Modelos animales de comportamiento alimentario compulsivo (2014)

Nutrientes. 2014 Oct 22;6(10):4591-4609.

MD Segni1, Patrono e2, Patella L3, Puglisi-Allegra S4, Ventura R5.

Resumen

Los trastornos alimentarios son afecciones multifactoriales que pueden involucrar una combinación de factores genéticos, metabólicos, ambientales y de comportamiento. Los estudios en humanos y animales de laboratorio muestran que la alimentación también puede estar regulada por factores no relacionados con el control metabólico. Varios estudios sugieren un vínculo entre el estrés, el acceso a alimentos muy sabrosos y los trastornos alimentarios. Comer “alimentos reconfortantes” en respuesta a un estado emocional negativo, por ejemplo, sugiere que algunas personas comen en exceso para automedicarse. Los datos clínicos sugieren que algunas personas pueden desarrollar comportamientos parecidos a la adicción al consumir alimentos sabrosos. Sobre la base de esta observación, la “adicción a la comida” ha surgido como un área de intensa investigación científica. Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que algunos aspectos de la adicción a la comida, como la conducta alimentaria compulsiva, pueden modelarse en animales. Además, varias áreas del cerebro, incluidos varios sistemas de neurotransmisores, están involucradas en los efectos de refuerzo de los alimentos y las drogas, lo que sugiere que los estímulos naturales y farmacológicos activan sistemas neuronales similares. Además, varios estudios recientes han identificado una conexión putativa entre los circuitos neuronales activados en la búsqueda e ingesta de alimentos y medicamentos apetecibles. El desarrollo de modelos animales bien caracterizados aumentará nuestra comprensión de los factores etiológicos de la adicción a la comida y ayudará a identificar los sustratos neurales involucrados en los trastornos alimentarios, como la sobrealimentación compulsiva. Dichos modelos facilitarán el desarrollo y la validación de terapias farmacológicas dirigidas.

Keywords: alimentación compulsiva; modelos animales; estriado; corteza prefrontal; adicción a la comida

1. Introducción

Los trastornos por uso de sustancias han sido ampliamente estudiados en los últimos años, y varias líneas de evidencia sugieren que estos trastornos consisten en patologías neuroadaptativas. La adicción es el resultado conductual de la sobreestimulación farmacológica y la usurpación resultante de los mecanismos neurales de recompensa subyacente, aprendizaje motivado y memoria [1,2]. Aunque sustancias como el alcohol, la cocaína y la nicotina son extremadamente populares y centrales para el estudio de los trastornos de adicción y uso de sustancias, el interés en el estudio de las actividades compulsivas que actualmente no se caracterizan como trastornos de consumo de sustancias es cada vez mayor. Una de esas actividades es el comer compulsivamente [3,4,5,6,7,8].

La aparente pérdida de control sobre el consumo de drogas y el comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas a pesar de sus consecuencias negativas son características de la adicción a las drogas y los trastornos por uso de sustancias. [9,10,11,12]. Sin embargo, los comportamientos adictivos no se limitan al uso indebido de drogas, y un creciente cuerpo de evidencia sugiere que comer en exceso y la obesidad son afecciones médicas que comparten varios mecanismos y sustratos neurales con el consumo de drogas y el comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas. [13,14].

La adicción a las drogas es un trastorno crónico y recurrente caracterizado por una incapacidad para detener o limitar el consumo de una droga, una fuerte motivación para tomar la droga (con actividades centradas en la obtención y el consumo de la droga) y el uso continuo de la droga a pesar de las consecuencias perjudiciales [9,12].

Muchos parámetros de comportamiento de la adicción a las drogas han sido recapitulados en modelos animales de adicción a las drogas [9,12]. Algunos de estos comportamientos también se han informado en modelos animales en respuesta al consumo de alimentos altamente sabrosos, introduciendo así la noción de "adicción a la comida" [1,7].

Una definición científica de "adicción a la comida" ha surgido en los últimos años, y un número creciente de estudios que utilizan modelos animales sugiere que, en ciertas circunstancias, comer en exceso puede producir cambios de comportamiento y fisiológicos que se parecen mucho a un estado similar a la adicción. [11,15,16,17,18].

Se ha sugerido que el consumo excesivo de los llamados alimentos "refinados" se puede describir como una adicción que cumple con los criterios utilizados para definir los trastornos por uso de sustancias enumerados en el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales. Cuarta edición (DSM-IV-TR) [19,20]. METROoreover, debido a que las adicciones no relacionadas con las drogas comparten la definición clásica de adicción con abuso de sustancias y dependencia, que incluye participar en el comportamiento a pesar de las graves consecuencias negativas, una nueva categoría llamada "Adicción y comportamiento relacionado" fue propuesta por la Asociación Americana de Psicología antes de la publicación del DSM-V; Esta categoría debe incluir adicciones de comportamiento y adicciones a las recompensas naturales. [1,7]. Finalmente, la Escala de Adicción a la Alimentación de Yale se desarrolló recientemente para operacionalizar la dependencia alimentaria en los seres humanos. Esta escala se basa en gran medida en los criterios de trastornos por uso de sustancias definidos en el DSM-IV-TR, y las preguntas están dirigidas específicamente a la ingesta de alimentos altamente sabrosos.

