Mecanismos celulares y moleculares comunes en la obesidad y la drogadicción (2011)

Nature Reviews Neuroscience 12, 638 - 651 (Noviembre 2011) | dos: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  Acerca del autor.

Las propiedades hedónicas de los alimentos pueden estimular el comportamiento de alimentación incluso cuando se cumplen los requisitos de energía, lo que contribuye al aumento de peso y la obesidad. De manera similar, los efectos hedónicos de las drogas de abuso pueden motivar su ingesta excesiva, que culmina en la adicción. Los sustratos cerebrales comunes regulan las propiedades hedónicas de los alimentos sabrosos y las drogas adictivas, y los informes recientes sugieren que el consumo excesivo de alimentos o drogas de abuso induce respuestas neuroadaptativas similares en los circuitos de recompensa cerebral. Aquí, revisamos la evidencia que sugiere que la obesidad y la adicción a las drogas pueden compartir mecanismos comunes a nivel molecular, celular y de sistemas.

Una de las funciones principales del cerebro durante los períodos de balance energético negativo es volver a priorizar el rendimiento del comportamiento para obtener y consumir alimentos, con lo que se repone el almacenamiento de energía que se agota con el gasto calórico. Se sabe mucho acerca de los circuitos hipotalámicos y del cerebro posterior que controlan la homeostasis energética y los reguladores hormonales del hambre y la saciedad, como la leptina, la grelina (también conocida como hormona reguladora del apetito) y la insulina, en estos circuitos ( ). Además de estos sistemas de energía homeostática, los sistemas de recompensa también tienen funciones clave en la regulación del comportamiento de alimentación. En particular, los sistemas de recompensa cerebral controlan el aprendizaje sobre las propiedades hedónicas de los alimentos, cambian la atención y el esfuerzo hacia la obtención de recompensas de alimentos y regulan el valor de incentivo de los alimentos o los estímulos ambientales que predicen la disponibilidad de recompensas de alimentos. Los reguladores hormonales de la homeostasis energética también pueden actuar en los circuitos de recompensa cerebral, especialmente en el sistema de dopamina mesoaccumbens1, para aumentar o disminuir el valor de incentivo de los alimentos en función de los requerimientos de energía. Sin embargo, la estimulación eléctrica o química de las áreas del cerebro que regulan la recompensa de los alimentos puede desencadenar una alimentación excesiva, incluso en animales alimentados recientemente en los que se han activado señales de saciedad homeostática2, 3. Esto sugiere que obtener los efectos placenteros de los alimentos es una poderosa fuerza motivadora que puede anular las señales de saciedad homeostática, y en concordancia con esto, las comidas que consisten en alimentos sabrosos generalmente se consumen con mayor frecuencia y en mayor tamaño de las porciones que las que consisten en alimentos menos sabrosos. comida4. Como una sola comida de mayor tamaño de la porción puede provocar una mayor ingesta de alimentos durante varios días5Es probable que tal exceso de comida hedónica sea un contribuyente importante al aumento de peso y al desarrollo de la obesidad.

Figura 1 y XNUMX | Panorámica de los circuitos de alimentación homeostática.

Figura 1: Resumen de los circuitos de alimentación homeostática. Desafortunadamente no podemos proporcionar un texto alternativo accesible para esto. Si necesita ayuda para acceder a esta imagen o para obtener una descripción de texto, comuníquese con npg@nature.coma | Los reguladores hormonales del hambre, la saciedad y la adiposidad se liberan desde la periferia. Estos incluyen la leptina y otras adipocinas, y también las citocinas inflamatorias, del tejido adiposo. La insulina y el polipéptido pancreático (PP) se secretan del páncreas. Además, la grelina (también conocida como hormona reguladora del apetito), péptido pancreático YY3 - 36 (PYY3 - 36), el péptido similar al glucagón 1 (GLP1, un producto de escisión del glucagón) y la colecistoquinina (CCK) se liberan del tracto gastrointestinal. Estos reguladores hormonales del balance energético actúan en el cerebro posterior y en los sitios del cerebro hipotalámico para influir en el hambre y la saciedad. b | Las señales hormonales de las vísceras que regulan el balance de energía y la entrada del nervio vago que se relaciona con la distensión estomacal después de la ingesta de comida, alteran la actividad neuronal en el núcleo del tracto solitario (NTS). El NTS transmite información relacionada con el balance de energía a los circuitos de alimentación homeostática en el hipotálamo. c| En el núcleo arqueado en el hipotálamo mediobasal, las llamadas neuronas de primer orden que contienen el péptido relacionado con la agutí (AgRP) y el neuropéptido Y (NPY) se activan por señales orexigénicas e inhiben las llamadas neuronas de segundo orden que expresan melanocortina 4 receptor (MC4R), y esto inhibe tónicamente el comportamiento de alimentación. Por el contrario, las señales anorexigénicas activan las neuronas de primer orden que contienen transcripción regulada de cocaína y anfetamina (CART) y proopiomelanocortina (POMC), que estimula la liberación de la hormona estimulante de melanocitos α (αMSH), un producto de escisión de POMC. Esto da como resultado la activación de las neuronas MC4R y la inhibición del comportamiento de alimentación.


Como los circuitos cerebrales comunes regulan las propiedades hedónicas de los alimentos sabrosos y las drogas de abuso, y como existen sorprendentes similitudes fenomenales entre comer en exceso en la obesidad y el consumo excesivo de drogas en la adicción, tal vez no sea sorprendente que estos trastornos hayan sido propuestos para compartir aspectos subyacentes comunes. mecanismos neurobiológicos1. Sin embargo, es importante señalar que existe un gran debate en curso sobre la idea de que la comida puede ser 'adictiva' en el mismo sentido que las drogas de abuso.6, 7. Aquí, proporcionamos una descripción general de los sistemas cerebrales que procesan la información relacionada con las propiedades hedónicas y el valor incentivador de los alimentos sabrosos, y discutimos cómo las drogas adictivas pueden "secuestrar" estos sistemas. Además, destacamos los mecanismos celulares y moleculares comunes en estos circuitos que pueden contribuir tanto a la obesidad como a la adicción a las drogas.

Sistemas cerebrales que codifican la palatabilidad de los alimentos.

Los factores genéticos desempeñan un papel importante en la regulación de la vulnerabilidad a la obesidad, y se ha demostrado que los niveles de adiposidad son un rasgo altamente hereditario (Box 1). En muchos casos, los genes asociados con el peso corporal excesivo contribuyen a la obesidad al aumentar la preferencia por alimentos sabrosos. Está bien establecido que los alimentos sabrosos que son ricos en grasa y azúcares refinados pueden provocar hiperfagia. Los alimentos ricos en grasa sabrosos promueven tamaños de comida más grandes, menos saciedad postprandial y mayor ingesta calórica que las dietas que son altas en carbohidratos pero bajas en grasa8. Por lo tanto, la palatabilidad percibida de los alimentos contribuye de manera importante al consumo excesivo y al aumento de peso. Las características sensoriales de los alimentos, sobre todo su sabor, olor, textura y apariencia, tienen un papel clave en la determinación de su palatabilidad. La información sensorial que se deriva de la ingestión de alimentos sabrosos se integra en las cortezas gustativas primarias y secundarias ( ). Neuronas quimiosensoriales en la cavidad bucal que participan en el proyecto de detección de sabor del núcleo solitario (NTS) en el tronco cerebral.9. El NTS a su vez proyecta al tálamo gustativo (núcleo talámico ventroposteromedial (VPM))10, que inerva la corteza gustativa primaria (PGC) en la ínsula y el opérculo10. Como su nombre lo indica, el PGC está involucrado de manera crítica en el procesamiento de la información relacionada con el sabor de los alimentos y su valoración hedónica.11. Los aferentes del proyecto de PGC a una región de la corteza orbitofrontal caudolateral (OFC) se denomina corteza gustativa secundaria (SGC). Además del gusto, otras modalidades de entrada sensorial relacionadas con la palatabilidad de los alimentos (por ejemplo, olor, vista y textura) también convergen en el PGC y el SGC.10. El PGC y el SGC se proyectan al estriado, particularmente el núcleo accumbens (NAc), modificando así la actividad neuronal en los circuitos estriatohipotalámico y estriatopalidal relacionados con la alimentación.1. Estos circuitos de alimentación estriatal están a su vez influenciados por los insumos dopaminérgicos mesolímbicos y nigrostriatales1. Está bien establecido que el cuerpo estriado regula el consumo de alimentos sabrosos y drogas de abuso.1, 12. Como se describe en detalle a continuación, la evidencia reciente sugiere que otros componentes del circuito cerebral que están involucrados en el procesamiento de la palatabilidad de los alimentos, en particular el NTS, la ínsula y la OFC, también regulan el consumo de drogas adictivas.

