Ann NY Acad Sci. Manuscrito del autor; Disponible en PMC 2011 Jul 22.
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PMCID: PMC3141575
NIHMSID: NIHMS309807
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Resumen
El estrés es uno de los principales factores en el abuso de drogas, particularmente en la recaída y el comportamiento de búsqueda de drogas. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a las interacciones entre el estrés y el abuso de drogas no están claros. Durante muchos años, los estudios se han centrado en el papel del sistema de recompensa dopaminérgico en el abuso de drogas. Nuestros resultados muestran que se induce un aumento de la actividad dopaminérgica mediante la sensibilización a fármacos y diferentes factores estresantes a través de la potenciación de la vía del subículo ventral-núcleo accumbens (NAc). Aunque el papel del sistema de NE en el estrés es bien conocido, su participación en el abuso de drogas ha recibido menos atención. Esta revisión explora los diferentes mecanismos mediante los cuales los factores de estrés pueden modular la vía ventricular subículo-accumbens, y cómo estas modulaciones pueden inducir alteraciones en la respuesta conductual a la administración de fármacos. En particular, nos centraremos en dos aferentes principales a la NAc, la amígdala basolateral y el subículo ventral del hipocampo, y sus interacciones con el sistema locus coeruleus-norepinefrina.
Las investigaciones sobre la fisiopatología del abuso de drogas se han centrado tradicionalmente en el sistema de recompensa dopaminérgico en el desarrollo de la adicción, con un énfasis particular en los cambios neuronales en las regiones sensibles a la recompensa que se inducen durante la adicción, la recaída y la abstinencia. 1, 2. Se cree que la administración repetida de drogas de abuso induce una respuesta patológica en los circuitos neuronales involucrados en el procesamiento de la recompensa natural, y los mecanismos subyacentes a estos cambios alostáticos han sido un tema de investigación extensa 3. El sistema mesolímbico formado en parte por el área tegmental ventral (VTA) y el núcleo accumbens (NAc) es una parte integral del circuito de recompensa del cerebro. La dopamina mesolímbica está implicada en el procesamiento de recompensas naturales y relacionadas con las drogas, media los aspectos hedónicos de los estímulos gratificantes. 4, y actúa como una señal de aprendizaje para el refuerzo del comportamiento. 5. Se ha propuesto un modelo para los cambios cerebrales que se producen durante el desarrollo de la adicción que explica la vulnerabilidad persistente a la recaída, incluso mucho después de que haya cesado el consumo de drogas. De hecho, varios estudios han enfocado las modificaciones inducidas por fármacos en la plasticidad sináptica en el sistema mesolímbico, especialmente el VTA y el NAc, y el posible papel de los receptores de dopamina en el desarrollo de estas neuroadaptaciones. Se ha demostrado que la modulación de la transmisión sináptica excitatoria en las regiones límbicas durante y después de la exposición al fármaco desempeña un papel importante en la recaída y el restablecimiento de fármacos. 1. Por lo tanto, las alteraciones morfológicas y sinápticas de varios tipos de células neuronales en las regiones límbicas del cerebro pueden ser responsables de la adicción a la conducción de la plasticidad conductual a largo plazo. 6. Ahora está bien establecido que la fase más difícil en el tratamiento de la adicción a las drogas no es la abstinencia, sino prevenir una recaída. 7, 8. La recaída a la adicción a las drogas generalmente se asocia con el deseo que acompaña a la conducta de búsqueda de drogas. Se ha sugerido que incluso después de semanas, si no meses de retiro, los adictos se sensibilizan a las señales ambientales asociadas a las drogas que actúan como estímulos externos para el deseo. 9–11.
Uno de los muchos factores que se sabe que contribuyen a la recaída del abuso de drogas es el estrés. De hecho, numerosos estudios clínicos y en animales han mostrado un papel predominante del estrés en el abuso de drogas y la recaída. 12. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a esta relación siguen sin estar claros. El estrés y los psicoestimulantes se sensibilizan en forma cruzada, y el estrés conduce a una mayor capacidad de respuesta a los psicoestimulantes y viceversa. Una característica común que comparte el estrés y la sensibilización a las drogas es su fuerte dependencia del contexto. De hecho, los animales expuestos a un factor estresante en un contexto específico muestran cambios de comportamiento en ese mismo contexto 13, 14, y la sensibilización psicoestimulante es mayor cuando los animales se prueban en el mismo entorno en el que se ha administrado el fármaco 15, 16. Una región que se ha implicado en procesos dependientes del contexto es el subículo ventral del hipocampo (vSub). El vSub está involucrado en el condicionamiento del miedo dependiente del contexto 17 así como otros procesos relacionados con el contexto. 18–20. El vSub también es una estructura clave en la respuesta fisiológica relacionada con el estrés. 21 y respuesta hiperdopaminérgica a la anfetamina. 22, 23. Otra estructura clave relacionada con el estrés es la amígdala basolateral (BLA). La actividad neuronal en la amígdala se ve fuertemente afectada por factores estresantes agudos, la exposición al estrés crónico y los estímulos aversivos condicionados. 24, 25. La plasticidad sináptica dentro de la amígdala también se ve afectada por la exposición al estrés. 26. Es importante destacar que el BLA también está involucrado en la recaída de medicamentos, en particular al integrar las influencias del estrés en la memoria relacionada con los medicamentos. 27. Además, el BLA proporciona una entrada potente al vSub 28. La presente revisión se centrará en esos dos aferentes principales a la NAc y describirá su posible papel en la recaída de drogas, el comportamiento de búsqueda de drogas y su relación con el estrés.