Una característica clave de la adicción a las drogas es el uso compulsivo a pesar de las consecuencias adversas [9,10,12]; un comportamiento compulsivo similar a pesar de las consecuencias negativas también ocurre en varios trastornos de la alimentación, entre ellos el trastorno por atracón, la bulimia nerviosa y la obesidad [21]. Aunque hay poca evidencia de una continua búsqueda / ingesta de alimentos a pesar de sus posibles consecuencias perjudiciales (un índice de compulsión) en ratas [22,23] y ratones [24], los modelos animales que han reproducido este comportamiento indican que la búsqueda / ingesta adaptativa de alimentos puede transformarse en un comportamiento inadaptativo en condiciones experimentales específicas. Basado en esta observación, el objetivo principal de este artículo es revisar los resultados derivados de modelos animales de comportamiento compulsivo de comer. Si bien una revisión extensa y detallada de los mecanismos neurobiológicos y de comportamiento comunes a la adicción a las drogas y los alimentos está fuera del alcance de este documento, también resumiremos brevemente algunos de los hallazgos más importantes de los estudios que utilizan modelos animales de adicción a las drogas y los alimentos para realizar un seguimiento. , siempre que sea posible, los paralelos entre los estímulos naturalmente y farmacológicamente gratificantes.

2. Modelos animales: drogas de abuso y alimentación.

2.1. Modelos animales

Una gran cantidad de evidencia sugiere que la generación de modelos animales de "adicción a los alimentos" es factible, y muchos estudios han usado una dieta sabrosa para inducir a comer en exceso, obesidad, atracones, síntomas de abstinencia y recaída de alimentos en modelos animales [7,15,16,18,20,22,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39]. Además, un estudio realizado por Avena y sus colegas (2003) sugiere que las ratas que beben azúcares desarrollan una sensibilización cruzada con algunas drogas de abuso [40].

Aunque los modelos animales no pueden explicar o reproducir todos los factores internos y externos complejos que influyen en el comportamiento alimentario en los seres humanos, estos modelos pueden permitir a los investigadores identificar los roles relativos de las variables genéticas y ambientales; esto permite un mejor control sobre estas variables y permite la investigación de mecanismos subyacentes de comportamiento, fisiológicos y moleculares [11]. Los modelos animales se pueden usar para investigar los procesos moleculares, celulares y neuronales que subyacen a los patrones de comportamiento normal y patológico. Por lo tanto, los modelos animales pueden mejorar nuestra comprensión de los muchos factores centrales para el desarrollo y la expresión de los trastornos de la alimentación.

En las últimas décadas, los modelos animales en investigación preclínica han contribuido significativamente al estudio de la etiología de varios trastornos psiquiátricos humanos, y estos modelos han proporcionado una herramienta útil para desarrollar y validar las intervenciones terapéuticas apropiadas. Las cepas de ratones consanguíneos se encuentran entre los modelos animales más comúnmente disponibles y útiles para investigar las supuestas interacciones gen-ambiente en los trastornos psiquiátricos. Específicamente, los ratones consanguíneos se han usado ampliamente para identificar la base genética de los comportamientos normales y patológicos, y las diferencias en el comportamiento relacionadas con las cepas parecen ser altamente dependientes de las interacciones gen-ambiente [41].

2.2. Uso compulsivo a pesar de las consecuencias negativas

2.2.1. Abuso de drogas

Muchos estudios han investigado si se puede observar el uso compulsivo de drogas frente a las consecuencias adversas en roedores [10,12,22]. El uso de la autoadministración intravenosa (SA) de cocaína, el procedimiento más común para el estudio del consumo voluntario de drogas en animales de laboratorio, Deroche-Gamonet y sus colegas [22] modelado en ratas algunos criterios diagnósticos utilizados para realizar el diagnóstico de adicción en humanos (ver también Waters et al. 2014 [42]):

  • (i) El sujeto tiene dificultades para detener el consumo de drogas o limitar la ingesta de drogas: se ha medido la persistencia de la búsqueda de cocaína durante un período de señalizada no disponibilidad de cocaína.
  • (ii) El sujeto tiene una motivación extremadamente alta para tomar el medicamento, con actividades enfocadas en su adquisición y consumo. Los autores han utilizado un programa de proporción progresiva: el número de respuestas necesarias para recibir una infusión de cocaína (es decir, la proporción de respuesta a la recompensa) se incrementó progresivamente durante la sesión de SA.
  • (iii) El uso de sustancias continúa a pesar de sus consecuencias perjudiciales: se ha medido la persistencia de la respuesta de los animales a la droga cuando la administración de la droga se asoció con un castigo.

Este estudio muestra que, al igual que la adicción en los seres humanos, los comportamientos similares a la adicción en ratas se pueden encontrar solo después de una exposición prolongada a la droga. Usando un paradigma de "supresión condicionada", Vanderschuren y Everitt [12] investigó si la capacidad de un estímulo condicionado (CS) emparejado en el choque para reprimir el comportamiento de búsqueda de cocaína disminuyó después de un prolongado historial de autoadministración de cocaína, modelando así el comportamiento compulsivo de las drogas en ratas. Descubrieron que la búsqueda de cocaína puede suprimirse mediante la presentación de un CS aversivo, pero luego de una exposición prolongada a la cocaína autoadministrada, la búsqueda de drogas se vuelve impermeable a la adversidad. Estos resultados indican que un historial prolongado de consumo de drogas hace que la búsqueda de drogas sea impermeable a la adversidad ambiental (como señales de castigo).

