertir. l-arginina a lSe demostró que la citrulina a través de NOS se redujo, y se sugirió que un aumento de la expresión de la arginasa II en el tejido diabético CC puede contribuir a la disfunción eréctil asociada con esta enfermedad (Bivalacqua et al., 2001b). Apoyando esta visión, se demostró que la eliminación de la isoforma de la arginasa II mejora la relajación de CC en ratones con diabetes tipo I (Toque et al., 2011).

4. Aterosclerosis.

La aterosclerosis es un factor de riesgo significativo involucrado en el desarrollo de la disfunción eréctil vasculogénica. Existe evidencia de un fuerte vínculo entre la disfunción eréctil y la aterosclerosis (Maas et al., 2002; Grover et al., 2006; Jackson et al., 2006, 2010). La disfunción endotelial y la aterosclerosis comparten factores de riesgo similares, y ambas afecciones se caracterizan por una disfunción endotelial y una biodisponibilidad alterada de NO. Los datos recientes sugieren que la disfunción eréctil puede servir como un marcador centinela que precede al diagnóstico clínico de la enfermedad vascular aterosclerótica (Montorsi y otros, 2003; Gazzaruso et al., 2008). ED es un predictor independiente de futuros eventos adversos de CV; muchos hombres experimentan síntomas de DE años antes de su primer diagnóstico de enfermedad CV. En un modelo de conejo de ED aterosclerótica (Azadzoi y Goldstein, 1992; Azadzoi et al., 1996), se demostró que la isquemia cavernosa crónica no solo afectaba la relajación de la CC y la actividad NOS dependiente del endotelio sino también neurogénica (Azadzoi et al., 1998). También hubo un aumento de la producción de eicosanoides constrictor en el CC. l-La administración de arginina no mejoró la relajación de la CC, lo que se sugirió que se debió al deterioro de la actividad NOS y la reducción de la formación de NO.

5. Hipercolesterolemia.

También se encontró que la hipercolesterolemia altera la relajación mediada por endotelio del músculo liso CC de conejo (Azadzoi y Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). La hipercolesterolemia no afectó la actividad NOS, pero afectó la relajación neurodependiente, pero no neurogénica, del tejido CC de conejo. Debido a que la relajación dependiente del endotelio mejoró después del tratamiento con l-arginina, se especuló que había una formación deficiente de NO debido a la falta de disponibilidad de l-arginina en los animales hipercolesterolémicos (Azadzoi y Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998).

6. De fumar.

Fumar es un factor de riesgo importante en el desarrollo de la disfunción eréctil (Mannino et al., 1994; Gades et al., 2005; Shiri et al., 2005; Tostes et al., 2008). Los estudios clínicos y de ciencia básica proporcionan una fuerte evidencia indirecta de que fumar puede afectar la erección del pene por el deterioro de la relajación del músculo liso dependiente del endotelio o más específicamente al afectar la producción de NO a través de una mayor generación de ROS. Aún se desconoce si la nicotina u otros productos del humo del cigarrillo median en todos los efectos relacionados con el daño vascular (Tostes et al., 2008).

7. Prostatectomía radical.

A pesar de los avances en la técnica quirúrgica, la DE después de la prostatectomía radical, que sigue siendo el tratamiento estándar para los hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado, es una complicación frecuente. Esto se atribuye principalmente al daño temporal del nervio cavernoso que produce hipoxia del pene, apoptosis del músculo liso, fibrosis y disfunción venooclusiva (Magheli y Burnett, 2009).

1. Inhibidores de la fosfodiesterasa.

Las pautas actuales de tratamiento para la DE recomiendan los inhibidores de PDE5 como tratamiento de primera línea (Hatzimouratidis et al., 2010). Todos los inhibidores de PDE5 "principales", sildenafil, tadalafil y vardenafil, han sido evaluados como efectivos y seguros (Hatzimouratidis y Hatzichristou, 2008; Eardley et al., 2010). La tasa de eficacia general de estos fármacos es aproximadamente de 60 a 70%, pero es considerablemente más baja en algunas poblaciones de pacientes, como las que tienen daño neurológico grave, disfunción eréctil después de una prostatectomía radical, diabetes o enfermedad vascular grave (Hatzimouratidis y Hatzichristou, 2008). La elección de un inhibidor de la PDE5 depende de varios factores, incluida la frecuencia de las relaciones sexuales y la experiencia personal del paciente con el agente (Mirone et al., 2009).