Figura 2 y XNUMX | Los neurocircuitos controlan el apetitoso consumo de alimentos y drogas.

Figura 2: los neurocircuitos controlan el consumo aceptable de alimentos y drogas. Desafortunadamente no podemos proporcionar un texto alternativo accesible para esto. Si necesita ayuda para acceder a esta imagen o para obtener una descripción de texto, comuníquese con npg@nature.comLa palatabilidad de los alimentos está relacionada con su tacto y temperatura, y se procesa principalmente por mecanorreceptores en la cavidad bucal que se proyectan hacia el tálamo gustativo. La textura también contribuye a la palatabilidad y puede desempeñar un papel importante en la detección del contenido de grasa en los alimentos. El gusto juega un papel clave en la palatabilidad de los alimentos, ya que los quimiorreceptores detectan los sabores en la lengua que se proyectan hacia el núcleo del tracto solitario (NTS). El olor de los alimentos se procesa a través del bulbo olfatorio (OB) y la corteza piriforme. La apariencia de los alimentos sabrosos se procesa a través de las cortezas visuales (V1, V2 y V4) y luego a través de la corteza visual temporal interior (ITVc). La información relacionada con la palatabilidad de los alimentos de estas diferentes modalidades de entrada sensorial converge en la amígdala, la corteza insular y la corteza orbitofrontal (OFC), y de allí a los circuitos de alimentación en el estriado y el hipotálamo lateral (LH). Las propiedades sensoriales de las drogas de abuso pueden activar los mismos sistemas cerebrales que los alimentos sabrosos. Además, las drogas de abuso penetran en el SNC y actúan directamente en estos sistemas cerebrales. Se indican los sitios de acción de la mayoría de las clases principales de drogas adictivas en la neurocircuitoria que controlan la palatabilidad de los alimentos (se muestran con flechas discontinuas). Además, el NTS tiene un papel prominente en la regulación de la recompensa de opiáceos y el desarrollo de la dependencia.


Nucleus tractus solitarius en recompensa de alimentos y medicamentos

Las neuronas que producen neurotransmisores de catecolamina son una clase importante dentro de la NTS que participa en la regulación del comportamiento alimentario ( ). El NTS recibe información de las neuronas quimiosensoriales en la cavidad oral que procesa el sabor de los alimentos, y las proyecciones ascendentes transmiten esta información a los sitios cerebrales talámicos. Además, las neuronas de catecolamina NTS son activadas por aferentes del tracto gastrointestinal que indican la ingesta de comida o distensión gástrica, y por señales de saciedad circulantes como la colecistoquinina (CCK).13. El NTS transmite esta información visceral a los centros de alimentación homeostática en el hipotálamo. Curiosamente, las ratas o ratones que se mantienen con una dieta alta en grasas o ratones genéticamente propensos a desarrollar obesidad muestran una respuesta reducida de las neuronas catecolamina NTS a la ingestión de lípidos14, 15. Esto sugiere que la hiperfagia que se asocia con el consumo de alimentos sabrosos y ricos en grasa puede estar relacionada con las respuestas adaptativas en el NTS, lo que resulta en una menor sensibilidad a las hormonas intestinales que indican la saciedad.

Figura 3 y XNUMX | El núcleo del tracto solitario en el consumo de alimentos y drogas.

Figura 3: El núcleo del tracto solitario en el consumo de alimentos y drogas. Desafortunadamente no podemos proporcionar un texto alternativo accesible para esto. Si necesita ayuda para acceder a esta imagen o para obtener una descripción de texto, comuníquese con npg@nature.comEl núcleo del tracto solitario (NTS) recibe información del tracto gastrointestinal del nervio vago y, a su vez, se proyecta a las regiones del cerebro medio, talámico, hipotalámico, límbico y cortical del cerebro que participan en el procesamiento de la palatabilidad de los alimentos, los aspectos hedónicos de los alimentos y las drogas de abuso. , y los efectos del estrés en el consumo de alimentos y drogas. El NTS expresa diferentes poblaciones de neuronas que participan en la regulación de la ingesta de alimentos y medicamentos, incluidas las neuronas catecolaminérgicas que expresan la enzima tirosina hidroxilasa (TH+), aquellos que expresan proopiomelanocortina (POMC) y aquellos que expresan el péptido 1 similar al glucagón (GLP1, un producto de escisión del glucagón). BNST, núcleo del lecho de la estría terminal.


Además de los centros de alimentación talámicos e hipotalámicos, las neuronas catecolaminérgicas NTS, específicamente aquellas en la región A2 de las NTS que producen noradrenalina, también se proyectan densamente a regiones del cerebro límbico involucradas en el procesamiento de estrés y recompensa, incluida la región de concha NAc, la región central núcleo de la amígdala (CeA) y el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST)16 ( ). Estas mismas regiones cerebrales, colectivamente parte de un grupo contiguo más grande de estructuras cerebrales relacionadas funcional, estructuralmente y químicamente llamadas amígdala extendida, tienen roles clave en la regulación de las propiedades de refuerzo agudas de las drogas de abuso y el desarrollo de la dependencia durante la exposición crónica a las drogas.17 (consulta: Box 2 para una discusión sobre el papel del estrés en la obesidad y la adicción). Curiosamente, la nicotina que se aplica a la lengua de las ratas estimula las neuronas gustativas en el NTS y, al mismo tiempo, disminuye su capacidad de respuesta a una amplia gama de sabores.18. Esto sugiere que las acciones de la nicotina y otras drogas de abuso en los sistemas sensoriales periféricos convergen en las neuronas NTS.19, 20, o las acciones directas de estos medicamentos dentro del NTS, podrían contribuir a su potencial de abuso. De acuerdo con esta posibilidad, las propiedades gratificantes de la morfina se eliminan completamente en ratones knockout de β-hidroxilasa (DBH) de dopamina, que no pueden sintetizar noradrenalina21. Sin embargo, la reexpresión mediada por virus de DBH en el NTS de los ratones knockout restableció su sensibilidad a la recompensa de morfina21. Además de la recompensa de drogas, el NTS también juega un papel importante en el desarrollo de la dependencia de las drogas y las consecuencias aversivas de la abstinencia de drogas. La actividad NTS aumenta en ratas sometidas a abstinencia de opiáceos, lo que resulta en niveles más altos de transmisión de noradrenalina en la amígdala extendida22, que contribuye a la expresión de los aspectos aversivos de la retirada.22. Activación persistente de la NTS durante periodos de abstinencia prolongada de drogas en ratas dependientes también aumenta la sensibilidad a las propiedades motivacionales de las drogas adictivas y aumenta la vulnerabilidad a la reincorporación inducida por el estrés de los comportamientos de búsqueda de drogas (es decir, recaída)16. El aumento de la sensibilidad a la recompensa de drogas en ratas que experimentan períodos de abstinencia prolongada se asocia con una menor sensibilidad a la recompensa de alimentos23. Como tales, las alteraciones a largo plazo en la función NTS pueden contribuir a mejorar las propiedades motivacionales de las drogas adictivas y al valor reducido de los alimentos y otras sustancias naturales. refuerzos que son evidentes en personas drogadictas23.

Los insights están empezando a emerger en los eventos de señalización molecular en el NTS que contribuyen a la obesidad y la dependencia de las drogas. Por ejemplo, el nervio vago transmite información relacionada con la distensión gástrica al NTS.24y la activación del nervio vago suprime la ingesta de alimentos en ratas25 y los humanos26. Los estudios de imágenes del cerebro humano han demostrado que un dispositivo implantable que desencadena la expansión del estómago en respuesta a la estimulación del nervio vago aumenta el metabolismo en las áreas del cerebro que están involucradas en la recompensa de los alimentos y la palatabilidad, incluyendo la OFC, el estriado y el hipocampo27. Curiosamente, la cirugía bariátrica en personas con sobrepeso puede aumentar el consumo de alcohol28. Estos hallazgos apoyan la idea de que el NTS influye en la actividad de los circuitos de recompensa cerebral y, por lo tanto, regula la ingesta de alimentos y drogas. En ratas, la estimulación repetida del nervio vago aumenta la expresión del factor de transcripción ΔFOSB en NTS29. De manera similar, el desarrollo de la dependencia de opiáceos en ratas también se asocia con una mayor expresión de NTS de ΔFOSB30. ΔFOSB es una variante de empalme del producto gen FOSB de longitud completa31 y se sabe que se acumulan en el estriado y en otras áreas del cerebro relacionadas con la recompensa en ratas y ratones durante la exposición crónica a varias clases de drogas adictivas, y persiste mucho después de que la exposición a la droga haya cesado. Además, ΔFOSB aumenta las propiedades motivacionales de las drogas adictivas, probablemente al desencadenar alteraciones estructurales y funcionales en los circuitos de recompensa que aumentan su capacidad de respuesta a las drogas y los estímulos asociados con las drogas.32. Por lo tanto, es posible que la señalización de ΔFOSB en el NTS pueda contribuir al desarrollo de la obesidad. Además, la acumulación de ΔFOSB en el NTS podría explicar el aumento simultáneo de la sensibilidad a la recompensa de la droga y la disminución de la sensibilidad a la recompensa de la comida, descrita anteriormente, en animales que sufren abstinencia prolongada de la exposición crónica a la droga.

