Norepinefrina cerebral redescubierta en la investigación de adicciones (2008)

Durante mucho tiempo se ha sospechado que la norepinefrina (NE) cerebral desempeña un papel importante en la adicción, pero este punto de vista se ha visto opacado en gran medida en los últimos años por la atención prominente a otros sistemas cerebrales involucrados en la adicción como la dopamina y el glutamato, e incluso más recientemente, la orexina (1, 2). Sin embargo, nuevos estudios han comenzado a revertir esta tendencia al proporcionar evidencia convincente de la importancia de la NE en la adicción, como lo ejemplifican los artículos de 2 en la edición actual (Schank et al., Zachariou et al.).

Los primeros estudios de NE y adicción se centraron en los opiáceos y la abstinencia de opiáceos. Los opiáceos inhiben fuertemente la actividad de impulso de las neuronas del locus coeruleus (LC), y la extracción de opiáceos activa fuertemente estas células, lo que lleva a la opinión de que la LC desempeña un papel importante en el abuso de opiáceos. Sin embargo, las lesiones de LC o sus proyecciones no tienen efecto en los signos físicos o aversivos de la abstinencia aguda de opiáceos (3, 4). Ciertamente, la actividad altamente elevada de las neuronas LC durante la abstinencia tiene consecuencias para el comportamiento, pero esas consecuencias siguen sin estar claras.

Estudios recientes han demostrado que las neuronas NE distintas de la LC son importantes en el abuso de opiáceos. Por lo tanto, la estimulación de los receptores adrenérgicos beta en el núcleo de la cama de la estría terminal (BNST) es crítica para la aversión de la abstinencia de opiáceos; este NE se origina principalmente a partir de células medulares A1 y A2 NE, no LC (4). Esta misma entrada de NE y receptor en BNST se encontró que es crítico para la ansiedad inducida por el estrés (5), lo que sugiere que la aversión a la abstinencia de opiáceos puede estar relacionada con la ansiedad inducida por la abstinencia (ver Figura 1 que ilustra la entrada de NE al BNST).

 

Figura 1 y XNUMX

Esquema que ilustra las proyecciones de NE al BNST en cerebro de rata y los resultados posteriores del BNST a otras regiones del sistema límbico. En el caso de la abstinencia de opioides, la activación de las neuronas NE en los grupos celulares NTS y ​​A1 mejora la liberación de NE en ...

Menos estudios han examinado la participación del cerebro NE en el abuso de estimulantes. Un artículo en el presente número extiende el análisis de NE y la adicción en el abuso de psicoestimulantes, y aparecen algunos de los mismos temas que para el abuso de opiáceos. Aparte de sus conocidos efectos de recompensa / refuerzo, la cocaína aguda también actúa como un potente agente ansiogénico (6). Schank et al. (pg * de este número) utiliza el elegante y recientemente desarrollado ratón dopamina-beta-hidroxilasa (DBH) para mostrar que el NE central es necesario para la ansiedad inducida por la cocaína. Este modelo animal carece de la enzima DBH, que es esencial para hacer NE a partir de dopamina. Usando una prueba de ansiedad estándar (elevado más laberinto), los investigadores encontraron que los nocauts DBH no muestran una respuesta de ansiedad a una inyección aguda de cocaína, mientras que los ratones de tipo salvaje sí lo hacen. Es importante destacar que la ansiedad en estos knockouts de DBH se puede rescatar con la administración de DOPS, un compuesto que se puede convertir en NE sin necesidad de DBH y sin alterar los niveles de dopamina. En un paso inusual pero fuerte en un estudio de nocaut, los investigadores confirmaron los resultados anteriores con manipulaciones farmacológicas en ratones de tipo salvaje, mostrando que el disulfiram, inhibidor de la DBH, o el propranolol, antagonista adrenérgico beta, pero no antagonistas adrenérgicos alfa1 o alfa2, produjeron una Resultado de comportamiento similar. Por lo tanto, estos estudios indican que los efectos ansiogénicos de la cocaína se deben, al menos en parte, a que la NE actúa en los adrenérgicos beta. Estos resultados son consistentes con muchos hallazgos previos que vinculan el NE cerebral elevado con la ansiedad. Es importante destacar que estos resultados también se parecen a los hallazgos de que la ansiedad elevada durante la abstinencia de opiáceos o cocaína depende de la estimulación del receptor beta (7). Como señalan los autores, esta ansiedad inducida por la abstinencia puede ser un punto donde sus hallazgos son más relevantes para el tratamiento clínico. Debido a que evitar las respuestas de abstinencia es un factor determinante en la recaída durante la abstinencia, los tratamientos que limitan la ansiedad relacionada con el NE pueden prolongar la abstinencia y reducir la recaída. Esta conclusión es consistente con los hallazgos previos de que el restablecimiento inducido por el estrés de la búsqueda de cocaína también está bloqueado por los tratamientos con antagonistas beta-adrenérgicos (8).