Los inhibidores de PDE5 se introdujeron inicialmente como tratamiento bajo demanda; sin embargo, el tadalafil también ha sido aprobado para uso diario y continuo en dosis de 2.5 y 5-mg. Las acciones de los inhibidores de PDE5 a menudo se describen en términos de selectividad (PDE5 frente a otras PDE) y potencia (la concentración necesaria para el efecto). La selectividad del inhibidor de PDE5 es un factor clave que determina su perfil de efectos adversos y puede variar entre los agentes (Tabla 1). Sildenafil y vardenafil presentan una reacción cruzada leve con PDE6. Debido a que PDE6 predomina en la retina, esto puede explicar la queja de algunos pacientes de que el sildenafil o el vardenafil pueden causar alteraciones visuales (<2% de los pacientes). En cierta medida, el tadalafil reacciona de forma cruzada con la PDE11 (que se encuentra, por ejemplo, en el corazón, los testículos y la pituitaria anterior), pero se desconocen las consecuencias de este efecto.

Las propiedades farmacocinéticas comunes de los inhibidores de PDE5 [por ejemplo, biodisponibilidad, concentración plasmática máxima (C_max), hora (T_max) requerido para alcanzar C_max, y el tiempo requerido para la eliminación de la mitad del inhibidor del plasma (t_1/2)] todos influyen en la eficacia (Tabla 2) (Gupta et al., 2005). Sildenafil, vardenafil, udenafil, y avanafil tienen en general similares T_max, que predice un tiempo similar de inicio de acción. los t_1/2 los valores de tadalafil y udenafil son más largos que los de los otros inhibidores de PDE5, lo que podría deberse a una absorción intestinal más lenta y / oa una degradación más lenta de estos medicamentos por parte del hígado o por otros factores. El extendido t_1/2 El tadalafil proporciona un efecto terapéutico más prolongado, y este también puede ser el caso de udenafil y SLx-2101. los C_max de vardenafil es significativamente más bajo que el de sildenafil y tadalafil, probablemente dependiendo de la menor biodisponibilidad (Gupta et al., 2005). Los inhibidores de PDE5 se degradan en el hígado y las interacciones con ketoconazol, por ejemplo (inhibición de CYP3A4) pueden prolongar la duración de su efecto. La duración del efecto de un inhibidor de PDE5 no siempre se refleja en su eliminación del plasma. Se han sugerido mecanismos moleculares que pueden contribuir a esto (Francis et al., 2008). Por lo tanto, puede haber una persistencia de efectos bioquímicos después de que el inhibidor se elimina de las células (efecto de memoria). Además, como los inhibidores se unen fuertemente a PDE5 en, por ejemplo, las células musculares, esto podría retardar significativamente su salida de estas células y prolongar sus efectos (Francis et al., 2008).

Los eventos adversos comunes con los inhibidores de la PDE incluyen dolor de cabeza (10 – 16%), enrojecimiento (5 – 12%), dispepsia (4 – 12%), congestión nasal (1 – 10%) y mareo (2 – 3%) (Hatzimouratidis et al., 2010). Tadalafil puede causar dolor de espalda / mialgia en 6% de pacientes. Los eventos adversos son generalmente de naturaleza leve y autolimitados por el uso continuo, y la tasa de abandono debido a los eventos adversos es similar a la observada con placebo. Los ensayos clínicos y los datos posteriores a la comercialización de todos los inhibidores de PDE5 han demostrado que los medicamentos son seguros en pacientes con enfermedad CV. Por lo tanto, no se ha observado ningún aumento en las tasas de infarto de miocardio (Vlachopoulos et al., 2009). Ningún inhibidor de la PDE ha afectado adversamente el tiempo total de ejercicio o el tiempo hasta la isquemia durante las pruebas de ejercicio en hombres con angina estable. De hecho, pueden mejorar las pruebas de ejercicio. Los inhibidores de PDE5 pueden incluso ser beneficiosos en la enfermedad CV (Takimoto et al., 2005), y sildenafil ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (Galiè et al., 2005).

Los nitratos están totalmente contraindicados con todos los inhibidores de la PDE debido a una hipotensión impredecible. La duración de la interacción entre los nitratos orgánicos y los inhibidores de la PDE varía según el inhibidor de la PDE y el nitrato. Si un paciente desarrolla angina mientras usa un inhibidor de la PDE, se pueden usar otros agentes antiangina en lugar de nitroglicerina o hasta que haya pasado el tiempo apropiado (24 h para sildenafil o vardenafil y 48 h para tadalafil) (Vlachopoulos et al., 2009).