Núcleo del tracto solitario neuropéptidos en recompensa de drogas. Además de las neuronas catecolaminérgicas en el NTS, poblaciones neuronales separadas producen neuropéptidos como la proopiomelanocortina (POMC) o el péptido 1 similar al glucagón (GLP1, un producto de escisión del glucagón). De manera similar a las neuronas que contienen noradrenalina, las neuronas NTS POMC son activadas por aferentes vagales del tracto gastrointestinal y señales de saciedad circulantes, y contribuyen a limitar la ingesta de alimentos.33. Mejorar la transmisión de POMC en el NTS puede inducir la pérdida de peso y proteger contra la obesidad inducida por la dieta34. Curiosamente, la infusión de opiáceos NTS, que se sabe que aumenta la ingesta de alimentos, inhibe las neuronas POMC33, lo que sugiere que estas células pueden desempeñar un papel en la recompensa y dependencia de los opiáceos. GLP1 se sintetiza principalmente por las células L intestinales y sirve para disminuir los niveles de glucosa en la sangre y estimular la secreción de insulina35. GLP1 también es producido por un pequeño número de neuronas en el NTS que inhiben la ingesta de alimentos.36, particularmente en respuesta a la distensión gástrica37estrés y enfermedad38. La interrupción de la producción de GLP1 en el receptor NTS o GLP1 en el cerebro da lugar a hiperfagia en ratas38, lo que sugiere que comer en exceso puede inducir déficits en la señalización del receptor central GLP1 que contribuyen a la obesidad. La activación de los receptores GLP1 en el NTS probablemente disminuye la ingesta de alimentos a través de un mecanismo que involucra la inhibición concurrente mediada por la proteína quinasa C (PKC) de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y la estimulación de las cascadas de proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK)39. Hasta ahora, los roles de los receptores GLP1 en el cerebro, y AMPK y MAPK en el NTS, en la regulación de la recompensa y la dependencia de los medicamentos no se han investigado.

Corteza insular en obesidad y drogadicción.

La ínsula y el opérculo principalmente codifican y almacenan información relacionada con la valencia (apetitiva o nociva) y la magnitud de las propiedades hedónicas de los alimentos sabrosos.1, 10 ( ). Además de su papel en la memoria del gusto, la ínsula también puede regular la experiencia de los impulsos y ansias conscientes.40. Los humanos o roedores con acceso a alimentos sabrosos muestran una marcada disminución en el consumo cuando se dispone de alimentos menos sabrosos de lo anticipado, un fenómeno denominado contraste negativo41, 42. Este cambio en la preferencia hacia el alimento más hedónico disponible, y el rechazo de opciones menos sabrosas, puede desempeñar un papel clave en el desarrollo de la obesidad al contribuir al consumo excesivo persistente de alimentos de gran densidad energética aceptable.41, 42. Es importante destacar que las lesiones en la ínsula eliminan los efectos de contraste negativos asociados con la dieta43. De manera similar, una lesión en el tálamo gustativo, que está inervado por el NTS y, a su vez, se proyecta hacia la ínsula, también elimina el contraste negativo asociado con la dieta.44. Los sujetos humanos obesos muestran una disminución de la fuerza de conectividad funcional en la corteza insular en condiciones de reposo45, quizás reflejando un control disminuido sobre la activación insular. De acuerdo con esta interpretación, los individuos obesos muestran una activación insular mejorada en respuesta a los alimentos sabrosos46. Además, los adultos jóvenes que están en riesgo de desarrollar obesidad (ambos padres tenían un índice de masa corporal (IMC) de ≥27) mostraron una activación mejorada de la ínsula y el opérculo en respuesta a las recompensas monetarias o alimentarias en comparación con los adolescentes que tienen un riesgo bajo de desarrollar obesidad (ambos padres con un índice de masa corporal <25)47. Esto sugiere que la capacidad de respuesta aumentada de forma innata de la ínsula, lo que puede contribuir a una mayor sensibilidad al sabor de los alimentos sabrosos y un cambio en la preferencia dietética hacia dichos alimentos, aumenta la vulnerabilidad a la obesidad.1.

Además de su papel en la memoria gustativa y las preferencias alimentarias, la ínsula también juega un papel clave en la adicción a las drogas. El deseo de fumar inducido por la abstinencia en los fumadores está altamente correlacionado con la activación de la corteza insular48. Más notablemente, el daño a la ínsula relacionado con el accidente cerebrovascular en los fumadores humanos puede ocasionar una interrupción de la adicción al tabaco, caracterizada por el cese espontáneo del hábito de fumar y una menor necesidad de fumar a partir de entonces.49. En ratas, la inactivación química de la ínsula o la interrupción de la señalización del receptor de hipocretina tipo 1 (también conocido como receptor de orexina tipo 1) en esta estructura, disminuye el comportamiento de autoadministración de nicotina intravenosa50 y comportamiento de búsqueda de anfetaminas51. Dentro de las neuronas insulares, tratamiento de cocaína.52 o exposición a señales ambientales que predicen la disponibilidad de alimentos sabrosos53 aumenta la expresión del gen temprano inmediato y la proteína de respuesta al crecimiento temprano del regulador transcripcional 1 (también conocido como factor de transcripción ZIF268), que desempeña un papel clave en la plasticidad neuronal y la formación de la memoria a largo plazo. Esto sugiere que los alimentos sabrosos y las drogas de abuso pueden inducir respuestas adaptativas similares en la corteza insular. Los ratones a los que se les permite consumir alimentos altamente sabrosos muestran un marcado aumento en la señalización de MAPK en la corteza insular54. Además, este aumento en la señalización MAPK insular, tal vez como consecuencia de la activación del receptor NMDA y glutamato metabotrópico 555, controla la inducción de una memoria gustativa a largo plazo.56. Poco se sabe sobre los efectos de las drogas de abuso en la señalización de MAPK en la ínsula y su participación en conductas de búsqueda de drogas.

Corteza orbitofrontal en obesidad y adicción.

En contraste con la ínsula, que codifica información relacionada con la valencia y la magnitud de las propiedades hedónicas de los alimentos, la OFC parece actualizar continuamente la información relacionada con el valor motivacional relativo de los alimentos sabrosos, basada en información de los circuitos metabólicos o hedónicos en el cerebro.57. Como tal, la OFC probablemente juega un papel clave en el desarrollo de la saciedad sensorial específica durante las comidas basada en el valor de incentivo disminuido de cualquier producto alimenticio dado, independientemente de los cambios en la percepción de su palatabilidad.57. En un estudio reciente, los voluntarios a los que se les pidió que se imaginaran que comían repetidamente un tipo particular de alimento deseable (chocolate o queso) consumían mucho menos de ese alimento cuando en realidad estaba disponible, en comparación con las cantidades consumidas por personas que imaginaban que comían menos. , aquellos que imaginaron comer un tipo diferente de comida sabrosa o aquellos que no consideraron la comida en absoluto58. La disminución del consumo de alimentos no se relacionó con los cambios en el valor hedónico subjetivo, los participantes simplemente lo desearon menos (es decir, experimentaron una sensación de sensación sensorial específica después del consumo imaginario)58. Estos hallazgos muestran con qué facilidad se puede disociar el valor de incentivo de los alimentos de sus propiedades hedónicas absolutas58, y muestran la importancia de los centros cerebrales corticales de orden superior que participan en las representaciones mentales al atribuir el valor motivacional relativo de cualquier alimento. Considerando el papel clave de la OFC en la atribución de valor a los alimentos59, estos y otros hallazgos relacionados sugieren que la interrupción de la función OFC podría resultar en una atribución inadecuada del valor de incentivo a los alimentos, resultando en un aumento de peso60. De acuerdo con esta posibilidad, la obesidad en humanos se asocia con marcados déficits en el metabolismo de la OFC60. Además, la demencia frontotemporal que resulta en atrofia de la OFC y la ínsula desencadena el surgimiento de una ingesta excesiva de alimentos sabrosos en humanos.61. Recientemente, se demostró que la activación de los receptores opioides mu en la OFC induce hiperfagia en ratas62. Esto sugiere que la transmisión del receptor opioide local en la OFC62, que podría influir en la actividad de los circuitos de alimentación corriente abajo en el cuerpo estriado (ver más abajo), controla el comportamiento de la alimentación.

