La comprensión molecular y clínica de la función eréctil continúa ganando terreno a una velocidad particularmente rápida. Los avances en el descubrimiento de genes han ayudado mucho en el conocimiento práctico de las vías de contracción / relajación del músculo liso. La investigación intensiva ha dado muchos avances. La comprensión de la vía del óxido nítrico ha ayudado no solo a la comprensión molecular de la tumescencia, sino también a la terapia de la disfunción eréctil. A medida que un hombre envejece o se somete a una cirugía, han comenzado terapias preventivas para preservar la disfunción eréctil. Todas las intervenciones clínicas derivaron su comienzo en una base de conocimientos anatómica, molecular y dinámica completa de la función eréctil y la disfunción. En este capítulo se explicarán los componentes de la función eréctil.
Hemodinámica y Mecanismo de Erección y Detumescencia.
Cuerpos cavernosos
El tejido eréctil del pene, específicamente la musculatura lisa cavernosa y los músculos lisos de las paredes arteriolar y arterial, desempeña un papel clave en el proceso eréctil. En el estado flácido, estos músculos lisos se contraen tónicamente, lo que permite solo una pequeña cantidad de flujo arterial con fines nutricionales. La presión parcial de oxígeno en la sangre (PO2) es del rango de 35mmHg. 1 El pene flácido se encuentra en un estado moderado de contracción, como lo demuestra una mayor contracción en el clima frío y después de la inyección de fenilefrina.
La estimulación sexual desencadena la liberación de neurotransmisores desde las terminales nerviosas cavernosas. Esto resulta en la relajación de estos músculos lisos y los siguientes eventos:
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Dilatación de las arteriolas y arterias por aumento del flujo sanguíneo en las fases diastólica y sistólica.
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Atrapamiento de la sangre entrante por las sinusoides en expansión.
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Compresión de los plexos venulares subtunicales entre la túnica albugínea y las sinusoides periféricas, reduciendo el flujo venoso.
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Estiramiento de la túnica hasta su capacidad, que ocluye las venas emisarias entre las capas circulares internas y longitudinales exteriores y disminuye aún más la salida venosa a un mínimo
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Un aumento de PO2 (a aproximadamente 90 mmHg) y presión intracavernosa (alrededor de 100 mm Hg), que eleva el pene de la posición dependiente al estado erecto (la fase de erección completa)
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Un aumento adicional de la presión (a varios cientos de milímetros de mercurio) con la contracción de los músculos isquiocavernosos (fase de erección rígida)
El ángulo del pene erecto está determinado por su tamaño y su unión a las ramas puboquiales (la crura) y la superficie anterior del hueso púbico (los ligamentos suspensorio y funiforme). En los hombres con un pene largo y pesado o un ligamento suspensorio suelto, el ángulo generalmente no será mayor que los grados 90, incluso con rigidez completa.
Tres fases de detumescencia han sido reportadas en un estudio en animales.2 El primero implica un aumento transitorio de la presión intracorpórea, que indica el comienzo de la contracción del músculo liso contra un sistema venoso cerrado. La segunda fase muestra una disminución lenta de la presión, lo que sugiere una reapertura lenta de los canales venosos con la reanudación del nivel basal de flujo arterial. La tercera fase muestra una rápida disminución de la presión con una capacidad de salida venosa completamente restaurada.
La erección, por lo tanto, implica relajación sinusoidal, dilatación arterial y compresión venosa.3 La importancia de la relajación del músculo liso se ha demostrado en estudios con animales y humanos.4, 5
Cuerpo esponjoso y glande del pene
La hemodinámica del cuerpo esponjoso y el glande del pene son algo diferentes de los de los cuerpos cavernosos. Durante la erección, el flujo arterial aumenta de manera similar; sin embargo, la presión en el cuerpo esponjoso y el glande es solo de un tercio a la mitad de la de los cuerpos cavernosos debido a que la cubierta tunical (delgada sobre el cuerpo esponjoso y prácticamente ausente sobre el glande) garantiza una oclusión venosa mínima. Durante la fase de erección completa, la compresión parcial de las venas dorsales profundas y circunflejas entre la fascia de Buck y los cuerpos cavernosos congestionados contribuye a la tumescencia glanular, aunque el esponjoso y el glande funcionan esencialmente como una gran derivación arteriovenosa durante esta fase. En la fase de erección rígida, los músculos isquiocavernoso y bulbocavernoso comprimen a la fuerza las venas del esponjoso y el pene, lo que resulta en una mayor ingurgitación y aumento de la presión en el glande y el esponjoso.
Neuroanatomía y neurofisiología de la erección del pene
Vías periféricas
La inervación del pene es tanto autónoma (simpática y parasimpática) como somática (sensorial y motora). Desde las neuronas de la médula espinal y los ganglios periféricos, los nervios simpático y parasimpático se unen para formar los nervios cavernosos, que entran en los cuerpos cavernosos y el cuerpo esponjoso para afectar los eventos neurovasculares durante la erección y la detumescencia. Los nervios somáticos son los principales responsables de la sensación y la contracción de los músculos bulbocavernosus e ischiocavernosus.