2. Prostaglandina e₁.

Aunque el inhibidor de PDE5 sigue siendo la terapia inicial más común en hombres con disfunción eréctil, el alprostadil intrauretral puede ser una opción de tratamiento razonable para los no respondedores a sildenafil (Jaffe et al., 2004), particularmente en hombres que han sido sometidos a una prostatectomía retropúbica radical previa (McCullough, 2001; McCullough et al., 2010). Los agentes vasoactivos pueden administrarse por vía tópica a la mucosa uretral y, aparentemente, pueden absorberse en el cuerpo esponjoso y transferirse a la CC. El llenado retrógrado de los cuerpos cavernosos a través de la vena dorsal profunda y sus ramas circunflejas parece ser la forma más importante de transferencia de fármacos después de la aplicación intrauretral de prostaglandina E₁ (Bschleipfer et al., 2004).

PGE₁ (alprostadil) y un PGE₁Se demostró que la combinación de prazosina produce erecciones en la mayoría de los pacientes con DE orgánica crónica (Peterson et al., 1998). En un estudio prospectivo, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con 68 con DE de larga data de origen principalmente orgánico (Hellstrom et al., 1996), el alprostadil administrado por vía transuretral produjo un agrandamiento completo del pene en 75.4%, y 63.6% de los pacientes informaron relaciones sexuales. El efecto secundario más común fue el dolor en el pene, experimentado por 9.1 a 18.3% de los pacientes que recibieron alprostadil. No hubo episodios de priapismo. En otro estudio doble ciego controlado por placebo en hombres con 1511 con DE crónica por diversas causas orgánicas, el 64.9% tuvo relaciones sexuales con éxito cuando tomó alprostadil transuretral en comparación con el 18.6 con placebo (Padma-Nathan y otros, 1997). Nuevamente, el efecto secundario más común fue el dolor leve en el pene (10.8%).

Para los hombres que encuentran problemáticas las inyecciones intracavernosas, la facilidad de administración intrauretral de alprostadil es una opción (Nehra et al., 2002). Como se mencionó, el alprostadil intrauretral también puede ser una opción en hombres que se hayan sometido previamente a una prostatectomía radical retropúbica (McCullough, 2001; McCullough et al., 2010). El dolor del pene sigue siendo un problema en muchos pacientes.

3. Nitratos orgánicos.

Se cree que la nitroglicerina y otros nitratos orgánicos causan la relajación del músculo liso al estimular la GC soluble a través de la liberación enzimática de NO (Feelisch, 1992); teóricamente, esto parece ser una forma lógica de mejorar la erección en pacientes con DE. Se descubrió que tanto la nitroglicerina como el nitrato de isosorbida relajan tiras aisladas de CC humano (Heaton, 1989). La observación de que la aplicación tópica de nitroglicerina en el pene puede llevar a una erección adecuada para las relaciones sexuales (Talley y Crawley, 1985) estimuló varias investigaciones sobre la eficacia de este modo potencial de tratamiento de la DE. A pesar de la efectividad en pacientes con DE, demostrada en varios estudios controlados con placebo (Andersson, 2001), el efecto de la nitroglicerina transdérmica es limitado y este tratamiento no parece ser una alternativa viable en la actualidad. Como se subrayó anteriormente, los nitratos orgánicos están contraindicados en hombres que toman inhibidores de PDE5.

4. K⁺- Abridores de canales.

Varios k⁺Se ha demostrado que los abridores de canales (pinacidil, cromakalim, lemakalim y nicorandil) son efectivos para causar la relajación del tejido cavernoso aislado de animales y hombres y producen erección cuando se inyectan intracavernosamente en monos y humanos (Andersson, 2001). Sin embargo, solo el minoxidil, un vasodilatador arteriolar utilizado como agente antihipertensivo en pacientes con hipertensión severa, parece haber sido probado como un tratamiento oral en el hombre. Las experiencias clínicas con el fármaco son limitadas (Andersson, 2001), y K⁺La apertura del canal con el medicamento, incluso si puede funcionar en algunos pacientes, no se ha demostrado en ensayos clínicos controlados como una opción viable en hombres con DE. No se han reportado nuevos desarrollos durante la última década.