El sistema de recompensa de la dopamina.
Ahora se sabe que las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas tienen diferentes estados de actividad. Las neuronas dopaminérgicas se pueden dividir en dos grupos según su actividad: espontáneamente activas, correspondientes a la actividad poblacional de las neuronas DA y neuronas inactivas 29. De las neuronas DA que se activan de forma espontánea, se observa que el patrón de activación existe en dos patrones de actividad: un patrón de activación "tónico" lento e irregular, y un patrón "fásico" de explosión 30, 31. El patrón de disparo explosivo se desencadena por estímulos externos relacionados con la recompensa en animales que se despiertan, o por estimulación de aferentes 5, 22. Uno de los principales elementos del sistema mesolímbico DA es el NAc. Por lo tanto, la actividad de disparo irregular modulará los niveles tónicos de DA en la NAc mientras que el patrón de disparo de ráfaga media un gran pico fásico, transitorio de dopamina en la sinapsis 32. Estos dos patrones de disparo son inducidos por diferentes tipos de aferentes al VTA. La actividad de disparo explosivo es impulsada por la liberación de glutamato en el VTA por el pedunculopontine tegmentum (PPTg) 32, 33, mientras que la activación de la población que media la liberación tónica de dopamina se induce mediante la activación de una vía indirecta que consiste en el VSub-NAc-ventral pallidum-VTA (Figura 1 y XNUMX). Esta vía ha sido confirmada por la capacidad del kynurenicacid inyectado en el NAc y la inyección local de muscimol / baclofeno (agonistas específicos de GABA).A / B receptores) en el pálido ventral para bloquear los efectos de la activación de vSub en el disparo de neuronas DA 32. Curiosamente, se ha demostrado que esos dos patrones de disparo funcionan de forma sinérgica para inducir una respuesta conductual apropiada. Por lo tanto, hemos demostrado que el número de neuronas DA que se disparan de forma espontánea determina el número de células que pueden ser activadas para disparar 22. Por lo tanto, los estímulos que aumentan la actividad de vSub aumentan la amplitud de la respuesta del sistema DA a un evento fásico particular.
El subículo ventral y el estrés / recaída de drogas.
El vSub es la salida primaria del hipocampo, que envía proyecciones a muchas regiones relacionadas con la función límbica, especialmente la NAc 34. El vSub está involucrado en diferentes procesos dependientes del contexto, como el acondicionamiento del miedo. 17, 19extinción 35sensibilización a drogas 12 y el estrés 36.
Los estudios han demostrado que la inactivación de vSub disminuye la cocaína y el restablecimiento inducido por el cue, destacando la importancia del vSub en el comportamiento de búsqueda de drogas 37. Se ha propuesto la sensibilización a las drogas para modelar el deseo de drogas que ocurre durante el proceso de adicción 38 y puede desempeñar un papel importante en la reincorporación y la recaída en sujetos abstinentes a las drogas. De hecho, se sabe que el contexto desempeña un papel importante en la reincidencia del comportamiento de consumo de drogas. 37. La sensibilización a las drogas se describe como la administración repetida de psicoestimulantes, como la cocaína o la anfetamina, lo que da como resultado una mayor respuesta a una administración posterior de una sola droga. 39. Esta sensibilización conductual se ha comparado con el aumento del deseo por las drogas observado en los consumidores de drogas en humanos. 38. La sensibilización conductual a la anfetamina es atribuible, al menos en parte, a un aumento de la unidad neuronal DA mesolímbica, que depende de la vía vSub-NAc. De hecho, la inactivación del vSub en ratas sensibilizadas con anfetamina restaura la actividad de la población DA a los niveles basales y elimina la hipersensibilidad conductual a la anfetamina. 23. Además, la sensibilización a la cocaína induce una potenciación a largo plazo en la vía vSub-NAc dependiente de la activación de los receptores D1 40. Todos estos estudios apoyan un papel sustancial del vSub en la sensibilización a medicamentos.