Caminos autonomos
El camino simpático se origina en el 11.th Torácica a la 2.nd Los segmentos lumbares espinales y pasa a través de las ramas blancas a la cadena simpática de los ganglios. Algunas fibras luego viajan a través de los nervios esplácnicos lumbares a los plexos hipogástricos mesentéricos inferiores y superiores, desde los cuales las fibras viajan en los nervios hipogástricos al plexo pélvico. En los seres humanos, los segmentos de T10 a T12 suelen ser el origen de las fibras simpáticas, y las células de los ganglios de la cadena que se proyectan hacia el pene se encuentran en los ganglios sacros y caudales.6
La vía parasimpática surge de las neuronas en las columnas de células intermediolaterales del segundo, tercer y cuarto segmento de la médula espinal sacra. Las fibras preganglionares pasan de los nervios pélvicos al plexo pélvico, donde están unidos por los nervios simpáticos del plexo hipogástrico superior. Los nervios cavernosos son ramas del plexo pélvico que inervan el pene. Otras ramas del plexo pélvico inervan el recto, la vejiga, la próstata y los esfínteres. Los nervios cavernosos se dañan fácilmente durante la escisión radical del recto, la vejiga y la próstata. Una comprensión clara del curso de estos nervios es esencial para la prevención de la DE iatrogénica.7 La disección del cadáver humano reveló ramas mediales y laterales de los nervios cavernosos (los primeros acompañan a la uretra y los segundos perforan el diafragma urogenital 4 a 7 mm lateral al esfínter) y múltiples comunicaciones entre los nervios cavernoso y dorsal.8
La estimulación del plexo pélvico y los nervios cavernosos induce la erección, mientras que la estimulación del tronco simpático causa detumescencia. Esto implica claramente que la entrada parasimpática sacra es responsable de la tumescencia y la vía simpática toracolumbar es responsable de la detumescencia. En experimentos con gatos y ratas, la extracción de la médula espinal por debajo de L4 o L5 eliminó la respuesta eréctil refleja pero la colocación con una hembra en calor o por estimulación eléctrica del área preóptica medial produjo una erección notable.9, 10 Paick y Lee también informaron que la erección inducida por apomorfina es similar a la erección psicógena en la rata y se puede inducir por medio de la vía simpática toracolumbar en caso de lesión en los centros parasimpáticos sacros.11 En el hombre, muchos pacientes con lesión de la médula espinal sacra conservan la capacidad eréctil psicógena aunque se suprime la erección reflexógena. Estas erecciones provocadas por el cerebro se encuentran con más frecuencia en pacientes con lesiones de motoneurona inferior por debajo de T12.12 No se produce erección psicógena en pacientes con lesiones por encima de T9; por lo tanto, se sugiere que el flujo simpático eferente esté en los niveles T11 y T12.13 También se informa, en estos pacientes con erecciones psicógenas, se observa alargamiento e hinchazón del pene pero la rigidez es insuficiente.
Por lo tanto, es posible que los impulsos cerebrales normalmente viajen a través de vías simpáticas (inhibiendo la liberación de norepinefrina), parasimpáticas (liberando NO y acetilcolina) y somáticas (liberando acetilcolina) para producir una erección rígida normal. En pacientes con una lesión de la médula sacra, los impulsos cerebrales todavía pueden viajar a través de la vía simpática para inhibir la liberación de norepinefrina, y la NO y la acetilcolina pueden liberarse a través de la sinapsis con las parasimpáticas postganglionares y las neuronas somáticas. Debido a que el número de sinapsis entre el flujo de salida toracolumbar y las neuronas parasimpáticas posatlionares y somáticas es menor que el flujo de salida sacro, la erección resultante no será tan fuerte.
Vías somáticas
La vía somatosensorial se origina en los receptores sensoriales en la piel del pene, el glande y la uretra y dentro del cuerpo cavernoso. En el glande humano hay numerosas terminaciones aferentes: terminaciones nerviosas libres y receptores corpusculares con una proporción de 10: 1. Las terminaciones nerviosas libres se derivan de la mielina delgada Aδ y las fibras C no mielinizadas son diferentes a cualquier otra área cutánea en el cuerpo.14 Las fibras nerviosas de los receptores convergen para formar haces del nervio dorsal del pene, que se une a otros nervios para convertirse en el nervio pudendo. Este último ingresa a la médula espinal a través de las raíces S2-S4 para terminar en neuronas espinales e interneuronas en la región gris central del segmento lumbosacro.15 La activación de estas neuronas sensoriales envía mensajes de dolor, temperatura y tacto por medio de vías espinotalámicas y espinoreticulares al tálamo y la corteza sensorial para la percepción sensorial. El nervio dorsal del pene solía considerarse un nervio puramente somático; sin embargo, los haces nerviosos que dieron positivo para la sintasa de óxido nítrico (NOS), que es de origen autonómico, se han demostrado en humanos por Burnett et al. y en la rata por portador y compañeros de trabajo.16, 17 Giuliano y colaboradores también han demostrado que la estimulación de la cadena simpática a nivel L4-L5 provoca una descarga evocada en el nervio dorsal del pene y la estimulación del nervio dorsal provoca una descarga refleja en la cadena simpática lumbosacra de las ratas.18 Estos hallazgos demuestran claramente que el nervio dorsal es un nervio mixto con componentes somáticos y autónomos que le permiten regular tanto la función eréctil como la eyaculatoria.
El núcleo de Onuf en los segmentos medulares sacros segundo a cuarto es el centro de la inervación del pene somatomotor. Estos nervios viajan en los nervios sacros al nervio pudendo para inervar los músculos isquiocavernoso y bulbocavernoso. La contracción de los músculos isquiocavernosos produce la fase de erección rígida. La contracción rítmica del músculo bulbocavernoso es necesaria para la eyaculación. En estudios con animales, se ha identificado la inervación directa de las motoneuronas espinales sacras por los centros simpáticos del tronco encefálico (grupo de células catecolaminérgicas A5 y locus coeruleus).19 Esta inervación adrenérgica de motoneuronas pudendas puede estar involucrada en las contracciones rítmicas de los músculos perineales durante la eyaculación. Además, también se ha demostrado la inervación oxitocinérgica y serotonérgica de los núcleos lumbosacros que controlan la erección del pene y los músculos perineales en la rata macho.20
Dependiendo de la intensidad y la naturaleza de la estimulación genital, varios reflejos de la columna vertebral pueden ser provocados por la estimulación de los genitales. El más conocido es el reflejo bulbocavernoso, que es la base del examen neurológico genital y la prueba de latencia electrofisiológica. Si bien el deterioro de los músculos bulbocavernoso e isquiocavernoso puede afectar la erección del pene, la importancia de obtener un reflejo de bulbocavernoso en la evaluación general de la disfunción sexual es controvertida.