2.2.2. Comida

En los últimos años, la evidencia acumulada sugiere la posibilidad de modelar la adicción a los alimentos en animales, y se han utilizado diferentes condiciones ambientales para este fin. En el "modelo de adicción al azúcar" propuesto por Avena y sus colegas, las ratas se mantienen con la privación diaria de alimentos 12-h, seguido del acceso de 12-h a una solución (10% de sacarosa o 25% de glucosa) y chow de roedores [21,29,43,44]. Después de algunos días de este tratamiento, las ratas muestran una escalada en su ingesta diaria y en exceso en la solución, medida por un aumento en su ingesta de la solución durante la primera hora de acceso. Además de un atracón en el inicio del acceso, las ratas modifican sus patrones de alimentación tomando grandes cantidades de azúcar durante todo el período de acceso en comparación con los animales de control alimentados con azúcar ad libitum. Al modelar el componente conductual de la adicción a la comida, el acceso intermitente a una solución de azúcar induce cambios cerebrales que son similares a los efectos inducidos por algunas drogas de abuso [21,29].

En el modelo de acceso limitado propuesto por Corwin, la privación de alimentos anterior o actual no se utiliza para inducir una alimentación de tipo compulsivo, por lo que se descarta que los efectos observados puedan producirse mediante un procedimiento de privación de alimentos. Para provocar una alimentación de tipo compulsivo, a las ratas se les da acceso esporádico (generalmente 3 veces por semana), limitado en el tiempo (generalmente 1-2 h) a alimentos sabrosos, además del chow continuamente disponible [15,45]. Como se describe para el trastorno por atracón, el modelo de acceso limitado es capaz de inducir el atracón en ausencia de hambre [15,16,25]. Además, la disponibilidad de alimentos adictivos (pero también su escasez con períodos de restricción de alimentos o dietas) son factores de riesgo para desarrollar trastornos de la alimentación [46], y los períodos recurrentes de restricción calórica son los predictores más fuertes de comer en exceso en respuesta al estrés [47].

Como se mencionó anteriormente, una característica distintiva de la adicción a las drogas es el uso compulsivo de drogas ante las consecuencias adversas [9,10,12]; un comportamiento compulsivo similar a pesar de las consecuencias negativas también ocurre en varios trastornos de la alimentación, entre ellos el trastorno por atracón, la bulimia nerviosa y la obesidad [21]. El consumo de grandes cantidades de alimentos sabrosos puede indicar una mayor motivación para los alimentos; sin embargo, consumir grandes cantidades de alimentos sabrosos a pesar de las consecuencias dañinas que resultan de este comportamiento (por ejemplo, tolerar el castigo para obtener el alimento) es una evidencia convincente de una compulsión patológica de los alimentos [23].

Aunque hay poca evidencia de una continua búsqueda / ingesta de alimentos a pesar de sus posibles consecuencias perjudiciales (un índice de compulsión) en ratas [22,23] y ratones [24], los modelos animales que han reproducido este comportamiento indican que la búsqueda / ingesta adaptativa de alimentos puede transformarse en un comportamiento inadaptativo en condiciones experimentales específicas. Un indicador clave importante de la alimentación compulsiva es la inflexibilidad del comportamiento, que puede evaluarse limitando temporalmente el acceso a los alimentos sabrosos mientras el alimento estándar permanece disponible [48]. Una respuesta flexible daría como resultado un cambio en el alimento estándar disponible, mientras que una respuesta inflexible se revelaría por el abandono de la alternativa, el alimento estándar disponible [48].

Se han utilizado modelos de rata de alimentación compulsiva para estudiar la obesidad y el trastorno por atracón [22,23,48]. Para evaluar la naturaleza compulsiva de comer alimentos sabrosos, estos modelos miden la motivación del animal para buscar y consumir alimentos sabrosos a pesar de enfrentar consecuencias potencialmente dañinas. En este paradigma, las consecuencias negativas generalmente se modelan mediante el emparejamiento de un estímulo no condicionado (EE. UU., Por ejemplo, un choque del pie) con un estímulo condicionado (CS; por ejemplo, luz). Después del acondicionamiento, los efectos de la exposición al CS en la búsqueda y el consumo de alimentos sabrosos a pesar del castigo entrante señalado se miden durante una sesión de prueba; También se puede medir la tolerancia voluntaria del animal al castigo para obtener un alimento sabroso. Se han propuesto diferentes modelos animales (que se describen a continuación) para evaluar el comportamiento alimentario compulsivo ante posibles consecuencias negativas.

(1). Johnson y Kenny [22] evaluaron la alimentación compulsiva en ratas macho obesas y encontraron que el acceso extendido a alimentos sabrosos y con gran densidad energética (18 – 23 h por día el acceso a la dieta estilo cafetería mantenida durante 40 días consecutivos) induce un comportamiento compulsivo en ratas obesas (medida por el consumo de alimentos sabrosos a pesar de la aplicación de un CS negativo durante una sesión diaria de acceso 30-min en una cámara operante para los días 5-7). Además, encontraron que los receptores de dopamina D2 estaban regulados a la baja en el estriado de ratas obesas, un fenómeno que también se ha informado en humanos adictos a las drogas, apoyando la presencia de respuestas neuroadaptativas similares a la adicción en la alimentación compulsiva.