La OFC también puede desempeñar un papel clave en la atribución de valor de motivación a la cocaína y otras drogas de abuso. La inactivación química de la OFC hizo que las ratas se volvieran insensibles a las alteraciones en el valor de refuerzo relativo de diferentes dosis unitarias de cocaína que estaban disponibles para la autoadministración intravenosa63. Las lesiones de la OFC también bloquean la capacidad de las señales ambientales emparejadas con los medicamentos que predicen la disponibilidad de alimentos sabrosos o drogas para impulsar los comportamientos de búsqueda64, 65, tal vez al interrumpir la atribución de la prominencia a las señales de alimentos o drogas66. Una historia de comportamiento de autoadministración de cocaína por vía intravenosa en ratas, o la exposición repetida a anfetamina, induce alteraciones estructurales y funcionales en la OFC de ratas que se correlacionaron con déficits en el rendimiento cognitivo dependiente de OFC67, 68. Sobre la base de estos y otros hallazgos similares, se ha propuesto que la remodelación de la OFC inducida por medicamentos puede contribuir a la transición del uso de drogas controladas a no controladas en la adicción.67, 69. Los mecanismos moleculares subyacentes que contribuyen a la disfunción de la OFC están comenzando a emerger. En ratas, el consumo volitivo de cocaína o alcohol aumenta la expresión del factor de transcripción ΔFOSB en la OFC70. Este aumento en la expresión de ΔFOSB en la OFC exacerba el aumento en el comportamiento de tipo impulsivo que se observa durante el retiro de la autoadministración crónica de cocaína71. Como se cree que los aumentos en la elección impulsiva aumentan la vulnerabilidad a la adicción, los aumentos inducidos por las drogas en ΔFOSB en la OFC pueden impulsar el desarrollo de la adicción. Por lo tanto, será importante determinar si el consumo excesivo de alimentos sabrosos aumenta de manera similar la expresión de ΔFOSB en la OFC, y si esto influye en la vulnerabilidad a la obesidad.

Sistema mesostriatal en obesidad y adicción.

La información relacionada con las propiedades sensoriales de los alimentos apetitosos, que se procesan en la OFC y otras estructuras corticales, se transmite a los circuitos relacionados con la alimentación en el cuerpo estriado, en particular a los llamados 'puntos calientes hedónicos' en la región de la cáscara del NAc. Los puntos calientes hedónicos en accumbens proyectan y controlan la actividad de los sitios del cerebro pálido y hipotalámico lateral. Estos sistemas estriatohipotalámicos y estriatopallidales, que están regulados localmente por la señalización de opioides y endocannabinoides y también por la transmisión de dopamina que surge de la entrada mesoaccumbens y nigroestriatal, controlan la respuesta a los estímulos ambientales que predicen la disponibilidad y palatabilidad de los alimentos, se acercan a los comportamientos y atribuyen un valor de incentivo a los alimentos sabrosos.1.

Además de las propiedades sensoriales de los alimentos sabrosos, el estriado también desempeña un papel importante en la respuesta a los efectos post-ingestivos del metabolismo de los alimentos.72. Específicamente, la liberación de macronutrientes de los alimentos densos en energía puede activar las vías de señalización metabólica en las vísceras y, por lo tanto, estimular las entradas de dopamina en los circuitos de alimentación en el estriado, independientemente de las propiedades sensoriales de los alimentos.73, 74. El receptor funcional transitorio potencial canal subfamilia M miembro 5 (TRPM5) es necesario para detectar saborizantes dulces, amargos y de aminoácidos (umami)75. Ciego al gusto Trpm5 Los ratones knock-out no muestran una preferencia por la sacarosa sobre el agua cuando se presentan brevemente con una opción entre ambas soluciones73, 74, confirmando su incapacidad para detectar soluciones de sabor dulce. Sin embargo, cuando el Trpm5 a los ratones knockout se les permitió en repetidas ocasiones un acceso más prolongado al agua o a las diluciones de sacarosa en lugares discretos en el entorno de prueba y, por lo tanto, pudieron asociar los efectos post ingestivos del agua o la sacarosa con su comportamiento consumatorio, mostraron una clara preferencia por las soluciones de sacarosa. Es importante destacar que el Trpm5 los ratones knockout no desarrollaron una preferencia por el edulcorante no calórico sucralosa en las mismas condiciones de prueba, lo que demuestra que los efectos calóricos post-ingestivos de la sacarosa fueron responsables del aumento de la preferencia por la sacarosa en los ratones knockout73, 74. La sacarosa incrementó los niveles de dopamina en el NAc y el estriado dorsal del Trpm5 ratones73, 74, lo que sugiere que las señales metabólicas no gustativas en los ratones knockout eran suficientes para estimular las neuronas de dopamina del cerebro medio que impulsan la preferencia por soluciones densamente calóricas. Intrigante Trpm5 Los canales en la lengua también regulan las respuestas de sabor a la nicotina y el alcohol, y contribuyen a su consumo volitivo.76, 77. Esto sugiere que, además de sus acciones directas en el cerebro, la información sensorial que está relacionada con las drogas de abuso inhaladas o consumidas oralmente contribuye a su ingesta.

Señalización de eventos corriente abajo de los receptores de dopamina.. Alimentos sabrosos o drogas de abuso, y señales ambientales que predicen su administración, aumentan la transmisión de dopamina en el cuerpo estriado, lo que influye en los circuitos estriatohipotalámicos y estriatopalidales que controlan las propiedades hedónicas e incentivas de los alimentos y las drogas de abuso.1. Las funciones de la transmisión de dopamina estriatal en la obesidad, incluidas las contribuciones de alteraciones constitutivas e inducidas por la dieta en la función del receptor de dopamina, se han revisado en detalle en otra parte1, 12, 78. Aquí, la atención se centrará en la evidencia emergente que sugiere que las drogas de abuso y los alimentos sabrosos convergen en cascadas de señalización intracelular comunes en el estriado y en las neuronas de la dopamina del cerebro medio que se proyectan al estriado, lo que contribuye a la adicción a las drogas y la obesidad ( ). La cocaína y otras drogas de abuso aumentan la expresión de ΔFOSB en todo el estriado, particularmente en el receptor de dopamina D1 y en las neuronas espinosas del medio que expresan dinorfina. camino directo79. Además, la acumulación gradual de ΔFOSB en el estriado en respuesta al consumo de drogas aumenta sus propiedades de motivación, lo que se cree que contribuye al desarrollo de la adicción a las drogas.80. Curiosamente, los ratones que fueron expuestos a una dieta alta en grasas durante el desarrollo postnatal temprano (días postnatales 21-28) durante la semana 1 tuvieron una mayor preferencia por la ingesta de grasas en la dieta en la edad adulta81, y esta mayor preferencia por alimentos densos en calorías se asoció con alteraciones en los transductores moleculares intracelulares de la señalización del receptor de dopamina81. En particular, los niveles de ΔFOSB aumentaron en la NAc de estos ratones81. De manera similar, se detectó un aumento de la expresión de ΔFOSB en el cuerpo estriado en ratones adultos a los que se les permitió comer dietas sabrosas con alto contenido de grasa o sacarosa82, 83, 84, y este efecto se asoció con una mayor motivación para consumir dietas sabrosas. Además, los ratones con acceso restringido a los alimentos, y que por lo tanto tenían hambre y estaban muy motivados para consumir alimentos, también mostraron un aumento en la expresión de OSFOSB estriado85.

Figura 4 y XNUMX | Cascadas de señalización intracelular en el estriado y mesoaccumbens vía de dopamina que regulan la ingesta de alimentos y el uso de drogas.