Vías supraspinales y centros
Los estudios en animales han identificado el área preóptica medial (MPOA) y el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo y el hipocampo como importantes centros de integración para la función sexual y la erección del pene: la electroestimulación de esta área induce la erección y las lesiones en este sitio limitan la copulación.21, 22 Marson et al. inyectó el virus de la pseudo-rabia en el cuerpo cavernoso de la rata y trazó neuronas marcadas desde los ganglios pélvicos principales hasta las neuronas en la médula espinal, el tronco cerebral y el hipotálamo.22 Mallick y sus colegas también demostraron que la estimulación del nervio dorsal del pene en la rata influyó en la velocidad de disparo de aproximadamente el 80% de las neuronas en el MPOA pero no en otras áreas del hipotálamo.23 Las vías eferentes desde el MPOA entran en el haz del cerebro anterior medial y en la región tegmental del cerebro medio (cerca de la sustancia negra). Los procesos patológicos en estas regiones, como la enfermedad de Parkinson o los accidentes cerebrovasculares, a menudo se asocian con disfunción eréctil. El trazado axonal en monos, gatos y ratas ha mostrado una proyección directa desde los núcleos hipotalámicos a los centros de erección autonómicos lumbosacros. Las neuronas en estos núcleos hipotalámicos contienen neurotransmisores peptidérgicos, que incluyen oxitocina y vasopresina, que pueden estar involucrados en la erección del pene.21 Varios centros del tronco encefálico y medular también están involucrados en la función sexual. Se ha demostrado que el grupo celular de catecolaminas A5 y el locus ceruleus proporcionan inervación adrenérgica al hipotálamo, tálamo, neocortex y médula espinal. Las proyecciones del núcleo paragigantocelular, que proporcionan inervación serotonérgica inhibitoria, también se han demostrado en el hipotálamo, el sistema límbico, el neocórtex y la médula espinal.
Activación neural central durante la excitación sexual
La tomografía por emisión de positrones (PET) y la IRM funcional (fMRI) han permitido una mejor comprensión de la activación cerebral durante la excitación sexual humana. La exploración PET y fMRI miden los aumentos en el flujo sanguíneo cerebral regional o los cambios en la actividad cerebral regional durante un momento en particular. Usando esta tecnología, la excitación sexual se activa en jóvenes sujetos heterosexuales con imágenes o videos sexualmente explícitos. Las imágenes cerebrales escaneadas tomadas durante la excitación sexual se comparan con las imágenes tomadas cuando a los participantes masculinos se les muestran imágenes sexualmente neutrales (videos de relajación, documentales o humorísticos). Se pueden demostrar los centros de activación cerebral y las regiones de desactivación. Aunque la simplicidad de estos diseños de estudio es elegante, múltiples factores están involucrados en la excitación sexual, especialmente la activación provocada por pistas visuales. Los autores de estos estudios han colocado muchas condiciones necesarias en un intento de estandarizar los métodos y los participantes; Sin embargo, la complejidad de la emoción humana y la respuesta sexual es extremadamente difícil de regular.
En 1999, Stoleru et al. estudió a ocho hombres heterosexuales sanos diestros con PET durante la excitación sexual evocada visualmente.24 Las regiones de activación cerebral se correlacionaron con los niveles plasmáticos de testosterona y la tumescencia del pene. Se observó una activación significativa durante la excitación sexual evocada visual en la corteza temporal inferior bilateral, la ínsula derecha, la corteza frontal inferior derecha y la corteza cingulada anterior izquierda. A partir de este estudio de referencia, se introdujo un modelo tentativo para la función cerebral durante la excitación sexual. El modelo sugiere que hay tres componentes de la excitación sexual evocada visualmente asociada con sus regiones neuroanatómicas: 1) un componente perceptivo-cognitivo - evalúa los estímulos visuales como sexuales realizados en la corteza temporal inferior bilateral, 2) un componente emocional / motivacional - procesos sensoriales información con estados motivacionales realizados en la ínsula derecha, la corteza frontal inferior derecha y la corteza cingulada izquierda (áreas paralímbicas), 3) un componente fisiológico: coordina las funciones endocrinas y autonómicas en la corteza cingulada anterior izquierda.
Se realizaron investigaciones adicionales utilizando los estímulos sexualmente visuales y la exploración PET. Bocher et al. Demostración de activación aumentada en la corteza occipital lateral inferior, cortezas temporales posteriores bilaterales (derecha mayor que izquierda), corteza prefrontal lateral inferior derecha, giro posterior central, lóbulos parietales inferiores bilaterales, lóbulos parietales superiores izquierdos, polo frontal (área de Brodmann 10), córtex prefrontal izquierdo y regiones del cerebro medio.25 Bocher también notó la desactivación en el cingulado frontal anterior y anterior, contrariamente al informe de Stoleru. Nuevamente, se observó que los centros de asociación visual estaban activados, en particular las cortezas temporales posteriores y el giro postcentral. Curiosamente, la activación del cerebro medio observada en este estudio se correlaciona con la ubicación de las neuronas dopaminérgicas. La activación de la región del cerebro medio no se demostró en otros estudios. Esta activación puede estar asociada con una provocación prolongada. El estímulo sexual visual utilizado en este estudio fue un videoclip continuo de 30 minutos. Otros estudios utilizan estímulos sexuales visuales breves (minutos 2 – 10).
Park et al. estudió 12 participantes masculinos sanos utilizando RMf.26 La visualización de clips de películas eróticas sexuales se alternó con clips no eróticos. La activación regional del cerebro se observó generalmente en el lóbulo frontal inferior, la circunvolución cingulada, la circunvolución insular, el cuerpo colosum, el tálamo, el núcleo caudado, el globo pálido y los lóbulos temporales inferiores. Algunas regiones de activación fueron similares a otros estudios, en particular los lóbulos frontales inferiores, los lóbulos temporales inferiores y el giro insular.
En un estudio bien diseñado que utiliza IRMf y estímulos visuales evocados correlacionados con turgencia del pene, Arnow et al. demostró una región significativa de activación en la región subinsular / insula derecha, incluido el claustro. 27 La activación de esta región se ve de manera similar en estudios anteriores que utilizan PET.24, 28 Esta región ha sido asociada con el procesamiento sensorial. La activación de la ínsula en este estudio puede representar un procesamiento somatosensorial y el reconocimiento de la erección. Otras regiones del cerebro que se activaron durante los estímulos sexuales visuales fueron: giro medio derecho, giro temporal derecho, caudado y putamen izquierdos, giros cingulados bilaterales, sensimotor derecho y regiones pre-motoras. Además, se observó una activación más pequeña en el hipotálamo derecho. La dopamina se proyecta al hipotálamo y la evidencia de que la dopamina facilita el comportamiento sexual masculino es sustancial. De nuevo, el giro temporal medio derecho se ve activado. Probablemente se asocia con el procesamiento visual.