(2). En otro estudio, Oswald y sus colegas [23] investigaron si las ratas propensas a atracones (BEP), seleccionadas sobre la base de un aumento estable (40%) en el consumo de alimentos sabrosos durante un período de tiempo de 1 a 4 h, también son propensas a comer compulsivamente alimentos sabrosos. La motivación elevada (es decir, aberrante) por la comida apetecible se midió como el aumento del animal en la tolerancia voluntaria al castigo con el fin de obtener una comida apetecible en particular (en este caso, caramelos M&M). Sus resultados mostraron que los animales BEP consumieron significativamente más M & M, y toleraron niveles más altos de choque en las patas para recuperar y consumir esos dulces, que los animales BER (resistentes a los atracones). Este comportamiento surgió a pesar del hecho de que las ratas BEP estaban saciadas y podían optar por consumir comida estándar sin choques en un brazo adyacente del laberinto. Juntos, estos resultados confirman que las ratas BEP tienen una motivación sorprendentemente mayor para consumir alimentos sabrosos.

(3). Usando un paradigma novedoso de supresión condicionada en ratones, nuestro grupo investigó si una sesión previa de restricción de alimentos podría revertir la capacidad de un CS emparejado con choque en el pie para suprimir el comportamiento de búsqueda de chocolate, modelando así el comportamiento de búsqueda de alimentos en presencia de consecuencias dañinas en ratones [24].

En un experimento reciente (datos no publicados, [49]), utilizamos este paradigma de supresión condicionada para probar el papel de las interacciones gen-ambiente en el desarrollo y la expresión de conductas alimentarias similares a la compulsión en ratones. Por lo tanto, al modelar la variabilidad interindividual que caracteriza las condiciones clínicas, encontramos que los antecedentes genéticos desempeñan un papel crítico en la susceptibilidad de un individuo para desarrollar un comportamiento alimentario aberrante, lo que apoya el punto de vista de que los trastornos psiquiátricos relacionados con los alimentos surgen de una interacción estrecha. Entre factores ambientales y genéticos.

(4). Para examinar el impulso conductual para el restablecimiento de la dieta después de la retirada (W), Teegarden y Bale [28] desarrolló un paradigma de restablecimiento basado en la accesibilidad a la dieta altamente preferida con alto contenido de grasa (HF) en un campo aversivo en ratones sometidos a una condición de abstinencia de la dieta HF. En este paradigma, se exigió a los ratones que soportaran un ambiente abierto y bien iluminado para restablecer una dieta HF a pesar de la disponibilidad de comida casera (alimentos menos sabrosos) en un ambiente menos aversivo. Encontraron que los ratones HF-W pasaron más tiempo en el lado brillante en presencia de un sedimento de HF en comparación con los ratones en el grupo de control de dieta sin grasa o sin grasa de HF. Estos resultados demostraron enérgicamente que un estado emocional elevado (producido después de la reducción de la dieta preferida) proporciona un impulso suficiente para obtener un alimento más preferido ante las condiciones aversivas, a pesar de la disponibilidad de calorías alternativas en un entorno más seguro. Sus datos indican que, al igual que en el caso de un adicto que se retira de una sustancia gratificante, los ratones pueden mostrar un comportamiento de riesgo para obtener una sustancia altamente deseable.

Sobre la base de la observación de que un indicador clave importante de la alimentación compulsiva es la inflexibilidad de la conducta, Heyne y sus colegas han desarrollado un nuevo procedimiento experimental para evaluar la naturaleza inflexible de la alimentación en un modelo animal de conducta compulsiva de alimentación en ratas [48]. El comportamiento alimentario se ha evaluado limitando temporalmente el acceso a los alimentos sabrosos, mientras que el alimento estándar estaba disponible. Cuando se les dio a las ratas la posibilidad de elegir entre un alimento estándar y una dieta altamente sabrosa que contenía chocolate, desarrollaron un comportamiento inflexible de consumo de alimentos, como lo revela el abandono de la alternativa, el alimento estándar disponible [48].

2.2.3. Retiro de los alimentos

La adicción a la comida se caracteriza actualmente por el deseo de comer, el riesgo de recaída, los síntomas de abstinencia y la tolerancia [7]. Dos de los distintivos de la dependencia de sustancias son la aparición de síntomas de abstinencia al interrumpir el uso de drogas y el deseo de drogas [37]. Muchos laboratorios diferentes utilizan diferentes modelos animales de adicción a la comida (modelo de azúcar, modelo de grasa y modelo de dulce y grasa).7,37]) han investigado los efectos de la abstinencia forzada de alimentos sabrosos sobre el comportamiento en ratones y ratas, proporcionando primero a los animales un acceso a largo plazo a alimentos sabrosos y luego reemplazando este alimento con alimentos estándar. Sin embargo, se han informado resultados contradictorios según el tipo de alimento (azúcar, grasa, grasa dulce) utilizado en diferentes experimentos [7].

Usando un modelo animal de consumo excesivo de azúcar, Avena y sus colegas encontraron que cuando se les administró el antagonista de los opioides naloxona, las ratas mostraron signos somáticos de abstinencia [29]. Del mismo modo, Colantuoni y colegas [43] investigaron la abstinencia inducida por la privación de azúcar y por la administración de naloxona, que incrementó los síntomas de abstinencia (rechinamiento de los dientes, temblores de las patas delanteras, agitación de la cabeza) en ratas alimentadas con glucosa y alimento ad libitum, de manera similar a los modelos de adicción a la morfina en ratas. Los signos conductuales y neuroquímicos de la abstinencia de tipo opiáceo también se han informado en ratas con antecedentes de consumo excesivo de azúcar sin el uso de naloxona [50]. Además, se ha demostrado que una dieta con alto contenido de azúcar provoca signos de ansiedad e hiperfagia [51], y el cese de la disponibilidad de sacarosa o glucosa indujo estados de abstinencia, con mayor ansiedad en el laberinto positivo [52].