Las drogas de abuso involucran áreas cerebrales similares a aquellas involucradas en la respuesta al estrés. El estrés se puede definir como una amenaza para el mantenimiento del equilibrio homeostático y la respuesta al estrés que induce cambios adaptativos modulados por factores ambientales 41. Muchos estudios han demostrado un papel creciente del vSub en diferentes respuestas de estrés 42. Por lo tanto, la lesión del hipocampo está vinculada al aumento de los niveles plasmáticos de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y la corticosterona en condiciones de estrés. 43, y un umbral de estrés disminuido en animales. 44. Una de las principales respuestas de estrés del vSub es disminuir, a través de las vías multisinápticas, la respuesta del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) al estrés. 45. Además, otras regiones asociadas con el sistema límbico, como la corteza prefrontal, la amígdala y la NAc, han demostrado regular el eje HPA 45. Esto sugiere que la información límbica puede afectar la actividad de los sistemas homeostáticos y la integración de estrés disfuncional puede implicar la desregulación en este circuito.
El sistema de locus coeruleus-norepinefrina (LC-NE) es uno de los principales sistemas implicados en el estrés. De hecho, se ha demostrado que el factor liberador de corticotropina, una hormona que inducirá la liberación de ACTH durante el estrés, activa el sistema LC-NE en respuesta a desafíos específicos. 46. Así, en vivo 47 e in vitro 48 los estudios han demostrado que la administración de CRF indujo un aumento en la velocidad de disparo de la CL simultáneamente con un aumento en el flujo de salida de NE 47. El vSub recibe una inervación NE prominente de la LC 49, y NE puede producir una activación de neuronas vSub 50. En ratas, el vSub se describe como el que tiene la mayor densidad de receptores beta-adrenérgicos en la formación del hipocampo 51. Por lo tanto, la activación de los receptores beta adrenérgicos por la liberación de NE en el vSub puede inducir un fuerte efecto modulador al aumentar las respuestas a la entrada aferente glutamatérgica del vSub 52, 53.
El estrés y el abuso de drogas comparten muchas características comunes; en particular, la capacidad de inducir la liberación de dopamina y norepinefrina en las regiones límbicas 54 y su fuerte asociación con el contexto, implicando el vSub. Además, el estrés se sensibiliza con los psicoestimulantes. Así, un animal expuesto a un factor estresante mostrará una mayor capacidad de respuesta a la anfetamina cuando se exponga a una administración posterior del fármaco, y viceversa. 16. Hemos demostrado que el estrés agudo causado por un protocolo de restricción de 2h indujo un aumento en la actividad de la población en el VTA, y que este aumento se revierte mediante la infusión del inhibidor del canal de sodio tetrodotoxina (TTX) en el vSub 55. El protocolo de restricción 2hr utilizado en el estudio anterior se ha descrito para inducir la sensibilización del comportamiento a la anfetamina. 56. Por lo tanto, el aumento de la actividad de la población VTA ocurre en concierto con una respuesta conductual sensibilizada a la anfetamina; una respuesta que también se invierte con la desactivación de vSub 55.
En conjunto, estos datos demuestran que la hiperactividad de DA descrita después de una exposición al estrés o una sensibilización psicoestimulante se debe a un aumento en la activación tónica de las neuronas VTA DA y depende de la hiperactividad en la ruta vSub-NAc. La activación de la vSub por norepinefrina podría ser un posible mecanismo que subyace a la hiperactividad en la vía eferente de vSub a la NAc.
Norepinefrina y recaída de estrés / drogas
La norepinefrina (NE) es uno de los neurotransmisores más abundantes en el cerebro y desempeña un papel importante en la atención selectiva. 57 excitación general 58y el estres59, 60. El sistema de norepinefrina se origina principalmente en el locus coeruleus y, como se describió anteriormente, tiene un papel central en la respuesta a los factores estresantes. Por lo tanto, una gran variedad de factores estresantes aumentarán la actividad de disparo de las neuronas LC 61 así como aumentar el volumen de negocios de NE en muchas regiones de proyección de la LC 62. El papel de la NE en el abuso de drogas ha sido descuidado durante mucho tiempo, ya que el sistema de recompensa de dopamina ha sido el foco de la mayoría de los estudios en este campo. No obstante, se informa que la liberación de NE afecta el restablecimiento del comportamiento de búsqueda de drogas 63. Por lo tanto, se ha demostrado que el sistema LC-NE se activa durante la retirada de medicamentos 64 y se ha sugerido que parte de las propiedades de refuerzo de la droga adictiva morfina se derivan en parte de su capacidad para disminuir la liberación de NE inducida por el estrés y la ansiedad asociada con esta liberación. 65. Además, los estudios farmacológicos que utilizan agonistas de autoreceptores adrenérgicos alfa2 han resaltado el papel de la NE en el restablecimiento inducido por el estrés de la búsqueda de drogas 66y los antagonistas alfa-2adrenérgicos inducen un aumento en la actividad locomotora dependiente de la dopamina 67.