En 2003, Mouras et al. estudió hombres 8 usando IRMf; sin embargo, los videoclips no fueron utilizados.29 En su lugar, las fotografías (neutrales y excitantes) se mostraron rápidamente a los participantes. Usando estímulos sexuales visuales más cortos, creían que se generarían respuestas neuronales tempranas en lugar de respuestas neuronales a la percepción de tumescencia del pene. Nuevamente, se demostró la activación de los giros occipitales inferior e inferior, muy probablemente relacionados con los estímulos visuales, no necesariamente con el componente sexual. Además de los múltiples centros cerebrales que mostraron activación con estímulos sexuales visuales (lóbulos parietales bilaterales, lóbulo parietal inferior izquierdo, giro postcentral derecho, surco parietoccipital derecho, giro occipital superior izquierdo, giro precentral bilateral), el cerebelo demostró activación en sujetos 3 y desactivación en asignaturas de 4. Varios otros informes han demostrado la activación del cerebelo en respuesta a películas eróticas y la visualización de imágenes de parejas amorosas. Por lo tanto, parece que los estímulos sexuales visuales crean activación en regiones dentro del cerebelo.
Con los avances con fMRI, se han realizado comparaciones detalladas de activación cerebral en respuesta a estímulos sexuales visuales en grupos variados. Stoleru et al. estudia sujetos varones sanos en comparación con los hombres con trastorno del deseo sexual hipoactivo (HSDD).30 El giro recto izquierdo, una porción de la corteza orbitofrontal medial, permaneció activada en hombres con HSDD, que contrasta con su desactivación en hombres sanos en respuesta a estímulos sexuales visuales. Se cree que esta región media el control inhibitorio de la conducta motivada. La activación continua de esta región puede ayudar a explicar la fisiopatología de la HSDD. Montorsi et al. compararon a los hombres con disfunción eréctil (ED) psicógena y controles potentes después de la administración de apomorfina.31 Durante los estímulos sexuales visuales, se observó una activación prolongada de la circunvolución cingulada, la corteza mesial frontal y la corteza basal frontal en hombres. Esta activación extendida puede sugerir una etiología orgánica subyacente para la DE psicógena. Con la administración de apomorfina, la imagen de fMRI en pacientes con DE psicogénicos fue similar a los controles potentes. La apomorfina causó una activación adicional de los focos en el paciente con ED psicogénico (visto en el núcleo accumbens, hipotálamo, mesencéfalo). Además, el hemisferio derecho estaba significativamente más activado que el izquierdo después de la administración de apomorfina. La activación del hemisferio izquierdo superior derecho es un hallazgo común en los estudios de activación cerebral evocados sexualmente.
La exploración cerebral con PET y fMRI se ha convertido en una herramienta poderosa en el estudio de la activación central de la excitación sexual. Muchas regiones cerebrales de activación se han demostrado en estos informes. Algunos centros cerebrales comunes de activación pueden ahora describirse a través de estos informes (Tabla 1). La DE psicógena, la eyaculación precoz, las desviaciones sexuales, la disfunción orgásmica son solo algunas de las afecciones que pueden tener alteraciones en la función cerebral superior y quizás ahora se pueden estudiar. A medida que comenzamos a entender la función cerebral dentro de la respuesta sexual normal y la excitación, la causa de la disfunción sexual puede ser aclarada.
En resumen, las estructuras anteriores son responsables de los tres tipos de erección: psicógena, reflexogénica y nocturna. La erección psicógena es fruto de estímulos audiovisuales o de fantasía. Los impulsos del cerebro modulan los centros de erección espinal (T11-L2 y S2-S4) para activar el proceso eréctil. La erección reflexogénica es producida por estímulos táctiles a los órganos genitales. Los impulsos alcanzan los centros de erección espinal; algunos luego siguen el tracto ascendente, lo que resulta en una percepción sensorial, mientras que otros activan los núcleos autónomos para enviar mensajes a través del nervio cavernoso al pene para inducir la erección. Este tipo de erección se conserva en pacientes con lesión de la médula espinal superior. La erección nocturna ocurre principalmente durante el sueño de movimientos oculares rápidos (REM). La exploración PET de humanos en el sueño REM muestra una mayor actividad en el área pontina, las amígdalas y el giro cingulado anterior, pero disminuye la actividad en la corteza prefrontal y parietal. El mecanismo que desencadena el sueño REM se encuentra en la formación reticular pontina. Durante el sueño REM, las neuronas colinérgicas en el tegmento pontino lateral se activan mientras que las neuronas adrenérgicas en el locus ceruleus y las neuronas serontonérgicas en el rafe del cerebro medio son silenciosas. Esta activación diferencial puede ser responsable de las erecciones nocturnas durante el sueño REM.
Mecanismo molecular de la contracción muscular suave y la relajación
La contracción y relajación del músculo liso está regulada por el Ca libre de citosol (sarcoplasmático)2+. La norepinefrina de las terminaciones nerviosas y las endotelinas y la prostaglandina F2α del endotelio activan los receptores en las células musculares lisas para aumentar el trifosfato de inositol y el diacilglicerol, lo que da como resultado la liberación de calcio de las reservas intracelulares, como el retículo sarcoplásmico y / o la apertura de canales de calcio en el músculo liso de la membrana celular. Una afluencia de calcio desde el espacio extracelular. Esto provoca un aumento transitorio en Ca2 + libre de citosólico desde un nivel de reposo de 120 a 270 a 500 a 700 nM.32 En el nivel elevado, Ca2 + se une a la calmodulina y cambia la conformación de esta última para exponer los sitios de interacción con la quinasa de cadena ligera de la miosina. La activación resultante cataliza la fosforilación de las cadenas ligeras de la miosina y desencadena el ciclo de los puentes cruzados de miosina (cabezas) a lo largo de los filamentos de actina y el desarrollo de la fuerza. Además, la fosforilación de la cadena ligera también activa la miosina ATPasa, que hidroliza el ATP para proporcionar energía para la contracción muscular (Figura 1 y XNUMX).