En contraste con los modelos de atracones de azúcar, los síntomas asociados con el síndrome de abstinencia no se han reportado utilizando modelos de atracones de grasa. De hecho, después de 28 días en la dieta alta en grasas asignada, la restricción espontánea y la abstinencia precipitada con naloxona no aumentaron la ansiedad en el elevado laberinto o las conductas somáticas inducidas por la abstinencia y los signos de angustia [17,53,54].

Finalmente, muchos estudios han utilizado una dieta dulce en grasa ("dieta de cafetería") que comprende diversos alimentos altamente sabrosos, lo que refleja la disponibilidad y diversidad de alimentos disponibles para los humanos [7]. Usando una dieta dulce en grasa, Teegarden y Bale [28] mostró que la abstinencia aguda de esta dieta aumentaba el comportamiento similar a la ansiedad, la pérdida de peso y la actividad locomotora. Se observaron resultados similares en diferentes estudios en los que la abstinencia de la dieta preferida indujo la hipofagia, la pérdida de peso y el aumento del comportamiento similar a la ansiedad en el aumento del laberinto y la activación psicomotora [35,55]. Los estudios basados ​​en la dieta dulce en grasa investigaron muchos aspectos diferentes de la retirada de alimentos, como la magnitud de los signos de abstinencia después de la privación de alimentos [56] y el papel del estrés y la ansiedad como factores de riesgo para los síntomas de recaída y abstinencia [7,28].

2.3. Bases neurobiológicas comunes de la adicción a las drogas y los alimentos

Además de los criterios de comportamiento mencionados anteriormente, varios estudios cerebrales también apoyan la idea de que el consumo excesivo de ciertos alimentos tiene varios corolarios con la adicción a las drogas. [54,57]. Las áreas cerebrales del sistema de recompensa están involucradas en el refuerzo de los alimentos y las drogas a través de la dopamina, el opioide endógeno y otros sistemas de neurotransmisores, lo que sugiere que los estímulos naturales y farmacológicos activan al menos algunos sistemas neuronales comunes. [58,59,60,61,62,63,64,65]. El neurocircuito de los alimentos subyacentes y la adicción excavada es complejo y una revisión de este tema está fuera del alcance de este documento. Las revisiones detalladas de este tema se pueden encontrar en otra parte [6,18,37,38,57,66].

En general, muchas revisiones han identificado una conexión entre los circuitos neuronales que se reclutan al buscar / ingerir alimentos sabrosos y los circuitos que se activan al buscar / tomar drogas de abuso, lo que indica un perfil común de activación elevada en estructuras relacionadas con recompensas subcorticales en respuesta a ambos estímulos naturales y farmacológicamente gratificantes o señales asociadas, y una reducción de la actividad en las regiones inhibitorias corticales [21,57,66,67,68]. De hecho, parece que bajo diferentes condiciones de acceso, la potente capacidad de inducir la recompensa de los alimentos sabrosos puede impulsar la modificación del comportamiento a través de alteraciones neuroquímicas en áreas del cerebro relacionadas con la motivación, el aprendizaje, la cognición y la toma de decisiones que reflejan los cambios inducidos por el abuso de drogas [29,31,33,57,59,64,69,70]. En particular, los cambios en los circuitos de recompensa, motivación, memoria y control después de la exposición repetida a alimentos sabrosos son similares a los cambios observados después de la exposición repetida al fármaco [57,71]. En individuos que son vulnerables a estos cambios, consumir grandes cantidades de alimentos sabrosos (o drogas) puede alterar el equilibrio entre los circuitos de motivación, recompensa, aprendizaje y control, lo que aumenta el valor de refuerzo de los alimentos (o drogas) sabrosos y debilita la circuitos de control [71,72].

Bases neurobiológicas del comportamiento similar a la compulsión

El mecanismo mejor establecido común tanto para el consumo de alimentos como para el consumo de drogas es la activación del circuito de recompensa dopaminérgica del cerebro [58,71,72]. Se cree que los sitios primarios de estas neuroadaptaciones son los circuitos de dopamina (DA), mesolímbico y nigrostriatal. La elevación inducida por el psicoestimulante de los niveles de DA extracelular y la estimulación de la transmisión de DA en el circuito mesolímbico es una secuencia neuroquímica bien conocida que es paralela a los efectos de un alto consumo de alimentos palatables ricos en calorías y acceso intermitente a la sacarosa para activar el sistema de recompensa del cerebro [29,73].