Figura 4: cascadas de señalización intracelular en el estriado y mesoaccumbens vía de dopamina que regulan la ingesta de alimentos y el uso de drogas. Desafortunadamente no podemos proporcionar un texto alternativo accesible para esto. Si necesita ayuda para acceder a esta imagen o para obtener una descripción de texto, comuníquese con npg@nature.comLos receptores para la leptina, la insulina y el factor neurotrófico derivado del cerebro (TRKB) se expresan en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA), donde regulan la fosfinositida 3-quinasa (PI3K) –serina / treonina quinasa AKT – objetivo mamífero de rapamicina ( mTOR) de señalización en cascada. La leptina también puede regular la vía de señalización JAK-STAT (transductor de señal Janus cinasa y activador de la transcripción). La leptina, la insulina y la señalización de BDNF son necesarias para mantener la homeostasis de la dopamina, probablemente a través de acciones relacionadas con la cascada de señalización PI3K. Las drogas de abuso como la cocaína también pueden potenciar la señalización de PI3K-AKT-mTOR en las neuronas de la dopamina del cerebro medio. Los receptores de insulina también probablemente se expresan de forma presináptica en los terminales de dopamina en el núcleo accumbens, y postsinápticamente en neuronas espinosas medias, que expresan los receptores de dopamina D1 o D2, las llamadas neuronas de la vía directa e indirecta, respectivamente. Los receptores de insulina en los accumbens promueven la liberación de dopamina y aumentan la actividad del transportador de dopamina (DAT), y por lo tanto juegan un papel importante en la homeostasis de la dopamina accumbal. Esta acción probablemente contribuye a las acciones de la insulina relacionadas con la saciedad y su capacidad para disminuir la ingesta de alimentos sabrosos. Por el contrario, todas las principales drogas de abuso estimulan la liberación de dopamina en los accumbens, una acción que se considera fundamental para sus propiedades motivacionales. La señalización de dopamina en los accumbens modula la actividad de ΔFOSB, la proteína de unión al elemento sensible a AMP cíclica (CREB), la subunidad reguladora de la proteína fosfatasa 1 1B (DARPP32) y la cinasa dependiente de ciclina 5 (CDK5), vías mediáticas, intrínsimas. Las propiedades motivacionales de los alimentos y las drogas adictivas. Los neuropéptidos que se producen en el hipotálamo lateral (LH) también pueden modular la actividad de la dopamina VTA y las neuronas del estriado. Las neuronas LH que producen hipocretina (también conocida como orexina), se proyectan al VTA y regulan las neuronas de dopamina VTA y su capacidad de respuesta a alimentos sabrosos y drogas adictivas. Las neuronas LH que producen la hormona concentradora de melanina (MCH) se proyectan a los accumbens y controlan las propiedades motivacionales de los alimentos y las drogas adictivas, y también la capacidad de respuesta de las neuronas espinosas medianas, a través de los receptores de MCH expresados ​​en esta área. Los principales sitios de acción de la mayoría de las clases principales de drogas adictivas están indicados (mostrados en cajas rojas). IRS, sustrato receptor de insulina; HCRTR1, receptor de hipocretina tipo 1; S6K, proteína ribosomal S6 cinasa β1.


La sobreexpresión transgénica de ΔFOSB en el estriado, específicamente en las neuronas de la vía directa, dio lugar a mayores respuestas para recompensas de alimentos bajo horarios fijos y progresivos de refuerzo, lo que sugiere que ΔFOSB aumenta las propiedades motivacionales de los alimentos86. Estos hallazgos son sorprendentemente similares a las respuestas mejoradas a la cocaína con programas de refuerzo de proporción fija y progresiva que son inducidos por la sobreexpresión del estriado de ΔFOSB87. El consumo de una dieta sabrosa con alto contenido de grasa puede normalizar muchos de los déficits en las cascadas de señalización asociadas al receptor de dopamina en el cuerpo estriado de ratones que sobreexpresan ΔFOSB88. Estos déficits incluyen disminuciones en la proteína de unión al elemento sensible a AMP cíclica (CREB), la subunidad reguladora de la proteína fosfatasa 1 1B (DARPP32) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)88. Además, los marcadores de producción y liberación de dopamina, particularmente la tirosina hidroxilasa, la enzima limitante de la velocidad en la producción de dopamina y la proteína transportadora de dopamina (DAT) disminuyeron en el área ventral tegmental (VTA), eje estriatum del ΔFOSB- ratones que sobreexpresan88, lo que sugiere que los ratones con sobreexpresión de ΔFOSB han disminuido la producción de dopamina en los sistemas del cerebro medio y han disminuido la liberación de dopamina en el cuerpo estriado. La evidencia de interrupción en la transmisión de dopamina estriada en ratones con sobreexpresión de ΔFOSB se mejoró mediante el acceso a una dieta alta en grasas durante 6 semanas88. Esto sugiere que la comida sabrosa puede tener un mayor valor motivacional en estos ratones porque puede normalizar los déficits en la señalización de la dopamina. Tomados en conjunto, estos datos sugieren fuertemente que la señalización OSFOSB estriatal controla las propiedades motivacionales de los alimentos y las drogas de abuso. Es importante tener en cuenta, sin embargo, que el aumento de peso es similar en ratones de tipo salvaje y con sobreexpresión de ΔFOSB con acceso a chow estándar o una dieta alta en grasas88. Por lo tanto, es una posibilidad intrigante que el uso calórico u otros aspectos del metabolismo puedan incrementarse en ratones con sobreexpresión de ΔFOSB para compensar su mayor motivación para buscar alimentos, una posibilidad que aún no se ha probado.

Otros componentes de la señalización del receptor de dopamina en el cuerpo estriado también regulan las propiedades motivacionales de las drogas de abuso y de los alimentos. Por ejemplo, la expresión de la quinasa dependiente de ciclina 5 (CDK5) en el cuerpo estriado está regulada por ΔFOSB y cocaína89, 90. La interrupción farmacológica o genética de la señalización de CDK5 en el estriado aumenta la recompensa de la cocaína en ratones91, 92. Esto sugiere que los aumentos inducidos por las drogas en la expresión de CDK5 en el estriado pueden ser una respuesta adaptativa en los circuitos de recompensa cerebral para contrarrestar los efectos de la cocaína y, por lo tanto, proteger contra la adicción93. La interrupción de la señalización de CDK5 en el cerebro también aumenta las propiedades motivacionales de incentivo de los alimentos92, sugiriendo de nuevo que los mecanismos bioquímicos comunes en el cuerpo estriado regulan las propiedades motivacionales de las drogas adictivas y los alimentos. Finalmente, se sabe que la activación de la señalización del receptor de dopamina D1 en el estriado causa la desfosforilación de DARPP32 en el residuo de serina 97. El reemplazo de la serina 97 con una alanina reside, lo que evita la regulación mediada por fosforilación de DARPP32 a través de este sitio, da como resultado profundas disminuciones en la sensibilidad a las propiedades motivacionales de la cocaína y las recompensas de alimentos.94. Tomadas en conjunto, estas observaciones proporcionan evidencia convincente de que cascadas de señalización activadas por dopamina similares en el cuerpo estriado controlan las propiedades motivacionales de las drogas de abuso y alimentación, y que la interrupción de estas cascadas puede contribuir al desarrollo de la obesidad o la adicción.

Neuropéptido y señalización hormonal.

Además de los eventos de señalización descendentes que están relacionados con la activación del receptor de dopamina, los alimentos sabrosos y las drogas de abuso pueden desencadenar la neuroplasticidad en los circuitos de alimentación del estriado a través de reguladores hormonales y neuropéptidos del balance energético. Dos neuropéptidos principales que se producen en el hipotálamo lateral y que se sabe que modulan los circuitos de alimentación del cuerpo estriado y la entrada de dopamina a estas vías, son la hormona concentradora de melanina (MCH) y la hipocretina (también conocida como orexina). MCH e hipocretina se producen en el hipotálamo lateral.95 - una región del cerebro que está involucrada en la regulación del comportamiento de la alimentación y el procesamiento de recompensas - y los aumentos en la señalización de MCH o hipocretina estimulan el comportamiento de la alimentación96, 97. Curiosamente, la ablación genética de las neuronas de hipocretina en el hipotálamo lateral conduce a la sobrealimentación, el aumento de peso y la obesidad en ratones98, lo que sugiere que la transmisión de hipocretina juega un papel complejo en la regulación de la ingesta de alimentos y el aumento de peso. Los receptores de MCH se expresan en la NAc, con la activación de estos receptores estimulando el comportamiento de alimentación99 e inhibiendo el disparo neuronal NAc100. Es probable que estos efectos impliquen una disminución en la actividad de la adenilil ciclasa, y las consiguientes reducciones en la actividad CREB, y una expresión reducida en la superficie de la subunidad del receptor de glutamato de AMPA 1 (GluR1)100. La interrupción de la señalización del receptor de MCH en la NAc bloquea los efectos estimulantes y condicionados de la recompensa de la cocaína en ratones101. Además, la ablación de la señalización del receptor de MCH en la NAc también disminuye la autoadministración de cocaína por vía intravenosa y bloquea el comportamiento similar a la recaída101. Las neuronas que contienen hipocretina se proyectan desde el hipotálamo lateral al VTA, donde el receptor de hipocretina tipo 1 (HCRTR1; también conocido como receptor de orexina tipo 1) desempeña un papel clave en la regulación de la transmisión de dopamina mesolímbica y las propiedades gratificantes de diversas drogas de abuso y alimentos. Probablemente a través de la regulación de las cascadas de señalización dependientes de PKC102, 103, 104. En resumen, los neuropéptidos relacionados con la alimentación, como la MCH y la hipocretina, desempeñan funciones clave en el control de la ingesta de alimentos y el uso de drogas mediante la modificación de la actividad del sistema de recompensa, y probablemente contribuyan al desarrollo de la obesidad y la adicción.