Una vez que el citosólico Ca2+ Devuelve los niveles basales, las vías de sensibilización al calcio se hacen cargo. Uno de estos mecanismos es a través de la activación de receptores excitadores acoplados a proteínas G que también pueden causar contracción al aumentar la sensibilidad al calcio sin ningún cambio en el Ca citosólico.2+ Esta vía involucra a RhoA, una pequeña proteína G monomérica que activa la Rho-quinasa. La Rho-quinasa activada fosforila y, por lo tanto, inhibe la subunidad reguladora de la miosina fosfatasa del músculo liso que previene la desfosforilación de los miofilamentos, por lo que mantiene el tono contráctil (Figura 2 y XNUMX).33
Se ha demostrado que RhoA y Rho-quinasa se expresan en el músculo liso del pene.34, 35 Curiosamente, la cantidad de RhoA expresada en el músculo liso cavernoso es 17 veces mayor que en el músculo liso vascular.35 Se ha demostrado que un inhibidor selectivo de la Rhokinase provoca la relajación del cuerpo cavernoso humano in vitro e induce la erección del pene en modelos animales.36 Las ratas anestesiadas transfectadas con RhoA negativo dominante mostraron una función eréctil elevada en comparación con los animales de control.37 El consenso emergente es que la contracción fásica del músculo liso del pene está regulada por un aumento del Ca citosólico.2+ y la contracción tónica está gobernada por las vías de sensibilización al calcio.38
Además del papel central de la fosforilación de la miosina en la contracción del músculo liso, otros mecanismos pueden modular o ajustar el estado contráctil. Por ejemplo, caldesmon puede estar involucrado en el estado de cierre en el que la fuerza de contracción se mantiene en un nivel bajo de fosforilación de miosina y con un gasto de energía bajo.
La relajación del músculo sigue una disminución de Ca libre.2+ en el sarcoplasma. La calmodulina se disocia luego de la cinasa de la cadena ligera de la miosina y la inactiva. La miosina es desfosforilada por la fosfatasa de cadena ligera de la miosina y se desprende del filamento de actina, y el músculo se relaja.32 Otros sugieren que la vía inhibitoria de NO-cGMP en el músculo liso del cuerpo cavernoso no es simplemente una inversión de los mecanismos de transducción de señales excitadoras; un mecanismo no identificado puede contribuir a la relajación al disminuir la tasa de reclutamiento de cruceros a través de la fosforilación.
cAMP y cGMP son los segundos mensajeros involucrados en la relajación del músculo liso. Activan las proteínas quinasas dependientes de cAMP y cGMP, que a su vez fosforilan ciertas proteínas y canales iónicos, lo que resulta en la apertura (1) de los canales de potasio y la hiperpolarización; (2) secuestro de calcio intracelular por el retículo endoplásmico; e (3) inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje, bloqueando la entrada de calcio. La consecuencia es una caída en el calcio libre citosólico y la relajación del músculo liso (Figura 3 y XNUMX).
Fisiopatología de la disfunción eréctil.
Clasificación
Se han propuesto muchas clasificaciones para ED. Algunos se basan en la causa (diabético, iatrogénico, traumático) y otros en el mecanismo neurovascular del proceso eréctil (falta de inicio [neurogénico], falta de llenado [arterial] y falta de almacenamiento [venoso]. Una clasificación recomendada por La Sociedad Internacional de Investigación de la Impotencia se muestra en Tabla 2.39
Psicogenico
Anteriormente, se creía que la impotencia psicógena era el tipo más común, ya que se cree que 90% de los hombres impotentes padecen esta condición.40 Esta creencia ha dado paso a la comprensión de que la mayoría de los hombres con DE tienen una condición mixta que puede ser predominantemente funcional o predominantemente física.
El comportamiento sexual y la erección del pene están controlados por el hipotálamo, el sistema límbico y la corteza cerebral. Por lo tanto, los mensajes de estimulación o inhibidores pueden transmitirse a los centros de erección de la columna vertebral para facilitar o inhibir la erección. Se han propuesto dos mecanismos posibles para explicar la inhibición de la erección en la disfunción psicógena: la inhibición directa del centro de erección de la columna vertebral por parte del cerebro como una exageración de la inhibición suprasacra normal y el flujo simpático excesivo o niveles elevados de catecolamina periférica, que pueden aumentar el músculo liso del pene Tono para evitar la relajación necesaria para la erección.41 Los estudios en animales demuestran que la estimulación de los nervios simpáticos o la infusión sistémica de epinefrina causan detumescencia del pene erecto.42, 43 Clínicamente, se han informado niveles más altos de norepinefrina sérica en pacientes con DE psicógena que en controles normales o pacientes con DE vasculogénica.44
Bancroft y Janssen teorizaron que la respuesta sexual masculina depende del equilibrio entre los impulsos excitadores e inhibidores dentro del SNC.45 Están probando cuestionarios sexuales inhibitorios y excitatorios sexuales que pueden ayudar a identificar si un paciente tendrá un resultado más exitoso con la psicoterapia o con un tratamiento farmacológico.
Neurogénico
Se ha estimado que 10 a 19% de la DE es de origen neurogénico.46, 47 Si se incluyen las causas iatrogénicas y la DE mixta, la prevalencia de la DE neurógena es probablemente mucho mayor. Si bien la presencia de un trastorno neurológico o neuropatía no excluye otras causas, confirmar que la disfunción eréctil es de origen neurogénico puede ser difícil. Debido a que una erección es un evento neurovascular, cualquier enfermedad o disfunción que afecte el cerebro, la médula espinal, los nervios cavernosos y pudendos puede inducir disfunción.
El MPOA, el núcleo paraventricular y el hipocampo han sido considerados como importantes centros de integración para el impulso sexual y la erección del pene.48 Los procesos patológicos en estas regiones, como la enfermedad de Parkinson, el accidente cerebrovascular, la encefalitis o la epilepsia del lóbulo temporal, a menudo se asocian con la DE. El efecto del parkinsonismo puede ser causado por el desequilibrio de las vías dopaminérgicas.49 Otras lesiones en el cerebro que se asocian con la disfunción eréctil son tumores, demencias, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Shy-Drager y traumatismo.