5. Antagonistas de los receptores adrenérgicos α.

6. Antagonistas de los receptores opioides.

Está bien documentado que la inyección a largo plazo de opioides puede conducir a una disminución de la libido y la DE (Parr, 1976; Crowley y Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008), posiblemente por hipogonadismo hipogonadotrópico (Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008; Vuong et al., 2010). Suponiendo que los opioides endógenos puedan estar involucrados en la disfunción sexual, se ha sugerido que los antagonistas de los receptores opioides son efectivos como tratamiento (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990). Existen algunas experiencias clínicas positivas con la naltrexona, que junto con su metabolito activo 6-β-naltrexol son antagonistas competitivos en los receptores μ- (y κ-opioides). Esto puede ilustrar la prueba de principio (Andersson, 2001), y no puede excluirse que el aumento de la inhibición por los péptidos opioides puede ser un factor que contribuya al fracaso eréctil no orgánico en algunos pacientes. En tales pacientes, la terapia con naltrexona puede ser un agente terapéutico útil. Sin embargo, faltan estudios bien controlados que confirmen esto y parece que no ha habido nuevos desarrollos durante la última década.

7. La apomorfina.

Apomorfina, un agonista del receptor de dopamina que estimula la dopamina D₁- y D₂- al igual que los receptores, se ha demostrado que induce la erección del pene en ratas (Mogilnicka y Klimek, 1977; Benassi-Benelli y otros, 1979) así como en hombres sanos (Lal et al., 1984) y en hombres con ED (Lal et al., 1987, 1989). l-DOPA también puede estimular la erección en pacientes con enfermedad de Parkinson (ver, p. Ej., Vogel y Schiffter, 1983). Se ha sugerido que la dopamina D₂ la estimulación del receptor puede inducir la erección del pene en ratas, mientras que la activación de D₁ Los receptores tienen el efecto opuesto (Zarrindast et al., 1992). En monos rhesus, quinelorano, una dopamina D₂ agonista del receptor producido erección del pene (Pomerantz, 1991), favoreciendo la opinión de que D₂ La estimulación del receptor es importante para esta respuesta. La apomorfina tiene una mayor afinidad por la D₂- que D₁-como receptores (Rampin et al., 2003). re₂ Se cree que los receptores en el PVN son el sitio principal para la inducción de erecciones en la rata (Chen et al., 1999). Este también puede ser el caso en el hombre (Brien et al., 2002).

Heaton et al. (1995) informó que la apomorfina, absorbida a través de la mucosa oral, actuará como un agente erectogénico. Esto se ha confirmado en gran medida en los ECA, y existe evidencia de que la apomorfina es eficaz en el tratamiento de la disfunción eréctil en la población con ED en general en dosis de 2 y 3 mg tomadas por vía sublingual en una forma a demanda (Dula et al., 2000, 2001; Heaton et al., 2002; Von Keitz et al., 2002). La tolerabilidad de la apomorfina en una dosis de 2 y 3 mg ha sido bien investigada (Fagan et al., 2001; Adams et al., 2002; Ralph et al., 2002). Los efectos secundarios más comunes son náuseas, dolor de cabeza y mareos, con un pequeño número de pacientes que desarrollan síncope. Este último efecto secundario se observó particularmente en dosis más altas que las autorizadas para su uso en Europa. En general, dado que el medicamento se usa de acuerdo con el etiquetado, no parece haber evidencia de tolerabilidad significativa de los problemas de seguridad (Eardley et al., 2010).

Aunque el fármaco ha demostrado un beneficio estadísticamente significativo sobre un placebo en los ensayos clínicos de fase II / III, el examen de los datos agrupados reveló una baja relación de beneficio neto (es decir, eficacia activa menos eficacia de placebo) con cifras entre solo 11 y 13% (Stief et al., 2002). Esta eficacia limitada, especialmente en pacientes con DE orgánica, que se confirmó en varios estudios (Perimenis et al., 2004a,b; Strebel et al., 2004; Gontero et al., 2005), lleva a la sugerencia de que el fármaco podría ser más adecuado para los hombres con DE leve. Comparativo subsiguiente estudios prospectivos entre apomorphine SL y sildenafil proporcionaron pruebas claras de que sildenafil es más eficaz que la apomorphine, y las altas tasas de preferencia fueron a favor del sildenafil (Porst et al., 2007; Afif-Abdo y otros, 2008; Giammusso et al., 2008; Pavone et al., 2008). Debido a la superioridad del sildenafil, la apomorfina SL nunca alcanzó una aceptación notable.