Señalización de leptina en el área ventral tegmental.. Además de los neuropéptidos hipotalámicos, los reguladores hormonales del apetito que se producen en las vísceras pueden modular la función de recompensa cerebral. Por ejemplo, la grelina, que se produce en el estómago y el páncreas, puede aumentar el apetito y la ingesta de alimentos. La grelina actúa en parte estimulando la transmisión de dopamina en el cerebro medio y, por lo tanto, incrementando la motivación para los alimentos o las drogas de abuso105. Otro importante regulador hormonal del equilibrio energético que modula la actividad de recompensa cerebral es la leptina. La deficiencia congénita de leptina da como resultado un aumento de la activación del cuerpo estriado en respuesta a las imágenes de los alimentos106, y la terapia de reemplazo de leptina atenúa la activación estriatal del gusto autoinformado de alimentos en estos individuos106. La leptina puede modular las respuestas estriatales a los alimentos mediante el control de las vías de dopamina mesolímbicas. Los receptores de leptina se expresan en las neuronas de dopamina del cerebro medio107, 108, 109y la infusión de leptina en el VTA inhibe la actividad de las neuronas de dopamina109, disminuye la ingesta de alimentos109, 110, 111 e induce disminuciones generalizadas en la sensibilidad a la recompensa en ratas111. Por el contrario, la caída de los receptores de leptina en el VTA en ratas aumenta la preferencia por alimentos sabrosos109 y mejora las propiedades motivacionales de los alimentos.112. En los circuitos hipotalámicos, la cascada JAK-STAT (transductor de señal y activador de la transcripción de Janus cinasa) es una vía importante a través de la cual la leptina señala su anorexigénico los efectos113. La infusión de leptina en el VTA, a dosis que disminuyen el comportamiento de alimentación, activa la cascada JAK-STAT109, 110, y la inhibición de la señalización de JAK-STAT en el VTA atenúa los efectos anorexigénicos de la leptina110. Se ha demostrado que el tratamiento crónico de cocaína potencia la señalización de JAK-STAT en el VTA114. Por lo tanto, se ha propuesto que la amplificación de la señalización JAK-STAT inducida por la cocaína en el VTA puede contribuir a las adaptaciones duraderas en los circuitos de recompensa cerebral que subyacen a la adicción a la cocaína. Además, al actuar de manera similar a la leptina, es posible que los aumentos inducidos por la cocaína en la señalización de JAK-STAT en el VTA puedan contribuir a las propiedades anorexigénicas de la droga.

Señalización de insulina en la zona ventral tegmental.. La insulina es otro regulador hormonal del equilibrio energético que puede influir en la ingesta de alimentos mediante la modulación de los circuitos de alimentación estriatal y la entrada de dopamina en el medio cerebro en estos circuitos. La insulina activa el receptor de insulina y una cascada de señalización que involucra la activación mediada por el sustrato de insulina (IRS) de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K). PI3K posteriormente activa la tirosina-proteína quinasa BTK (también conocida como ATK), que luego activa la diana de los mamíferos de la rapamicina (mTOR) y su proteína ribosomal efectora posterior S6 kinasa β1 (S6XX1). Los receptores de insulina se expresan en el cuerpo estriado.115 y en las neuronas de dopamina del cerebro medio107. La infusión de insulina en el VTA disminuye la ingesta de alimentos en ratas111, 116y, a la inversa, la eliminación selectiva de los receptores de insulina en las neuronas de la dopamina del cerebro medio en ratones produce hiperfagia y aumento de peso en comparación con los ratones control.117. Estos efectos están relacionados con una pérdida de la señalización PI3K estimulada por la insulina en las neuronas de dopamina.117. Las ratas diabéticas tienen niveles muy reducidos de dopamina en el cerebro medio y en los sitios del cerebro estriado y son menos sensibles a las propiedades gratificantes de la metanfetamina que las ratas de control con niveles fisiológicos de insulina118, 119, demostrando que la señalización de insulina es necesaria para mantener la transmisión de dopamina. Estos datos sugieren que la activación aguda de los receptores de insulina en el VTA puede disminuir la actividad de las neuronas que contienen dopamina en este sitio del cerebro. Sin embargo, la insulina parece actuar de manera neurotrófica en el VTA, ya que la interrupción de la señalización de la insulina da como resultado un déficit en la transmisión de dopamina.

La interrupción de la expresión de BDNF en todo el cerebro anterior, o específicamente en el VTA, produce hiperfagia y aumento de peso en ratones, particularmente cuando se permite el acceso a una dieta rica en grasas aceptable.120, similares a los efectos de inactivar los receptores de insulina en el VTA. Además, el agotamiento central del BDNF se asocia con un profundo déficit en la señalización de dopamina en el NAc, lo que sugiere que, al igual que la insulina, el BDNF es esencial para mantener los niveles adecuados de señalización de dopamina mesolímbica.120. Curiosamente, además de los efectos inhibitorios agudos de la leptina en las neuronas que contienen dopamina VTA y el comportamiento de alimentación que se describe anteriormente109, 121hiperfagico ob / ob Los ratones, en los que se interrumpe la señalización de la leptina, tienen niveles más bajos de tirosina hidroxilasa en las neuronas de la dopamina del cerebro medio, una enzima clave en la biosíntesis de la dopamina.108. ob / ob Los ratones también han reducido la liberación de dopamina evocada en el NAc.108 y disminución de las reservas vesiculares somatodendríticas de dopamina en el VTA122. Estas deficiencias en la señalización de la dopamina se normalizan mediante el tratamiento con leptina exógena.108. Juntos, estos hallazgos sugieren que la insulina, el BDNF y la leptina, que pueden enviar señales a través de la cascada de PI3K-serina / treonina quinasa AKT-mTOR, son necesarias para la producción apropiada de dopamina y la transmisión de señales. Los déficits en sus acciones alteran el sistema de dopamina mesoaccumbens y aumentan la propensión del animal a consumir en exceso alimentos ricos en grasas y apetitosos y desarrollar obesidad. En contraste con las propiedades motivacionales de la comida apetitosa y el aumento de peso en ratones con alteración de la señalización de insulina, BDNF o leptina en el VTA, estos ratones muestran una menor sensibilidad a los efectos estimulantes motivacionales y psicomotores de la cocaína y la anfetamina.108, 117. Además, la interrupción de la cascada de señalización PI3K-AKT-mTOR en el VTA, lograda a través de la expresión mediada por virus de una proteína de sustrato de receptor de insulina negativa dominante 2 (IRS2), atenúa las propiedades gratificantes de la cocaína y la morfina en ratones123, 124. Por lo tanto, es posible que la interrupción de la señalización de insulina, BDNF y leptina en el VTA no solo aumente la propensión a volverse obesa, lo que puede reflejar una sobrealimentación hedónica para superar un estado afectivo negativo asociado con la señalización de dopamina alterada del cerebro medio.1, pero también disminuye la sensibilidad a las propiedades gratificantes de las drogas adictivas como la cocaína o la morfina.