En los hombres con lesión de la médula espinal, su función eréctil depende en gran medida de la naturaleza, la ubicación y la extensión de la lesión espinal. Además de la disfunción eréctil, también pueden tener problemas de eyaculación y orgasmo. La erección reflexogénica se conserva en 95% de pacientes con lesiones completas de la médula superior, mientras que solo aproximadamente 25% de aquellos con lesiones completas de la médula inferior pueden lograr una erección.50 Parece que las neuronas parasimpáticas sacras son importantes en la preservación de la erección reflexógena. Sin embargo, la vía toracolumbar puede compensar la pérdida de la lesión sacra a través de conexiones sinápticas.10 En estos hombres, la estimulación táctil mínima puede desencadenar la erección, aunque de corta duración, requiriendo estimulación continua para mantener la erección. Otros trastornos a nivel espinal (p. Ej., Espina bífida, hernia de disco, siringomielia, tumor, mielitis transversa y esclerosis múltiple) pueden afectar a la vía neural aferente o eferente de una manera similar.
Debido a la estrecha relación entre los nervios cavernosos y los órganos pélvicos, la cirugía en estos órganos es una causa frecuente de impotencia. La incidencia de la impotencia iatrogénica de diversos procedimientos se ha descrito de la siguiente manera: prostatectomía radical, 43% a 100%; Prostatectomía perineal para enfermedad benigna, 29%; resección perineal abdominal, 15% a 100%; y esfinterotomía externa en las posiciones 3 y 9 en punto, 2% a 49%.51–56
Una mejor comprensión de la neuroanatomía de los nervios pélvicos y cavernosos ha dado lugar a una cirugía modificada para el cáncer de recto, vejiga y próstata, lo que produce una menor incidencia de impotencia iatrogénica.53 Por ejemplo, la introducción de la prostatectomía radical con preservación de nervios ha reducido la incidencia de impotencia de casi 100% a 30-50%.57, 58 La recuperación de la función eréctil después de la cirugía pélvica radical puede llevar 6 a 24 meses. Se ha demostrado que el tratamiento temprano con alprostadil intracavernoso o sildenafil oral mejora la recuperación de la función eréctil.59, 60 Se cree que las erecciones inducidas farmacológicamente previenen los cambios en el tejido estructural asociados con erecciones infrecuentes o ninguna durante el período de recuperación del nervio.
En los casos de fractura pélvica, la disfunción eréctil puede ser el resultado de una lesión del nervio cavernoso o insuficiencia vascular o ambos. En un experimento con animales en ratas maduras, el alcoholismo, la deficiencia de vitaminas o la diabetes pueden afectar los terminales del nervio cavernoso y pueden dar como resultado la deficiencia de los neurotransmisores. En los diabéticos, el deterioro de la relajación neurogénica y dependiente del endotelio resulta en una liberación inadecuada de NO.4 Debido a que no hay medios directos para probar la inervación autónoma del pene, los médicos deben tener cuidado al realizar el diagnóstico de la DE neurógena. La tinción con diaforasa de NADPH de las fibras nerviosas de NANC en muestras de biopsia de pene se ha propuesto como un indicador del estado neurogénico.61 Stief y asociados también proponen un análisis de potencial único de la actividad eléctrica cavernosa para la evaluación de la función del nervio cavernoso.62 Se necesitan estudios adicionales antes de que estas pruebas puedan usarse de forma rutinaria en la práctica clínica.
Bemelmans y sus colegas realizaron potenciales evocados somatosensoriales y latencias reflejas sacras en pacientes impotentes sin enfermedad neurológica clínicamente manifiesta y encontraron que el 47% tenía al menos una medición neurofisiológica anormal y que una anomalía era más frecuente en pacientes mayores.63 Rowland y compañeros de trabajo también informaron una disminución de la sensibilidad táctil del pene con el aumento de la edad.64 El aporte sensorial de los genitales es esencial para lograr y mantener la erección reflexogénica, y el aporte se vuelve aún más importante cuando las personas mayores pierden gradualmente la erección psicógena. Por lo tanto, la evaluación sensorial debe ser una parte integral de la evaluación para la disfunción eréctil en todos los pacientes con o sin un trastorno neurológico aparente.
Endocrinologico
El hipogonadismo es un hallazgo no infrecuente en la población impotente. Los andrógenos influyen en el crecimiento y desarrollo del tracto reproductivo masculino y las características sexuales secundarias; Sus efectos sobre la libido y el comportamiento sexual están bien establecidos. En una revisión de artículos publicados de 1975 a 1992, Mulligan y Schmitt concluyeron: (1) la testosterona aumenta el interés sexual; (2) la testosterona aumenta la frecuencia de los actos sexuales; y (3) la testosterona aumenta la frecuencia de las erecciones nocturnas pero tiene poco o ningún efecto sobre las erecciones inducidas por la fantasía o visualmente.65 Un estudio que correlacionó las erecciones nocturnas y los niveles de testosterona en los hombres, informó que el umbral para las erecciones nocturnas normales es de 200 ng / dl.66 Los hombres con niveles más bajos de testosterona en suero a menudo tienen parámetros anormales de erección nocturna en comparación con los hombres con niveles normales de testosterona. Sin embargo, la terapia de testosterona exógena en hombres impotentes con niveles de testosterona bajos limítrofes tiene poco efecto sobre la potencia.67
Varios investigadores han examinado el mecanismo del efecto de los andrógenos. Beyer y Gonzales-Mariscal informaron que la testosterona y la dihidrotestosterona son responsables del empuje pélvico masculino y del estradiol o la testosterona para el empuje pélvico femenino durante la cópula.68 En ratas, se ha informado que la castración disminuye el flujo arterial, induce fugas venosas y reduce aproximadamente la mitad de la respuesta eréctil a la estimulación del nervio cavernoso.69, 70 El tratamiento con flutamida, estradiol o un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina además de la castración, deprime aún más la respuesta eréctil. Aunque la actividad NOS del pene se reduce en estos animales, el contenido de NOS neuronal (nNOS) y NOS endotelial (eNOS) no se reduce significativamente por el tratamiento. La castración también aumenta la capacidad de respuesta α-adrenérgica del músculo liso del pene, aumenta la apoptosis en el cuerpo cavernoso en ratas y reduce el contenido de músculo liso trabecular en conejos.71–73 Clínicamente, muchos hombres en terapia de ablación androgénica a largo plazo para el cáncer de próstata han reportado mala libido y disfunción eréctil.