8. Trazodone.

La trazodona es un agente antidepresivo "atípico", químico y farmacológicamente distinto de otros antidepresivos actualmente disponibles (Haria et al., 1994). El fármaco inhibe selectivamente la captación central de 5-HT y aumenta la rotación de la dopamina cerebral, pero no evita la recaptación periférica de NA (Georgotas et al., 1982). También se ha demostrado que la trazodona bloquea los receptores de 5-HT y dopamina, mientras que su principal metabolito, m-CCP, tiene actividad agonista en 5-HT_2C receptoresMonsma et al., 1993). Este metabolito induce la erección en ratas y aumenta selectivamente la velocidad de disparo espontáneo de los nervios cavernosos (Steers y de Groat, 1989). El modo de acción de la trazodona en la depresión no se comprende completamente; Tiene una marcada acción sedante. La trazodona tiene una vida media sérica de aproximadamente 6 h y se metaboliza ampliamente (Haria et al., 1994). Se demostró que la trazodona y su metabolito principal tienen un efecto de bloqueo de α-AR en el tejido cavernoso humano aislado (Blanco y Azadzoi, 1987; Sáenz de Tejada et al., 1991). Krege et al. (2000) demostró que la trazodona tenía una afinidad alta a moderada para la α humana₁- y α₂-ARs, respectivamente, y que el fármaco no discriminó entre los subtipos de α₁- y α₂-ARs. El metabolito activo, m-CCP, parece no tener efectos periféricos significativos.

La trazodona administrada por vía oral se ha asociado con priapismo en hombres potentes (Azadzoi et al., 1990) y con mayor actividad eréctil nocturna en voluntarios sanos (Sáenz de Tejada et al., 1991). Se ha reportado experiencia clínica positiva con el fármaco (Lance et al., 1995). Sin embargo, en ensayos doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con diferente etiología de su DE, no se pudo demostrar el efecto de la trazodona (150 – 200 mg / día) (Meinhardt et al., 1997; Enzlin et al., 2000).

Incluso si la información de los ensayos clínicos aleatorizados y controlados no respalda la opinión de que la trazodona es un tratamiento eficaz para la mayoría de los hombres con DE, no se puede excluir que el medicamento pueda ser una alternativa en algunos hombres ansiosos o deprimidos. En un estudio piloto, se observó que la trazodona puede ser beneficiosa en el tratamiento de la disfunción sexual selectiva inducida por inhibidores de la recaptación de serotonina (Stryjer et al., 2009). En los hombres con DE y un grado de componente psicogénico suficiente para reducir la eficacia del tratamiento médico, una combinación de trazodona con sildenafilo dio resultados prometedores en un estudio piloto (Taneja, 2007).

9. Agonistas del receptor de melanocortina.

El MT-II es un heptapéptido cíclico sintético que inicialmente fue diseñado como un agente de bronceado artificial (King et al., 2007). Es un agonista no selectivo cíclico del receptor de melanocortina que, cuando se inyecta por vía subcutánea, se encontró que es un potente iniciador de la erección del pene en hombres con DE no orgánica (Wessells y otros, 1998, 2000). Sin embargo, los bostezos / estiramientos y, en algunos casos, náuseas y vómitos severos limitaron su uso.

PT-141 (bremelanotide) es un heptapéptido sintético; Es un derivado desaminado y probable metabolito de MT-II. Este compuesto tiene una fuerte unión a los receptores MC 1, 3 y 4, con una mayor afinidad por el receptor MC4 sobre MC3, donde actúa como un agonista (Giuliano, 2004; King et al., 2007).

Varios estudios clínicos han evaluado el efecto de PT-141 (Molinoff et al., 2003; Diamond et al., 2004, 2005; Rosen et al., 2004). PT-141 se administró por vía intranasal en dosis que varían de 4 a 20 mg a 32 en sujetos sanos en un estudio cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (Diamond et al., 2004). Este estudio también se realizó sin estimulación sexual visual. En comparación con los sujetos tratados con placebo, PT-141 aumentó significativamente la actividad eréctil. La duración de las erecciones con rigidez (monitoreo Rigi-Scan) mayor que 60% base fue de aproximadamente 140 min en los sujetos tratados con 20 mg de PT-141 en comparación con 21 min en el grupo tratado con placebo.

En un ensayo cruzado controlado con placebo de hombres con 24 con DE leve a moderada (Diamond et al., 2004), el efecto de PT-141 (20 mg) se administró junto con la estimulación sexual visual (películas eróticas). Se observó un aumento de 3 veces en la actividad eréctil en sujetos que recibieron PT-141 en comparación con placebo. La duración de la erección y la rigidez del pene también aumentaron significativamente después de la administración de PT-141.