Se cree que la estimulación repetida de las vías de recompensa de DA desencadena adaptaciones neurobiológicas en varios circuitos neuronales, lo que hace que la búsqueda sea "compulsiva" y lleva a una pérdida de control sobre la ingesta de alimentos o drogas. [71,72]. Además, la extensión de la liberación de DA parece estar correlacionada con la recompensa subjetiva relacionada con los medicamentos y con los alimentos en humanos [70,72]. La estimulación repetida del sistema de DA por la exposición repetida a drogas adictivas induce plasticidad en el cerebro, lo que resulta en una ingesta compulsiva de drogas. De manera similar, la exposición repetida a alimentos sabrosos en individuos susceptibles puede inducir el consumo compulsivo de alimentos a través de los mismos mecanismos [29,57,64], y los estudios de neuroimagen de sujetos obesos han revelado cambios en la expresión de los receptores de DA que recuerdan los cambios encontrados en sujetos adictos a las drogas [58,64,72]. En consecuencia, tanto los adictos a la cocaína como los sujetos obesos han disminuido la disponibilidad del receptor de dopamina D2 estriatal, y esta disminución está directamente relacionada con la actividad neural reducida en la corteza prefrontal [14,72,74]. Además, un creciente cuerpo de evidencia sugiere que los receptores de dopamina D1 y D2 estriados (D1R, D2R) desempeñan funciones importantes en el comportamiento motivado [75,76,77,78,79,80,81,82].

Muchos factores, incluida la cantidad de esfuerzo que una persona está dispuesta a invertir para recibir una recompensa y el valor que la persona asigna a la recompensa, pueden inducir cambios en el comportamiento motivado [76,77,78,79,80], y estos factores relacionados con la motivación dependen de la transmisión dopaminérgica en el estriado ventral a través de los receptores de dopamina D1R y D2R. Algunos estudios han sugerido que los comportamientos y la motivación óptimos dirigidos hacia el objetivo se correlacionan con una mayor expresión de D2R en el cuerpo estriado [80,83,84,85]. Aunque la transmisión estriatal de DA se ha investigado ampliamente en los últimos años, el papel de los receptores de DA en el estriado tanto en la motivación normal como en la patológica relacionada con los alimentos sigue siendo poco conocido. Sin embargo, se ha demostrado que el consumo excesivo de alimentos sabrosos regula a la baja los circuitos de recompensa dopaminérgica a través de los mismos mecanismos que se ven afectados en la adicción a las drogas; específicamente, en humanos, la disponibilidad de receptores de dopamina D2R estriatales y la liberación de DA se reducen [71,72], lo que lleva a la hipótesis (investigada con estudios en modelos humanos y animales) de que la reducción de la expresión de D2R en el cuerpo estriado es una respuesta neuroadaptativa al consumo excesivo de alimentos sabrosos [22,74,86,87]. Por otra parte, varios estudios también han indicado que la reducción de la expresión de D2R en el cuerpo estriado puede actuar como un factor causante, lo que predispone a los animales y los humanos a comer en exceso [22,71,87,88,89].

De acuerdo con la última hipótesis, el alelo A1 del polimorfismo Taq2A DRD1 / ANKK1 está fuertemente relacionado con la disponibilidad reducida de D2R en el estriado, trastorno por uso de sustancias comórbidas, obesidad y comportamiento compulsivo [89,90]. Además, se informó recientemente que los receptores D2R desempeñan un papel crítico en la mejora de la conducta de comer compulsivamente en los pacientes [6], potencialmente proporcionando un objetivo para tratar algunos trastornos de la alimentación. Es evidente que se necesitan más estudios para investigar más a fondo esta opción terapéutica prometedora.

Aparte del cuerpo estriado, un considerable cuerpo de evidencia sugiere que la corteza prefrontal (CPF) desempeña un papel clave en la flexibilidad cognitiva y conductual, así como en el comportamiento motivado relacionado con los alimentos tanto en animales como en humanos. [62,66,69,72,91,92]. Varias áreas del PFC han sido implicadas en impulsar la motivación para comer [72,93], y varios estudios en animales y humanos sugieren que el PFC desempeña un papel fundamental en los comportamientos motivados relacionados con los alimentos y las drogas [33,58,62,69,91,92]. Una gran cantidad de datos que se derivan de estudios tanto en animales como en humanos sugiere que la función de PFC se ve afectada tanto en los adictos a las drogas como en los adictos a los alimentos [10,66,71,94]. Entender cómo estas regiones disfuncionales en el PFC están involucradas en el procesamiento emocional [95] y control inhibitorio [96] es particularmente importante para entender la adicción.

Tomados en conjunto, estos datos muestran que algunas regiones prefrontales representan un sustrato neurobiológico común al impulso de comer y tomar drogas. Las anomalías funcionales en estas regiones pueden mejorar el comportamiento orientado hacia los medicamentos o hacia la alimentación, dependiendo de los hábitos establecidos del sujeto [58], conduciendo así a un comportamiento compulsivo.

Se ha planteado la hipótesis de que la transición en el comportamiento, desde el uso inicialmente voluntario de drogas hasta el uso habitual y, en última instancia, al uso compulsivo, representa una transición (a nivel neural) del control sobre las conductas de búsqueda y consumo de drogas desde el PFC a el cuerpo estriado Esta transición también implica un cambio de progresión en el cuerpo estriado de áreas ventrales a áreas más dorsales, que están inervadas, al menos en parte, por insumos dopaminérgicos estratificados [10,97]. Esta transición progresiva del uso controlado al uso compulsivo parece estar correlacionada con un cambio en el equilibrio de los procesos de control de comportamiento del PFC al estriado [10]. La disponibilidad de receptores D2R estriatales en sujetos obesos se correlaciona con el metabolismo de la glucosa en algunas áreas corticales frontales, como el PFC dorsolateral, que desempeña un papel en el control inhibitorio [72]. Además, se ha sugerido que la modulación dopaminérgica reducida del estriado altera el control inhibitorio sobre la ingesta de alimentos y aumenta el riesgo de comer en exceso en los humanos [11,71,72]. La misma correlación directa entre la disponibilidad de D2R estriatal y el metabolismo de la glucosa se ha informado en la corteza dorsolateral de los alcohólicos [72].