Cualquier disfunción del eje hipotalámico-hipofisario puede resultar en hipogonadismo. El hipogonadismo hipogonadotrópico puede ser congénito o causado por un tumor o lesión; El hipogonadismo hipergonadotrópico puede ser el resultado de un tumor, una lesión o una cirugía en el testículo, o una orquitis por paperas.
La hiperprolactinemia, ya sea por un adenoma o drogas hipofisarias, produce disfunción sexual y reproductiva. Los síntomas pueden incluir pérdida de la libido, disfunción eréctil, galactorrea, ginecomastia e infertilidad. La hiperprolactinemia se asocia con niveles bajos de testosterona en circulación, que parecen ser secundarios a la inhibición de la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina por los niveles elevados de prolactina.74
La DE también puede estar asociada con el estado hipertiroideo y el hipotiroideo. El hipertiroidismo se asocia comúnmente con disminución de la libido, que puede ser causada por el aumento de los niveles de estrógeno circulante, y menos a menudo con la DE. En el hipotiroidismo, la baja secreción de testosterona y los niveles elevados de prolactina contribuyen a la disfunción eréctil.
Arteriogénico
La enfermedad oclusiva arterial aterosclerótica o traumática del árbol arterial hipogástrico-cavernoso-helicino puede disminuir la presión de perfusión y el flujo arterial a los espacios sinusoidales, aumentando así el tiempo hasta la erección máxima y disminuyendo la rigidez del pene erecto. En la mayoría de los pacientes con disfunción eréctil arteriogénica, la perfusión del pene alterada es un componente del proceso aterosclerótico generalizado. Michal y Ruzbarsky encontraron que la incidencia y la edad al inicio de la enfermedad coronaria y la DE son paralelas.75 Los factores de riesgo comunes asociados con la insuficiencia arterial incluyen hipertensión, hiperlipidemia, tabaquismo, diabetes mellitus, traumatismo perineal o pélvico cerrado, e irradiación pélvica.76–78 Shabsigh y colaboradores informaron que los hallazgos vasculares anormales en el pene aumentaron significativamente a medida que aumentaba el número de factores de riesgo para la DE.79 En la arteriografía, se ha encontrado enfermedad difusa bilateral de las arterias pudenda interna, del pene común y cavernosa en pacientes impotentes con aterosclerosis. La estenosis focal de la arteria pene o cavernosa común se observa con mayor frecuencia en pacientes jóvenes que han sufrido traumatismo pélvico o perineal contuso.77 El ciclismo a larga distancia también es un factor de riesgo para la disfunción vasculogénica y neurogénica.80, 81
En un informe, los hombres diabéticos y los hombres mayores tuvieron una alta incidencia de lesiones fibróticas de la arteria cavernosa, con proliferación de la íntima, calcificación y estenosis luminal.75 La nicotina puede afectar negativamente la función eréctil no solo al disminuir el flujo arterial al pene, sino también al bloquear la relajación del músculo liso corporal y, por lo tanto, prevenir la oclusión venosa normal.82, 83
La disfunción eréctil y la enfermedad cardiovascular comparten los mismos factores de riesgo, como hipertensión, diabetes mellitus, hipercolesterolemia y tabaquismo. 84, 85Las lesiones en las arterias pudendas son mucho más comunes en hombres impotentes que en la población general de edad similar.86 Por lo tanto, la disfunción eréctil puede ser una manifestación de enfermedad arterial general o focal.87
Mecanismo de la ED Arteriogénica.
1. Cambios estructurales
En la DE debido a la insuficiencia arterial, hay una disminución en la tensión de oxígeno en la sangre del cuerpo cavernoso en comparación con la medida en pacientes con DE psicógena.88 Dado que la formación de PGE1 y PGE2 depende del oxígeno, un aumento en la tensión de oxígeno está asociado con la elevación de PGE2 y la supresión de la síntesis de colágeno inducida por TGF-β1 en el cuerpo cavernoso de conejos y humanos.89, 90 A la inversa, una disminución en la tensión de oxígeno puede disminuir el contenido de músculo liso trabecular cavernoso y conducir a una fuga venosa difusa.91, 92
Un lumen reducido o una mayor relación de pared a lumen en las arterias contribuye a aumentar la resistencia vascular periférica en la hipertensión.93 También se encontró un aumento de la resistencia en la vasculatura del pene de ratas espontáneamente hipertensas (SHR), y estas alteraciones se atribuyeron a cambios estructurales del tejido arterial y eréctil.94–96 El aumento de la expansión de la matriz extracelular afecta tanto al intersticio como a las estructuras neurales del pene.
2. Vasoconstricción
Se ha observado un tono basal y miogénico mejorado en las arterias de ratas hipertensas. La actividad nerviosa simpática mejorada que acompaña a la hipertensión también se ha informado en humanos y animales hipertensos.97, 98 La vasoconstricción mejorada de la vasculatura del pene en SHR inducida por la infusión de fenilefrina se atribuyó a la hipertrofia de la pared vascular, pero no a la alteración de los neurotansmisores simpáticos.94
3. Deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio
En pacientes con hipertensión esencial, la vasodilatación dependiente del endotelio provocada por la infusión de agonistas como la acetilcolina, la bradiquinina o el flujo disminuye.99–101 La evidencia reciente indica que la disfunción endotelial profunda en la circulación coronaria puede predecir eventos coronarios mayores.102, 103 La disfunción endotelial medida como una vasorrelajación inducida por acetilcolina romo es evidente en pequeñas arterias de pacientes con hipertensión renovascular.104, 105 Sin embargo, hay una falta de estudio de la función endotelial del pene en hombres hipertensos.
En el SHR, el efecto relajante de la acetilcolina se reduce tanto en las arterias grandes como en las pequeñas, y la disfunción endotelial parece desarrollarse con la aparición de hipertensión.106 La relajación dependiente del endotelio provocada por la acetilcolina también se altera en las tiras corporales de SHR y estas relajaciones se restauran en presencia de indometacina.107 El deterioro de la relajación dependiente del endotelio podría atribuirse a la angiotensina II tromboxano y superóxido en las arterias de SHR o presión arterial alta per se.108–112
Cavernosa (Venogenic)
El fracaso de la oclusión venosa adecuada se ha propuesto como una de las causas más comunes de la impotencia vasculogénica.113 La disfunción venooclusiva puede deberse a los siguientes procesos fisiopatológicos:
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La presencia o desarrollo de grandes canales venosos que drenan los cuerpos cavernosos.