Además de activar directamente el sistema LC-NE, los factores estresantes pueden activar otras estructuras que se proyectan en el LC, como el BLA. Es importante destacar que una estructura que juega un papel importante en el componente emocional de la respuesta al estrés es el BLA 68. Por lo tanto, los estímulos estresantes, como el choque de pies o el aplastamiento de la cola, inducen la activación de la amígdala. 69, 70. Además, la plasticidad sináptica dentro de la amígdala también se ve afectada por diferentes factores estresantes. 24, 26. Además, los factores de estrés crónicos y agudos inducen un aumento en la actividad de las neuronas BLA 71. Sin embargo, la modulación de la actividad de la neurona LC por BLA es indirecta, a través de la activación del núcleo central de la amígdala (CeA) y el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST) que inducirá la liberación de CRF en las regiones pericoerulear dendríticas. 72. Así, el BLA envía entradas excitadoras al CeA. 70, una estructura que luego activará el sistema LC-NE liberando CRF 48. La relación entre el sistema LC-NE y el BLA es recíproca. Por lo tanto, además de enviar una proyección indirecta a la LC, la BLA recibe proyecciones aferentes directas del locus coeruleus, y la liberación de NE por la LC modula la actividad de las neuronas BLA neuronasvia alfa y receptores beta adrenérgicos 73 (Figura 2 y XNUMX).
El BLA también desempeña un papel importante en la recaída del comportamiento de búsqueda de drogas, ya que la inactivación de este núcleo afecta la restauración condicionada sin la modulación del efecto de la administración de drogas. 74. Además, un estudio de desconexión ha demostrado que existe una fuerte interacción entre el sistema dopaminérgico y el BLA que induce la activación de neuronas evocadas por el CAC que promoverán el comportamiento de búsqueda de recompensa. 75.
Se ha descrito que las entradas de BLA y vSub convergen en las mismas neuronas NAc 28. También se han descrito conexiones recíprocas entre el BLA y el vSub 28 sugiriendo que BLA y vSub pueden interactuar entre sí independientemente de su conectividad en la NAc. Como se mencionó anteriormente, se propone el vSub para mediar los efectos del estrés en parte a través de la vía vSub-NAc. Además, el vSub recibe numerosas entradas de regiones relacionadas con el estrés, como el sistema LC-NE, así como el BLA 28. Recientemente hemos encontrado que la estimulación del sistema LC-NE y el BLA activan la actividad neuronal vSub 50, y tanto los factores de estrés agudo como crónico inducen un aumento de la actividad en esos dos insumos 24, 76. Por lo tanto, una hipótesis subyacente a la sensibilización al fármaco y su modulación por factores estresantes puede implicar la activación de la vía vSub-NAc por el sistema LC-NE y / o el BLA que conduce a un aumento en la actividad de la población DA, que media el aumento de la respuesta conductual a los psicoestimulantes .
Conclusión
La recaída al comportamiento de búsqueda de drogas depende de una compleja variedad de factores: el contexto ambiental involucra el vSub, la reincorporación inducida por el CLA y los eventos estresantes que activan un circuito neuronal generalizado que incluye el vSub y el BLA. Los eventos estresantes y el abuso de drogas tienen sustratos comunes. Ambos inducen sensibilización, que es un evento dependiente del contexto que involucra la hiperactivación del sistema mesolímbico DA. El vSub es una estructura fundamental que desempeña un papel importante en la coordinación de la respuesta ante eventos estresantes y en el comportamiento de búsqueda de drogas. Nos hemos dado cuenta de que el vSub, en particular la vía vSub-NAc, es responsable de la hiperactividad del sistema DA en respuesta a un factor estresante y a la sensibilización a medicamentos. Esta estructura recibe dos entradas principales que se sabe que están activadas por diferentes factores de estrés e involucradas en el comportamiento de búsqueda de drogas: el sistema LC-NE y el BLA.
Para comprender mejor cómo la administración de fármacos puede inducir una recaída y un comportamiento de búsqueda de fármacos, es importante estudiar las alteraciones fisiopatológicas que se producen en el circuito del sistema estrobélbico del estrés. Dicha información es importante para guiar la farmacoterapia futura y el tratamiento para la adicción, mediante la intervención farmacológica en una o varias estructuras de este circuito, como el vSub o el BLA.
Referencias
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