Se ha demostrado que la transmisión prefrontal de DA y norepinefrina (NE) desempeña un papel fundamental en la motivación relacionada con los alimentos [62,71,72,98,99], así como en el comportamiento y efectos centrales de las drogas de abuso. [100,101,102,103,104,105,106] tanto en modelos animales como en pacientes clínicos. Además, la transmisión prefrontal DA y NE modula la transmisión DA en el núcleo accumbens en diversas condiciones experimentales [102,103,107,108,109]. En particular, la expresión D2R alterada en el PFC se ha asociado con ciertos trastornos de la alimentación y con la adicción a las drogas [14,71,72], y se ha sugerido que tanto los receptores adrenérgicos α1 como los receptores de dopamina D1R desempeñan un papel en la regulación de la dopamina en el núcleo accumbens [102,103,107,108,109].

Finalmente, recientemente investigamos el papel de la transmisión de NE prefrontal en el comportamiento desadaptativo de los alimentos en un modelo de ratón del comportamiento de compulsión al chocolate [24]. Nuestros resultados muestran que el comportamiento de búsqueda de alimentos frente a las consecuencias perjudiciales se evitó mediante la inactivación selectiva de la transmisión noradrenérgica, lo que sugiere que la NE en el PFC desempeña un papel crítico en el comportamiento relacionado con la alimentación inadaptada. Estos hallazgos apuntan a una influencia "de arriba a abajo" en el comportamiento compulsivo y sugieren un nuevo objetivo potencial para tratar algunos trastornos de la alimentación. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar el papel específico de los receptores dopaminérgicos y noradrenérgicos prefrontales selectivos en las conductas alimentarias similares a las de la compulsión.

2.4. Factores ambientales que afectan a la adicción a la comida

Los trastornos alimentarios son afecciones multifactoriales causadas por factores ambientales, factores genéticos y las complejas interacciones entre los genes y el medio ambiente [110,111]. Entre los muchos factores ambientales que pueden influir en los trastornos de la alimentación como la obesidad, el atracón y la bulimia, la disponibilidad de alimentos sabrosos es la más obvia [58]. La prevalencia de trastornos de la alimentación ha aumentado durante un tiempo en que la disponibilidad de alimentos de bajo costo, altos en grasa y altos en carbohidratos ha cambiado dramáticamente [58,112]. De hecho, se han producido cambios significativos en el entorno alimentario y los comportamientos que se favorecieron en condiciones de escasez de alimentos se han convertido en un factor de riesgo en sociedades donde prevalecen y son asequibles los alimentos altamente refinados y de alta energía [58]. Basado en esta observación, examinar el potencial adictivo de los alimentos altamente procesados ​​se ha convertido en un objetivo importante [112,113].

Además de los aspectos cuantitativos, la calidad del reforzador es otro factor crítico para comprender la adicción a los alimentos y los trastornos de la alimentación [58]. Se ha demostrado cómo los diferentes alimentos inducen diferentes niveles de comportamiento compulsivo [7,20,58]. En particular, se presume que las sustancias sabrosas como los alimentos procesados ​​que contienen altos niveles de carbohidratos refinados, grasas, sal y / o cafeína son potencialmente adictivas [20]. Esta hipótesis podría explicar por qué muchas personas pierden su capacidad para controlar su ingesta de tales alimentos sabrosos [20]. Entre los alimentos sabrosos, los estudios en animales han encontrado que el chocolate tiene propiedades gratificantes particularmente fuertes [62,114,115], medido por los parámetros conductuales y neuroquímicos, y el chocolate es el alimento que más a menudo se asocia con los informes de ansia de alimentos en los seres humanos [116]. Como resultado, el deseo de chocolate y la adicción se han propuesto en los seres humanos [117].

Otro factor ambiental importante en el desarrollo y la expresión de trastornos de la alimentación es el estrés. Debido a que el estrés es uno de los impulsores ambientales más potentes de la psicopatología, puede jugar un papel central en los trastornos alimentarios tanto en animales como en humanos [58,118,119,120,121]. De hecho, el estrés afecta el desarrollo, el curso y el resultado de varios trastornos psiquiátricos, y puede influir en su recurrencia y / o recaída después de períodos de remisión [122,123,124,125,126,127,128,129,130]. Sobre la base de investigaciones sobre trastornos de la alimentación, ahora entendemos que el estrés puede perturbar la capacidad de regular los aspectos tanto cualitativos como cuantitativos de la ingesta de alimentos. La evaluación de las condiciones estresantes que aumentan la susceptibilidad de uno para desarrollar un trastorno alimentario es uno de los objetivos principales de la investigación del trastorno alimentario preclínico. Aunque el estrés agudo y crónico puede influir en la ingesta de alimentos (así como la propensión a tomar drogas de abuso) [58], se ha demostrado que el estrés crónico aumenta el consumo de ciertos alimentos sabrosos (es decir, alimentos que comúnmente se conocen como “alimentos reconfortantes”) tanto en animales como en humanos [119,130,131], y el estrés crónico puede precipitar la ingesta compulsiva [46,132]. Finalmente, varios grupos han informado de una relación sinérgica entre el estrés y la restricción calórica en la promoción de la aparición de trastornos de la alimentación, incluida la alimentación compulsiva, tanto en humanos como en animales [11,26,27,120,121]

3. Conclusiones

En los países industrializados, comer en exceso es un problema importante, y comer en exceso, especialmente comer alimentos sabrosos en exceso, conduce a un aumento de peso, obesidad y una gran cantidad de afecciones relacionadas. El aumento continuo en la prevalencia de estas condiciones ha llevado a una extensa investigación diseñada para comprender su etiología, y los resultados de esta importante investigación en curso han llevado a cambios en las políticas en un intento por reducir este problema creciente [112].