Un estudio aleatorizado, prospectivo, cruzado y controlado con placebo comparó el tratamiento de pacientes con 19 con DE con sildenafil (25 mg) solo versus sildenafil (25) con 7.5 mg de intranasal PT-141 (Diamond et al., 2005). La coadministración de los dos agentes resultó en un tiempo significativamente prolongado de aumento de la rigidez de la base (> 60%) en comparación con el sildenafil solo durante una sesión de monitorización de 2.5 h. La combinación de fármacos fue bien tolerada sin efectos secundarios significativamente mayores sobre el sildenafil o el PT-141 solo. No se han informado efectos secundarios graves después de la administración de PT-141 en sujetos normales o en pacientes con DE.

Es obvio que los agonistas del receptor de MC pueden tener efectos en pacientes con DE que pueden ser clínicamente útiles. Sin embargo, la relación entre la eficacia y los efectos adversos debe determinarse en grandes ECA antes de la aprobación regulatoria y la posible introducción clínica.

1. Papaverina.

La inyección intracavernosa de papaverina fue la primera terapia farmacológica clínicamente eficaz para la DE (Virag, 1982). El fármaco a menudo se clasifica como un inhibidor de la fosfodiesterasa, pero tiene un modo de acción muy complejo y puede considerarse como un "fármaco de acción multinivel" (Andersson, 1994). Es difícil establecer cuál de sus varios posibles mecanismos de acción predomina en las altas concentraciones que se pueden esperar cuando el fármaco se inyecta intracavernosamente. In vitro, se ha demostrado que la papaverina relaja las arterias del pene, los sinusoides cavernosos y las venas del pene (Kirkeby et al., 1990). En perros, Juenemann et al. (1986) demostraron que la papaverina tenía un doble efecto hemodinámico, disminuyendo la resistencia a la entrada arterial y aumentando la resistencia a la salida venosa. Este último efecto, que se ha demostrado también en el hombre (Delcour et al., 1987), puede estar relacionado con la activación por papaverina de un mecanismo venooclusivo. La papaverina es efectiva pero ya no se usa como monoterapia debido a sus altas tasas de fibrosis y priapismo.

2. Antagonistas de los receptores adrenérgicos α.

Debido a que se considera que la NA es uno de los principales factores que mantienen el CC en el tono del músculo liso mediante la estimulación de las AR-AR, se podría esperar que el bloqueo de estos receptores causaría una respuesta eréctil. Sin embargo, las experiencias con los antagonistas de los receptores adrenérgicos como monoterapia no han tenido mucho éxito.

3. Prostaglandina e₁ (Alprostadil).

PGE₁, inyectado intracavernosamente, solo o en combinación, es hoy un tratamiento de segunda línea para la DE (Alexandre et al., 2007; Albersen et al., 2011). Varios aspectos de sus efectos y uso clínico han sido revisados ​​previamente (Linet y Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre et al., 2007). En ensayos clínicos, 40 a 70% de pacientes con DE responde a la inyección intracavernosa de PGE₁. Se desconoce la razón por la cual muchos pacientes no responden. Angulo et al. (2000) Demostró que la combinación de PGE.₁ S-nitrosoglutatión relajó constantemente el músculo liso del pene si se relajó o no bien con PGE₁. Sugirieron que la respuesta clínica a PGE.₁ Puede estar limitado en algunos pacientes por la falta específica de respuesta del músculo liso del pene a PGE₁ manteniendo la capacidad de relajarse en respuesta a agentes que activan vías relajantes alternativas. Una combinación de PGE₁ y S-nitrosoglutatión tuvo una interacción sinérgica para relajar el músculo liso trabecular del pene, y se especuló que dicha combinación podría tener ventajas terapéuticas significativas en el tratamiento de la DE masculina. Sin embargo, parece que no ha habido nuevos desarrollos de esta combinación.

PGE₁ Se metaboliza en el tejido del pene a PHE.₀ (Hatzinger y otros, 1995), que es biológicamente activo y puede contribuir al efecto de PGE₁. PGE₁ Puede actuar en parte inhibiendo la liberación de NA (Molderings et al., 1992), pero la acción principal de PGE₁ y PGE₀ Es probable que aumente las concentraciones intracelulares de AMPc en las células del músculo liso CC a través de la estimulación del receptor EP (Palmer et al., 1994; Lin y otros, 1995).