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Cambios degenerativos (enfermedad de Peyronie, vejez y diabetes) o lesiones traumáticas en la túnica albugínea (fractura de pene) que resultan en una compresión inadecuada de las venas sutiles y emisarias. En la enfermedad de Peyronie, la túnica albugínea inelástica puede evitar que las venas emisarias se cierren.114 Iacono y colaboradores han postulado que una disminución de las fibras elásticas en la túnica albugínea y una alteración de la microarquitectura pueden contribuir a la impotencia en algunos hombres.115, 116 Los cambios en la capa areolar subtunical pueden alterar el mecanismo venooclusivo, como se ve ocasionalmente en pacientes después de la cirugía para la enfermedad de Peyronie.117
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Las alteraciones estructurales en los componentes fibroelásticos de las trabéculas, el músculo liso cavernoso y el endotelio pueden producir una fuga venosa.
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La relajación del músculo liso trabecular insuficiente, que causa una expansión sinusoidal inadecuada y una compresión insuficiente de las vénulas subtunicales, puede ocurrir en un individuo ansioso con un tono adrenérgico excesivo o en un paciente con liberación inadecuada de neurotransmisores. Se ha demostrado que la alteración de un receptor adrenérgico α o una disminución en la liberación de NO puede aumentar el tono muscular liso y perjudicar la relajación en respuesta al relajante muscular endógeno.118
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Las derivaciones venosas adquiridas, resultado de la corrección quirúrgica del priapismo, pueden causar una derivación persistente del glande / cavernoso o del cavernoso / esponjoso.
Componente Fibroelástico
En la diabetes, hipercolesterolemia, enfermedad vascular, lesión del pene o vejez, se puede observar una pérdida del cumplimiento de los sinusoides del pene asociada con un aumento de la deposición de colágeno y una disminución de las fibras elásticas.119, 120 Sattar y compañeros de trabajo informaron una diferencia significativa en el porcentaje medio de fibras elásticas en el pene: 9% en hombres normales, 5.1% en pacientes con fuga venosa y 4.3% en pacientes con enfermedad arterial.121 En un modelo animal de disfunción eréctil vasculogénica, Nehra y sus asociados demostraron que la capacidad de expansión cavernosa se correlaciona con el contenido de músculo liso y se puede usar para predecir la histología trabecular.92 Moreland y sus colegas han demostrado que la prostaglandina E1 suprime la síntesis de colágeno al transformar el factor de crecimiento β1 en el músculo liso cavernoso humano, lo que implica que la inyección intracavernosa de prostaglandina E1 puede ser beneficiosa para prevenir la fibrosis intracavernosa.89
Músculo blando
Debido a que el músculo liso corporal controla el evento vascular que conduce a la erección, se puede esperar que el cambio del contenido del músculo liso y la ultraestructura afecten la respuesta eréctil. En un estudio de tejido del pene humano, Sattar y colaboradores demostraron una diferencia significativa entre el porcentaje medio de músculo liso cavernoso en hombres potentes normales, teñidos con antidesmina (38.5%) o antiactina (45.2%), y en el grupo venoso (antidesmina , 27.4%; antiactin, 34.2%) o el grupo arteriogénico (antidesmina, 23.7%, antiactin, 28.9%).121 Un estudio bioquímico in vitro ha demostrado una alteración neurogénica y la relajación relacionada con el endotelio del músculo liso del pene en hombres diabéticos impotentes.4 En la disfunción vasculogénica y neurogénica, el músculo liso dañado puede ser un factor clave, agravando la causa primaria.122 Pickard y sus compañeros de trabajo también han demostrado deterioro de la relajación provocada por los nervios y la contracción adrenérgica α del músculo cavernoso, así como una reducción del contenido muscular en los hombres con impotencia venosa o mixta venosa / arterial.123
Los canales iónicos están íntimamente involucrados en los eventos bioquímicos de la función muscular, y una alteración de los canales iónicos puede tener un efecto profundo en la función muscular. Fan y colaboradores reportaron una alteración del maxi-K.+ canal en las células de pacientes impotentes y sugirió que el deterioro en la función o regulación de los canales de potasio podría contribuir a la disminución de la capacidad de hiperpolarización, alteración de la homeostasis del calcio y alteración de la relajación del músculo liso en pacientes con impotencia.124 En estudios con animales, Junemann y sus asociados mostraron una degeneración significativa del músculo liso con pérdida de contacto de célula a célula en conejos alimentados con una dieta rica en colesterol durante 3 meses.82 En un modelo de conejo de impotencia vasculogénica, Azadzoi y colaboradores demostraron que la isquemia cavernosa podría inducir una disfunción venooclusiva.125
Brecha de la salida
Estos canales de comunicación intercelular son responsables de la respuesta eréctil coordinada y sincronizada, aunque su impacto fisiopatológico aún no se ha aclarado.126, 127 En la enfermedad arterial grave, se observa una pérdida o reducción del contacto con la membrana debido a la presencia de fibras de colágeno entre las membranas celulares.128 Estos hallazgos implican que un mal funcionamiento o la pérdida de las uniones pueden alterar la actividad muscular coordinada.
Endotelio
Mediante la liberación de agentes vasoactivos, el endotelio del cuerpo cavernoso puede modificar el tono del músculo liso adyacente y afectar el desarrollo o inhibición de una erección. NO, la prostaglandina y las endotelinas polipeptídicas se han identificado en la célula endotelial.5, 91 La activación de los receptores colinérgicos en la célula endotelial por la acetilcolina o el estiramiento de las células endoteliales como resultado del aumento del flujo sanguíneo puede provocar la relajación del músculo liso subyacente a través de la liberación de NO. Se ha demostrado que la diabetes y la hipercolesterolemia alteran la función de la relajación del músculo cavernoso mediada por el endotelio y afectan la erección.129
En resumen, eventos considerables pueden causar disfunción eréctil. Además ninguna causa puede estar involucrada independientemente. Una cascada de problemas (tanto psicológicos como orgánicos) puede llevar al estado impotente. Una comprensión continua de las causas orgánicas de la disfunción eréctil permitirá al médico descubrir terapias para la corrección, así como proporcionar tranquilidad al paciente.