La alimentación compulsiva a pesar de las consecuencias negativas prevalece entre los pacientes que sufren trastornos de la alimentación como la bulimia nerviosa, el trastorno por atracón y la obesidad. Además, este comportamiento es sorprendentemente similar al fenómeno observado en individuos con comportamiento compulsivo de búsqueda / consumo de drogas. Debido a que el uso cada vez más compulsivo de drogas frente a las consecuencias perjudiciales bien conocidas es una característica de comportamiento clásica de la adicción a las drogas, se ha sugerido que la ingesta compulsiva, en particular la sobrealimentación de alimentos refinados, debe clasificarse como una adicción de buena fe (es decir, “Adicción a la comida”). De hecho, tal comportamiento satisface los criterios diagnósticos del DSM-IV-TR para trastornos por uso de sustancias [20], y la Escala de adicción a la comida de Yale, que es actualmente la herramienta más utilizada y aceptada para medir la adicción a la comida [7], fue desarrollado recientemente para operacionalizar la construcción de la adicción a los alimentos, adaptando los criterios del DSM-IV-TR para la dependencia de sustancias aplicada a los alimentos [66]. Aunque estos criterios también están presentes en la nueva edición del DSM V (la edición más reciente [133]), sugiriendo que los trastornos no relacionados con sustancias están relacionados con el uso de otros estímulos gratificantes (es decir, el juego), el DSM V no clasifica trastornos similares relacionados con las recompensas naturales como adicciones conductuales o trastornos por uso de sustancias [7].

Además, la literatura indica que el ansia por los alimentos con frecuencia resulta en episodios de atracones, durante los cuales se ingiere una cantidad de alimentos superior a la normal en un período de tiempo más corto de lo normal. Es importante destacar que la prevalencia de atracones aumenta con el índice de masa corporal (IMC) y más de un tercio de los comedores compulsivos son obesos [15]. Sin embargo, el trastorno por atracón y la adicción a la comida no se correlacionan con el IMC y un IMC alto no es un factor predictivo de la alimentación compulsiva [86]. La obesidad es un resultado posible, pero no obligatorio, del comportamiento compulsivo hacia los alimentos; aunque los índices de obesidad medidos por el IMC a menudo se correlacionan positivamente con el índice de adicción a los alimentos medido por la YFAS, no son sinónimos [3,66,134]. Esta disociación se ha modelado en estudios preclínicos que demuestran que el desarrollo del comportamiento de atracones de grasa no está asociado con el aumento de peso, lo que apoya la idea de que la obesidad y la adicción a la comida no son condiciones recíprocas [25,135].

Los eventos estresantes de la vida y el refuerzo negativo pueden interactuar con factores genéticos, lo que aumenta el riesgo de conductas adictivas y / o induce cambios en las señales dopaminérgicas y noradrenérgicas corticostriatales involucradas en los procesos de atribución de la saliencia motivacional [62,107,109]. Las cepas de ratones consanguíneos son una herramienta fundamental para realizar estudios genéticos, y los estudios que comparan diferentes cepas consanguíneas han permitido comprender el papel que desempeñan los antecedentes genéticos en el sistema dopaminérgico en el cerebro medio y las respuestas conductuales asociadas a la dopamina [107]. Sin embargo, aunque son desesperadamente necesarios, los estudios sobre las interacciones gen-ambiente en los trastornos alimentarios humanos son extremadamente raros [110]; Hasta la fecha, solo un puñado de estudios en animales han investigado el papel específico de la interacción entre los factores ambientales y los factores genéticos en el desarrollo y la expresión de la búsqueda / ingesta compulsiva de alimentos a pesar de las consecuencias perjudiciales (es decir, un índice de compulsión) en ratas y ratones [22,23,48,136].

Nuestros datos preliminares (datos no mostrados, [49]) indican que la alimentación compulsiva surge después de un acceso extendido a una dieta altamente sabrosa [22], similar a cómo surge la búsqueda compulsiva de drogas luego de un extenso historial de consumo de drogas [9,12], pero solo en sujetos genéticamente susceptibles.

Desarrollar modelos animales bien caracterizados y validados de comer compulsivamente proporcionará una herramienta esencial para avanzar en nuestra comprensión de los factores genéticos y de comportamiento que subyacen a los trastornos de la alimentación. Además, estos modelos facilitarán la identificación de objetivos terapéuticos putativos y ayudarán a los investigadores a desarrollar, probar y refinar terapias conductuales cognitivas y farmacológicas adecuadas.

AGRADECIMIENTOS

Esta investigación fue apoyada por Ministero della Ricerca Scientifica e Tecnologica (FIRB 2010; RBFR10RZ0N_001) y la Beca “La Sapienza” (C26A13L3PZ, 20013).

Conflictos de interésLos autores declaran no tener conflicto de interés

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