PGE₁ Se sabe que tiene una variedad de efectos farmacológicos. Por ejemplo, produce vasodilatación sistémica, previene la agregación plaquetaria y estimula la actividad intestinal. Administrado sistémicamente, el fármaco se ha utilizado clínicamente en un grado limitado. Poco se sabe sobre su farmacocinética, pero tiene una duración de acción corta y se metaboliza ampliamente. Tanto como 70% se puede metabolizar en una pasada a través de los pulmones (Golub et al., 1975), que puede explicar en parte por qué rara vez causa efectos secundarios circulatorios cuando se inyecta intracavernosamente.

4. Polipéptido Intestinal Vasoactivo.

Como se mencionó anteriormente, varios investigadores han postulado el papel del VIP como neurotransmisor y / o neuromodulador en el pene, pero no se ha establecido su importancia fisiológica para la erección del pene (Andersson, 2001). Sin embargo, la incapacidad del VIP para producir erección cuando se inyecta intracavernosamente en hombres potentes (Wagner y Gerstenberg, 1988) o hombres con ED (Adaikan et al., 1986; Kiely et al., 1989; Roy et al., 1990) indicó que no puede ser el mediador principal de NANC para la relajación de los tejidos eréctiles del pene.

Se ha demostrado que VIP produce una amplia gama de efectos. Es un vasodilatador potente, inhibe la actividad contráctil en muchos tipos de músculo liso, estimula la contractilidad cardíaca y muchas secreciones exocrinas. Estimula la adenilil ciclasa y la formación de cAMP (Palmer et al., 1994; Fahrenkrug, 2001). El VIP administrado por vía intravenosa puede producir hipotensión, taquicardia y enrojecimiento (Frase et al., 1987; Krejs, 1988). Sin embargo, la vida media plasmática del péptido es corta, lo que puede contribuir al hecho de que los efectos secundarios sistémicos son raros cuando se administra intracavernosamente (McMahon, 1996; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999).

Como se mencionó, Wagner y Gerstenberg (1988) demostraron que el VIP, incluso en dosis altas (60 μg), no pudo inducir la erección en la inyección intracavernosa en hombres potentes. Por otro lado, cuando se utiliza junto con la estimulación visual o vibratoria, el VIP intracavernoso facilita la erección normal. Kiely et al. (1989) Se inyectaron VIP, papaverina y combinaciones de estos fármacos con fentolamina intracorpóricamente en hombres con 12 con DE de diversas causas. Confirmaron que solo el VIP es deficiente para inducir erecciones del pene humano. Sin embargo, en combinación con papaverina, VIP produjo una rigidez del pene similar a la obtenida con papaverina y fentolamina. Gerstenberg et al. (1992) administrado VIP junto con fentolamina intracavernosa a pacientes con 52 con falla eréctil. El cuarenta por ciento de los pacientes había recibido previamente tratamiento con papaverina sola o con papaverina junto con fentolamina. Después de la estimulación sexual, todos los pacientes obtuvieron erección suficiente para la penetración. Aquellos pacientes tratados previamente con papaverina o papaverina / fentolamina declararon que la acción de la combinación VIP se parecía más al ciclo coital normal. Ningún paciente desarrolló priapismo, fibrosis corporal o cualquier otra complicación grave (Gerstenberg et al., 1992). Estos resultados positivos han sido confirmados por otros investigadores (McMahon, 1996; Dinsmore y Alderdice, 1998; Dinsmore et al., 1999; Sandhu et al., 1999; Dinsmore y Wyllie, 2008). Así, Sandhu et al. (1999) encontrado en un estudio prospectivo, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con 304 con DE psicogénica, utilizando un autoinyector novedoso, que más del 81% de pacientes y 76% de los socios informaron una mejor calidad de vida. Resultados similares fueron obtenidos por Dinsmore et al. (1999). Sobre la base de estos ensayos clínicos, se ha confirmado la eficacia y la seguridad de la combinación, y la combinación ha sido aprobada para el tratamiento de hombres con DE en el Reino Unido, Dinamarca y Nueva Zelanda. Los efectos adversos más comúnmente observados fueron enrojecimiento facial y dolor de cabeza.

5. La apomorfina.

En un estudio doble ciego controlado con placebo en voluntarios sanos, se demostró que la apomorfina, inyectada por vía subcutánea (0.25-0.75 mg), fue capaz de inducir la erección (Lal et al., 1984). Esto fue confirmado por Danjou et al. (1988), mostrando que la apomorfina indujo la erección y potenció la erección inducida por la estimulación erótica visual. No hubo un aumento en la libido, que estaba de acuerdo con observaciones anteriores (Julien y más, 1984). En pacientes 28 con DE, Lal et al. (1989) encontró que 17 respondió con la erección después de la apomorfina subcutánea (0.25-1.0 g); no se desarrolló erección después del placebo. Segraves et al. (1991) también administró apomorfina por vía subcutánea (0.25 a 1.0 g) a 12 hombres con disfunción eréctil psicógena en un estudio doble ciego y controlado con placebo. Encontraron un aumento relacionado con la dosis en la circunferencia máxima del pene. Se obtuvo una erección con un aumento> 1 cm en la circunferencia máxima del pene en 11 de los 12 pacientes.