Señalización de insulina en el cuerpo estriado.. La insulina aumenta la expresión y la función de la DAT en el cuerpo estriado a través de la vía canónica IRS-PI3K125. Además, la insulina potencia los efectos inhibitorios de la cocaína en la liberación de dopamina de los cortes del cuerpo estriado, un efecto que se bloquea por la inhibición de PI3K125. Curiosamente, la infusión directa de insulina en el NAc exacerba la aparición de comportamientos impulsivos en ratas que son tratadas con cocaína125, según lo medido en una tarea de tiempo de reacción en serie de cinco opciones. Se sabe que los altos niveles de impulsividad en esta tarea predicen la vulnerabilidad para desarrollar comportamientos compulsivos de búsqueda de cocaína en ratas126y los humanos con niveles constitutivamente altos de impulsividad tienen un mayor riesgo de desarrollar adicción a las drogas u obesidad127. Por lo tanto, la señalización de insulina a nivel local en el cuerpo estriado puede influir en la vulnerabilidad a la adicción a través de la cascada IRS – PI3K – AKT – mTOR. La idea de que la cascada PI3K-AKT-mTOR tiene un papel en la adicción también está respaldada por el hallazgo de que la inhibición farmacológica de la señalización de mTOR con rapamicina, particularmente en la NAc, disminuye las propiedades motivacionales de la cocaína en ratas y ratones128. Por último, se sabe que la vía PI3K – AKT – mTOR juega un papel importante en la depresión a largo plazo (LTD)129, el proceso por el cual la fuerza sináptica entre las neuronas se reduce de manera duradera. Striatal LTD también depende de la señalización del receptor de glutamato endocannabinoide y metabotrópico y del canal de catión del receptor catiónico potencial receptor V miembro 1 (TRPV1), todos los cuales se sabe que regulan las propiedades gratificantes de las drogas adictivas y la motivación para consumir alimentos sabrosos. Curiosamente, la retirada de la autoadministración de cocaína puede inducir déficits en la inducción de LTD en el cuerpo estriado130 y disminuciones concomitantes en la expresión estriatal de los componentes centrales de la cascada de señalización PI3K – AKT – mTOR131. Este déficit en LTD se recupera gradualmente durante períodos prolongados de abstinencia del comportamiento de autoadministración de cocaína en ratas130. Sin embargo, el fracaso en la recuperación del LTD estriado después de un período de acceso extendido a la cocaína se asocia con la aparición de conductas similares a la adicción130. Finalmente, las llamadas dietas occidentales, que son ricas en azúcares y grasas refinadas, son deficientes en ácidos grasos omega 3, y como resultado las personas obesas a menudo son deficientes en este nutriente esencial132. La deficiencia de Omega 3 en ratones induce un déficit notable en LTD en el cuerpo estriado132, lo que sugiere que los déficits de LTD estriado que resultan de deficiencias en la dieta pueden contribuir al desarrollo de la adicción a las drogas y la obesidad.

Inflamación en la obesidad y drogadicción.

La evidencia emergente sugiere que la inducción de LTD dependiente de PI3K-AKT-mTOR en el cerebro es fundamentalmente dependiente de la caspasa 3, una molécula de señalización que está involucrada en la inflamación y la apoptosis. Específicamente, la activación de los receptores de NMDA en respuesta a la actividad sináptica aumenta los niveles de calcio intracelular, lo que activa la calcineurina fosfatasa dependiente de calcio.133. Esto a su vez aumenta la liberación de citocromo. c desde la mitocondria a través de un mecanismo que depende de los factores pro-apoptóticos BCL-XL (antagonista de la muerte celular BCL2), XIAP (proteína 4 que contiene repeticiones de IAP baculoviral) y el regulador de apoptosis BAX133, 134. Citocromo c a su vez, activa la caspasa 3, que luego regula la expresión en la superficie de las subunidades del receptor AMPA e induce el LTD a través de la vía AKT133, 134. Es importante destacar que la caspasa 3 desempeña un papel clave en la señalización inflamatoria en el cerebro, incluidos los sitios de dopamina en el estriado y el cerebro medio.135, 136, lo que sugiere que las vías inflamatorias en el cerebro también podrían contribuir a la adicción a las drogas y la obesidad.

Factor nuclear-κB de señalización en obesidad y adicción.. El inicio de las cascadas de señalización inflamatoria desencadena la activación del factor nuclear-κB (NF-κB), un factor de transcripción que aumenta la transcripción de las citocinas proinflamatorias y otros genes que participan en las respuestas celulares al daño, la infección y el estrés ( ). Los adipocitos producen una gran cantidad de citoquinas inflamatorias, y la obesidad generalmente se asocia con un estado crónico de inflamación en los tejidos periféricos.137. La inflamación en los sitios del cerebro que participan en la regulación de la ingesta de alimentos puede jugar un papel clave en el desarrollo de la obesidad. En ratones a los que se les permite consumir una dieta alta en grasas y en sobrepeso ob / ob Ratones, inhibidor de la subunidad β de la quinasa NF-κB (IKKB): la señalización de NF-κB está anormalmente elevada en las neuronas del hipotálamo mediobasal (MBH)138. Además, la alteración genética de la señalización IKKB-NF-κB en el MBH, y específicamente en las neuronas del péptido relacionado con agutí (AgRP) en este sitio ( ), protege a los ratones de la obesidad cuando se les permite comer una dieta alta en grasas138, mientras que la activación ectópica de la señalización de IKKB-NF-κB en MBH desencadena la resistencia a la leptina y la insulina central (características fisiológicas clave de la obesidad)138. La eliminación cerebral específica de MYD88, una importante proteína adaptadora a través de la cual los receptores tipo peaje (componentes centrales del sistema inmunitario innato) activan la señalización NF-κB, también protege a los ratones del aumento de peso y del desarrollo de resistencia a la leptina cuando consumen una dieta alta en grasas139, además de apoyar un papel para la señalización inflamatoria en el cerebro en la obesidad. Además de comer en exceso, la señalización NF-κB mejorada en el hipotálamo, particularmente dentro de las neuronas POMC en el MBH, puede desencadenar otros trastornos asociados con la obesidad, como la hipertensión140. La obesidad también se asoció con la inflamación en los sitios cerebrales extrahipotalámicos que están involucrados en aspectos hedónicos de la conducta de alimentación. Usando la RM, se demostró que los sujetos humanos obesos tienen una inflamación crónica de la OFC, un importante sitio del cerebro que está involucrado en la atribución del valor de incentivo a los alimentos sabrosos (ver arriba)141. Sobre la base de este hallazgo, se propuso que la inflamación en los sitios cerebrales corticales, y quizás también en los sitios límbicos, estriatales y del cerebro medio que participan en la regulación del consumo de alimentos palatables, puede contribuir al desarrollo de la obesidad.

Figura 5 y XNUMX | El factor nuclear-κB de señalización y su regulación por SIRT1.

Figura 5: Señalización del factor nuclear-κB y su regulación por SIRT1. Desafortunadamente no podemos proporcionar un texto alternativo accesible para esto. Si necesita ayuda para acceder a esta imagen o para obtener una descripción de texto, comuníquese con npg@nature.comLas señales inmunes, inflamatorias y de estrés en el cuerpo estriado convergen en el inhibidor de la subunidad β del quinasa del factor nuclear-κB (NF-κB) (IKKB). La actividad neuronal que se desencadena en respuesta a la transmisión de cocaína, neurotrofinas o glutamato también activa IKKB. IKKB entonces fosforila IκB. IκB es el principal factor inhibidor que retiene NF-κB (generalmente un complejo dimérico que comprende las subunidades p65 y p50) en el citoplasma y evita su activación y translocación al núcleo. La fosforilación de IκB por IKKB conduce a la ubiquitilación y proteólisis de IκB, lo que hace que el NF-κB esté libre para translocarse al núcleo. IκB también puede ser fosforilada por otras quinasas que están implicadas en la plasticidad sináptica, la adicción a las drogas y el comportamiento de alimentación, incluyendo la serina / treonina proteína quinasa (RAF1) protooncogén RAF, proteína quinasa A (PKA), caseína quinasa 2 (CK2), proteína quinasa C (PKC) y proteína quinasa dependiente de calcio / calmodulina tipo II (CaMKII). En el núcleo, el NF-κB activado se une a los elementos de respuesta en los promotores de los genes que responden al NF-κB, como las histonas desacetilasas (HDAC), la proteína de unión a CREB (CBP) y p300. El receptor γ activado por el proliferador de peroxisoma (PPARγ) tiene efectos antiinflamatorios a través de una acción inhibitoria sobre la actividad de NF-κB, probablemente mediante el secuestro de coactivadores transcripcionales clave como p300 y CBP. De forma similar, la NAD-deacetilasa dependiente de NAD 1 (SIRT1) tiene acciones antiinflamatorias gracias a su capacidad para desacetilar la subunidad p65 de NF-κB e inhibir su actividad. Ac, acetilo; NEMO, NF-κB modulador esencial; Ub, ubiquitina.


La cocaína y otras drogas de abuso también pueden desencadenar respuestas inflamatorias en el cerebro. En ratones, la cocaína activa la señalización NF-κB en la NAc.142, 143, lo que lleva a un aumento en los niveles de BDNF y una mayor sensibilidad a la recompensa de cocaína142. La señalización de NF-κB inducida por la cocaína también causó remodelación estructural en la NAc, lo que resultó en un mayor número de espinas dendríticas en las neuronas NAc142, que puede ser una respuesta adaptativa que aumenta la vulnerabilidad a la adicción142. Además de la cocaína, el consumo de alcohol también activa la señalización de NF-κB en el cerebro, y se ha sugerido que esto contribuye al desarrollo del alcoholismo.144.