Esta relación entre la ansiedad de la cocaína aguda y la de la abstinencia de cocaína es algo paradójica al principio: ¿por qué la cocaína aguda produce una respuesta que se asemeja a una respuesta a la abstinencia de cocaína? La determinación de los sustratos celulares de estas respuestas de ansiedad mediadas por el sistema no será un trabajo importante para el futuro. Cualquiera que sea el mecanismo celular que subyace a estas respuestas de ansiedad, son importantes porque ilustran otro problema paradójico que puede proporcionar información sobre aspectos importantes del abuso de la cocaína. Es decir, además de sus acciones hedónicas y de refuerzo, la cocaína aguda produce ansiedad, es decir, una respuesta similar a la retirada. El deseo de evitar la ansiedad asociada con el síndrome de abstinencia puede llevar al ansia y la ingesta de cocaína, generando ansiedad adicional y, de nuevo, la ansiedad asociada. Por lo tanto, las ansiedades similares producidas por la abstinencia aguda de cocaína y cocaína pueden producir un ciclo de retroalimentación positiva que puede subyacer a algunos de los aspectos más insidiosos y clínicamente importantes del abuso de cocaína. Esto sugiere que el tratamiento de la ansiedad conducida por el NE asociado con la abstinencia aguda de cocaína y cocaína puede ser clínicamente beneficioso.

Una pregunta destacada en este estudio es cuando NE está actuando para impulsar respuestas relacionadas con la ansiedad o el estrés a la cocaína. Trabajos previos indican que la amígdala extendida es una buena posibilidad, particularmente BNST. Delfs et al (4) demostraron que la estimulación de los receptores beta-adrenérgicos en la BNST es crítica para la aversión de la abstinencia aguda de opiáceos, y la fuente asociada de NE es la neurona medular A1 y A2. Estudios posteriores demostraron que esta misma vía es necesaria para el restablecimiento inducido por el estrés de la búsqueda de cocaína u opiáceos (9). Como se señaló anteriormente, esta misma vía también está fuertemente asociada con las respuestas de ansiedad inducidas por el estrés (5). Por lo tanto, las proyecciones medulares de NE en la amígdala extendida están involucradas de manera importante en estas respuestas de ansiedad / estrés relacionadas con la recaída del fármaco. Una extensión importante del estudio de Schank et al sería determinar si esta vía también está involucrada en los efectos ansiogénicos de la cocaína aguda; tal hallazgo establecería aún más los vínculos entre la ansiedad asociada con la cocaína aguda y la abstinencia, y centrará la investigación en una mayor explicación de los mecanismos y tratamientos para estas respuestas de ansiedad.

Como se señaló anteriormente, un problema importante es cómo la cocaína y los opioides producen cambios en las neuronas NE para alterar las respuestas de comportamiento asociadas al estrés y la ansiedad. El estrés y la ansiedad tienen una asociación bien definida y amplia con la adicción a las drogas, que va desde la recaída precipitante hasta ser un factor de vulnerabilidad en el desarrollo de la adicción. Por lo tanto, comprender las adaptaciones moleculares producidas por las drogas adictivas en las neuronas NE tiene el potencial de revelar objetivos moleculares para desarrollar terapias para controlar la adicción. En este volumen, el documento de Zachariou et al (*) da un paso importante en esta dirección. Basados ​​en la relación bien establecida entre los cambios en la actividad de la adenilil ciclasa (AC), la actividad neuronal del NE y el síndrome de abstinencia inducido por morfina crónica, estos autores emplearon ratones con deleciones genéticas en dos de las tres isoformas de AC que son activadas por el calcio / calmodulina. AC1 y AC8. Además, se examinó un ratón con una eliminación doble de AC1 y AC8. Aunque los hallazgos con los ratones knock-out (KO) de AC1 + AC8 aparecieron confundidos en parte por los cambios compensatorios, la eliminación única de cada isozima produjo un fenotipo consistente que era relativamente resistente a los efectos de la morfina crónica, incluida la reducción de la abstinencia conductual precipitada por naloxona y la disminución de la potenciación de las tasas de activación basales y la activación inducida por forskoline de las neuronas LC NE. Además, el desarrollo de la tolerancia en las neuronas LC a la inhibición por los opioides mu se atenuó en los ratones AC1 y AC8 KO. Es importante destacar que el efecto analgésico agudo de la morfina y el desarrollo de la tolerancia a la analgesia inducida por la morfina se mantuvieron intactos en los tres genotipos KO. Estos datos confirman muy bien el papel de la CA en la regulación del síndrome de abstinencia inducido por la morfina, y la asociación entre la actividad de la CA y la abstinencia de la morfina.

Quizás el aspecto más importante de Zachariou et al. es al hacer el primer intento de detectar patrones de expresión génica en la LC para posibles correlatos de la abstinencia de morfina. Esta es una tarea desalentadora por muchas razones, incluida la heterogeneidad de comportamiento individual y tisular. Sin embargo, la comparación del perfil de morfina inducida por cambios en la expresión génica entre genotipos que presentan distintas conductas fenotípicas y respuestas electrofisiológicas a la morfina crónica podría permitir la identificación de los cambios inducidos por la morfina asociados con la abstinencia. Desafortunadamente, aunque este primer y valiente intento de generar un perfil genético tan amplio de las neuronas LC identificó interesantes distinciones entre los genotipos, muchos de los cuales estaban en línea con las expectativas basadas en estudios anteriores, no reveló un número pequeño de candidatos claros a los que apuntar en el futuro estudios. En retrospectiva, quizás sea demasiado optimista esperar que incluso la impresionante base de datos generada en este informe contenga información suficiente para identificar factores comunes críticos que regulan un comportamiento complejo como el retiro de opiáceos; especialmente dado que el modelo genético utilizado fue una eliminación constitutiva del gen que codifica una isozima AC y que la eliminación fue en todo el cerebro y no es específica de la LC. La solución, por supuesto, es que este informe sea un primer paso importante en estudios futuros que utilicen enfoques genéticos adicionales para aislar y evaluar aún más los componentes del genoma que pueden regular fuertemente el fenotipo de abstinencia inducido por los opioides crónicos.

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Referencias