No se puede excluir que un subgrupo de pacientes impotentes tenga un deterioro de las funciones dopaminérgicas centrales y que el principio de la estimulación del receptor de dopamina se pueda usar no solo de forma diagnóstica sino también terapéutica. El potencial terapéutico de la apomorfina subcutánea, sin embargo, parece estar limitado principalmente debido a los efectos secundarios que ocurren con frecuencia. Las dosis altas (es decir, hasta 5-6 mg en pacientes adultos) pueden causar depresión respiratoria, y en el rango de dosis bajas (0.25-0.75 mg) donde se pueden demostrar los efectos sobre la erección del pene, emesis, bostezo, somnolencia, náuseas transitorias, lagrimeo, sofocos y mareos pueden ocurrir (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991). Lal et al. (1987) observó que los no respondedores, pero los que no respondieron, experimentaron efectos secundarios. Sin embargo, la apomorfina administrada por vía subcutánea no parece tener una relación efecto / efecto secundario aceptable, y ya no se usa terapéuticamente.

6. Clorhidrato de linsidomina y otros donantes NO.

Se cree que la linsidomina, el metabolito activo del fármaco antianginal molsidomina, actúa por liberación no enzimática de NO (Feelisch, 1992). La farmacología de la linsidomina la convirtió en una alternativa interesante para el tratamiento intracavernoso de la disfunción eréctil y los estudios preliminares parecían prometedores. Sin embargo, los resultados positivos iniciales no fueron confirmados (Andersson, 2001), y el fármaco ya no se usa terapéuticamente.

Los donantes de NO intracavernosos como el SNP parecen ser efectivos para tratar la disfunción eréctil, pero han sido controvertidos debido a los efectos secundarios hipotensivos (Martinez-Piñeiro et al., 1995; Martínez-Piñeiro et al., 1998; Shamloul et al., 2005). Lasker et al. (2010) mostró en la rata que el nitrito de sodio (NaNO₂), administrado intracavernosamente, incrementó la PIC, disminuyó la presión arterial sistémica y fue 1000 menos potente que el SNP del donante de NO. Sugirieron que en la rata, NaNO.₂ Se convierte en NO vasoactivo en los cuerpos cavernosos y el lecho vascular sistémico por diferentes mecanismos. Así, experimentos con el inhibidor NOS. l-NAME y el alopurinol, inhibidor de la xantina oxidorreductasa, sugirieron que la bioactivación de nitritos en los cuerpos estaba mediada por eNOS, mientras que la bioactivación de nitritos en los lechos vasculares sistémicos se debió en gran medida a la actividad de la oxidorreductasa xantina. También se sugirió que la capacidad del nitrito para mejorar la actividad eréctil motiva una mayor investigación en el uso del nitrito como agente terapéutico para la DE.

7. Terapia de combinación.

Fentolamina, papaverina, PGE₁y VIP son los agentes vasoactivos más comúnmente utilizados en la terapia de combinación para tratar la DE. En teoría, la terapia de combinación puede ofrecer una mejor eficacia, ya que se asumirá que muchos de los medicamentos actúan sinérgicamente, pero también se puede esperar una reducción en la incidencia de los efectos secundarios y el costo por dosis. Una combinación de uso frecuente es trimix, una mezcla de papaverina, fentolamina y PGE.₁. Bechara et al. (1996) Informó mejores resultados con la combinación que con PGE.₁ solo. Sin embargo, Seyam et al. (2005) Trimix comparado utilizando una dosis de fentolamina 1-mg y diferentes dosis de papaverina y PGE₁ con una dosis 20-μg de PGE1, no se encontraron diferencias significativas en los efectos hemodinámicos, la rigidez, el dolor y la autosatisfacción entre los dos fármacos. Sin embargo, trimix produjo una mayor duración de la erección y más priapismo que PGE₁. Esta y la mayoría de las otras terapias de combinación siguen sin licencia. Sin embargo, la combinación de VIP y fentolamina ha sido aprobada en varios países.