SIRT1 en obesidad y adicción.. Dada la importancia de la señalización de NF-κB en el aumento de peso y la recompensa del fármaco, tal vez no sea sorprendente que las proteínas que regulan la señalización de NF-κB, como la deacetilasa sirtuin 1 (SIRT1) dependiente de NAD, también estén implicadas en la obesidad y la adicción a las drogas. . SIRT1 tiene acciones antiinflamatorias, principalmente a través de la desacetilación e inhibición de la subunidad p65 NF-κB.145. Variación genética en el SIRT1 El gen se asocia con puntuaciones de IMC más bajas en humanos145, y la ablación genética de SIRT1 en las neuronas POMC hipotalámicas aumenta la vulnerabilidad de los ratones a la obesidad inducida por la dieta al disminuir el gasto de energía146. La cocaína aumenta la expresión de SIRT1 en el cuerpo estriado147 y la activación inducida por resveratrol de la actividad SIRT1 mejora las propiedades motivacionales de la cocaína147. Estos hallazgos sugieren que SIRT1 en el hipotálamo y el estriado regula la ingesta de alimentos y medicamentos, respectivamente. Será interesante determinar si estas acciones están relacionadas con la señalización de NF-κB y si la actividad de SIRT1 en el cuerpo estriado también regula las propiedades hedónicas de los alimentos sabrosos.

Nuevas perspectivas en la investigación de la obesidad y la adicción.

Las nuevas observaciones tentadoras revelan vislumbres de nuevos sistemas y procesos biológicos que también pueden estar involucrados en la obesidad y la adicción. Por ejemplo, los ritmos circadianos pueden influir en la sensibilidad de los circuitos de recompensa cerebral y, por lo tanto, regular el comportamiento de alimentación y el uso de drogas. Los factores de transcripción CLOCK y BMAL1 son componentes centrales del reloj maestro circadiano, que se encuentra en el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo. Los ratones mutantes CLOCK son obesos148, son más sensibles a la recompensa de la cocaína que los ratones de tipo salvaje y muestran una mayor excitabilidad de las neuronas de dopamina del cerebro medio149. Por lo tanto, será interesante determinar cómo los genes regulados por CLOCK-BMAL influyen en la ingesta de alimentos y medicamentos.

La edición de ARN es un proceso postranscripcional mediante el cual los residuos de adenosina se editan en inosina en la secuencia de transcripciones de ARNm maduras, lo que puede producir alteraciones en el código de aminoácidos de la proteína traducida.150. La edición de ARN está catalizada por las adenosinas desaminasas específicas de ARN de doble cadena (ADAR), y quizás el transcrito de ARNm más conocido que se somete a la edición de ARN en el cerebro sea la serotonina 2C (5-HT)2C) receptor151. La interrupción de la actividad de ADAR2 en ratones (se sabe que ADAR2 edita las subunidades del receptor de glutamato de AMPA y kainato) produce hiperfagia y obesidad en ratones. Además, el pequeño nucleolar RNA HBII 52 controla la edición de 5HT2C receptores152y las microdeleciones cromosómicas de HBII 85 contribuyen a las características del trastorno de neurodesarrollo síndrome de Prader-Willi153, un síntoma importante de que es la obesidad. Los microARN también participan en la regulación post-transcripcional de la expresión génica y está surgiendo un papel clave para los microARN en la regulación de las propiedades motivacionales de la cocaína en ratas y ratones.154. También han estado fuertemente implicados en la adipogénesis, el metabolismo de la glucosa y la señalización de la insulina. Sin embargo, se sabe muy poco del papel en el comportamiento de alimentación.

Los agonistas del receptor γ activado por el proliferador de peroxisoma (PPARγ), como la rosiglitazona (Avandia; GlaxoSmithKline plc), se utilizan como agentes sensibilizadores de la insulina para tratar la diabetes tipo 2. PPARγ también regula la adipogénesis y uno de los principales efectos secundarios de los agonistas de PPARγ es el aumento de peso, especialmente al apuntar a PPARγ que se expresa en el cerebro155, 156. PPARγ interactúa con reguladores conocidos de la ingesta de medicamentos, incluido el NF-κB ( ), SIRT1 y CDK5, y los agonistas de PPARγ reducen el consumo de alcohol y atenúan el comportamiento de recaída157. Por lo tanto, será importante comprender los mecanismos precisos a través de los cuales PPARγ y otros receptores hormonales nucleares regulan el consumo de alimentos y drogas, y determinar si actúan en las mismas vías de señalización.

Por último, las drogas de abuso disminuyen la neurogénesis, el proceso por el cual las nuevas neuronas nacen y maduran, en los cerebros de los roedores adultos.158. De manera similar, la apoptosis de las neuronas recién nacidas en el bulbo olfatorio, un proceso que puede regular la memoria relacionada con el olor, aumenta en ratones durante el período posprandial159. Esto sugiere que la neurogénesis en el bulbo olfativo y quizás otras regiones del cerebro pueden contribuir a aspectos del comportamiento alimentario y el uso de drogas. Por lo tanto, será importante investigar las contribuciones de los mecanismos emergentes de neuroplasticidad y regulación génica en el cerebro a los aspectos hedónicos del comportamiento de alimentación y las propiedades gratificantes de las drogas adictivas.

Resumen

Como se discutió en esta Revisión, muchos de los mismos sistemas cerebrales regulan la ingesta de alimentos y el uso de drogas, y se pueden desencadenar respuestas adaptativas similares en los sistemas de recompensa cerebral por drogas de abuso y alimentos sabrosos. Como resultado, la obesidad a menudo se conceptualiza como una forma de conducta consumatoria compulsiva, muy similar a la adicción a las drogas. Por lo tanto, nuestra comprensión de los mecanismos neurobiológicos de la adicción a las drogas puede proporcionar un marco heurístico para descifrar los factores motivacionales en la obesidad. Por último, ahora se está poniendo mucho énfasis en definir los efectos de los alimentos sabrosos en los circuitos de recompensa cerebral que están implicados en la adicción a las drogas. Sin embargo, también vale la pena considerar la relación inversa que existe entre los circuitos de alimentación homeostática en el hipotálamo y el tronco cerebral para regular el consumo de drogas adictivas. La nicotina y otras drogas de abuso pueden estimular los circuitos de alimentación hipotalámicos y, por lo tanto, influyen en el aumento de peso.160. Es una posibilidad intrigante que estos circuitos de alimentación hipotalámicos también puedan regular la recompensa de drogas y contribuir a la pérdida de control sobre el uso de drogas que caracteriza a la adicción.

Notable

Agradecimientos

El autor cuenta con el apoyo de subvenciones del Instituto Nacional de Abuso de Drogas de EE. UU. (NIDA). Este es el número del manuscrito 21309 del Instituto de Investigación Scripps.

Declaración de intereses en competencia

El autor declara no tener intereses financieros en competencia.

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    Este documento muestra que un ácido graso que se encuentra típicamente en los pescados grasos puede influir en la señalización de los endocannabinoides, un componente importante de los sistemas de recompensa cerebral.

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    Un artículo seminal que muestra que las citocinas inflamatorias circulantes pueden afectar la función hipotalámica y, por lo tanto, influir en la ingesta de alimentos.

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    Un documento importante que muestra que la inflamación en los sistemas de recompensa cerebral puede contribuir a la adicción a las drogas.

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    Este documento y también la referencia 156 muestran que PPARγ en el cerebro puede controlar la ingesta de alimentos.

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    Un hallazgo muy importante que sugiere que las alteraciones en la metilación del ADN pueden influir en la vulnerabilidad a la adicción.

  164. Dunn, GA y Bale, TL Los efectos de la dieta materna alta en grasa sobre el tamaño corporal femenino de tercera generación a través del linaje paterno. Endocrinología 152, 2228 – 2236 (2011).
    Este importante documento sugiere que la dieta puede desencadenar alteraciones epigenéticas que pueden influir en las preferencias dietéticas y transmitirse de generación en generación.

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  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL y Boggiano, MM Motivación por los alimentos sabrosos a pesar de las consecuencias en un modelo animal de comer en exceso.. En t. J. Eat Disord. 44, 203 – 211 (2010).

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Notable

Afiliaciones de autor

  1. Laboratorio de Neurociencia Conductual y Molecular, Departamento de Terapéutica Molecular y Departamento de Neurociencia, The Scripps Research Institute Florida, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, EE. UU.
    Email: [email protected]

Publicado en línea 20 Octubre 2011