Genética y función de la dopamina en el abuso de alimentos y sustancias (2013)

J Genet Syndr Gene Ther. 2013 febrero 10; 4(121): 1000121. doi  10.4172 / 2157-7412.1000121

K Blum,1,3,9,* M Oscar-Berman,2 D Barh,3 J Giordano,5 y MS Gold1
Información del autor ► Información de copyright y licencia ►
Vaya a:

Resumen

Habiendo entrado en la era de la genómica con confianza en el futuro de la medicina, incluida la psiquiatría, la identificación del papel del ADN y las asociaciones polimórficas con los circuitos de recompensa cerebral ha llevado a una nueva comprensión de todas las conductas adictivas. Cabe destacar que esta estrategia puede brindar tratamiento a los millones de personas que son víctimas del "Síndrome de deficiencia de recompensa" (SDR), un trastorno genético de los circuitos de recompensa cerebral. Este artículo se centrará en que las drogas y los alimentos sean mutuamente adictivos, y el papel de la genética y la función de la dopamina en las adicciones, incluida la interacción del transportador de dopamina y los alimentos con sodio. Revisaremos brevemente nuestro concepto que concierne a los antecedentes genéticos de las adicciones múltiples (RDS). Los estudios también han demostrado que la evaluación de un panel de genes y polimorfismos de recompensa establecidos permite la estratificación del riesgo genético para el SDR. El panel se llama "Puntaje de riesgo de adicción genética (GARS)" y es una herramienta para el diagnóstico de una predisposición genética para el SDR. El uso de esta prueba, como lo señalaron otros, beneficiaría a la comunidad médica al identificar a las personas en riesgo a una edad muy temprana. Fomentamos, en profundidad, el trabajo tanto en modelos animales como humanos de adicción. Fomentamos una mayor exploración de los correlatos neurogenéticos de los puntos en común entre la adicción a los alimentos y las drogas y respaldamos las hipótesis de pensamiento avanzado como "La hipótesis de la adicción a la comida salada".

Palabras clave: Adicción a la comida, Trastorno por uso de sustancias (SUD), Síndrome de deficiencia de recompensa (SDR), Polimorfismos genéticos dopaminérgicos, Neurogenética
Vaya a:

Introducción

La dopamina (DA) es un neurotransmisor en el cerebro que controla los sentimientos de bienestar. Esta sensación de bienestar es el resultado de la interacción de DA y neurotransmisores como la serotonina, los opioides y otras sustancias químicas del cerebro. Los niveles bajos de serotonina están asociados con la depresión. Los niveles altos de opioides (el opio del cerebro) también se asocian con una sensación de bienestar [1]. Además, los receptores DA, una clase de receptores acoplados a proteína G (GPCR), han sido el objetivo del desarrollo de fármacos para el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos y oculares [2]. DA ha sido llamada la molécula “antiestrés” y / o “placer”, pero Salamone y Correa han debatido esto recientemente [3] y Sinha [4].

En consecuencia, hemos argumentado [5–8] que Nucleus accumbens (NAc) DA tiene un papel en los procesos motivacionales, y que la disfunción mesolímbica DA puede contribuir a los síntomas motivacionales de la depresión, las características del abuso de sustancias y otros trastornos [3]. Aunque se ha vuelto tradicional etiquetar a las neuronas DA como neuronas de recompensa, esto es una generalización excesiva, y es necesario considerar cómo los diferentes aspectos de la motivación se ven afectados por las manipulaciones dopaminérgicas. Por ejemplo, NAc DA está involucrada en los procesos de Pavlov, y en el aprendizaje instrumental del comportamiento de enfoque apetitivo, la motivación aversiva, los procesos de activación del comportamiento, la participación sostenida en la tarea y el esfuerzo, aunque no media el hambre inicial, la motivación para comer o el apetito [3,5–7].

Si bien es cierto que NAc DA está involucrada en procesos motivacionales apetitosos y aversivos, argumentamos que la DA también está involucrada como un mediador importante en la motivación alimentaria primaria o el apetito similar a las drogas de abuso. Una revisión de la literatura proporciona una serie de artículos que muestran la importancia de la DA en el comportamiento del deseo alimentario y la mediación del apetito [6,7]. El oro ha sido pionero en el concepto de adicción a la comida [5–8]. Avena et al. El9] argumentan correctamente que debido a que las drogas adictivas estimulan las mismas vías neurológicas que evolucionaron para responder a las recompensas naturales, la adicción a los alimentos parece plausible. Además, el azúcar en sí es notable como una sustancia que libera opioides y DA y, por lo tanto, podría esperarse que tenga un potencial adictivo. Específicamente, las adaptaciones neuronales incluyen cambios en la unión del receptor de opioides y DA, la expresión del ARNm de encefalina y la liberación de DA y acetilcolina en el NAc. La evidencia apoya la hipótesis de que bajo ciertas circunstancias las ratas pueden volverse dependientes del azúcar.

El trabajo de Wang et al. El10] que involucra estudios de imágenes cerebrales en humanos ha implicado a circuitos modulados por DA en el comportamiento (s) patológico de alimentación. Sus estudios sugieren que la DA en el espacio extracelular del cuerpo estriado se ve incrementada por las señales de los alimentos, esto es evidencia de que la DA está potencialmente involucrada en las propiedades motivacionales no hedónicas de los alimentos. También encontraron que el metabolismo de la corteza orbitofrontal aumenta con las señales de los alimentos, lo que indica que esta región está asociada con la motivación para la mediación del consumo de alimentos. Existe una reducción observada en la disponibilidad del receptor de DA D2 estriatal en sujetos obesos, similar a la reducción en sujetos adictos a las drogas, por lo tanto, los sujetos obesos pueden estar predispuestos a usar alimentos para compensar temporalmente los circuitos de recompensa estimulados por debajo de la estimulación [11]. En esencia, los poderosos efectos de refuerzo de los alimentos y las drogas están en parte mediados por los aumentos abruptos de DA en los centros de recompensa del cerebro mesolímbico. Volkow et al. El11] señalan que los aumentos abruptos de DA pueden anular los mecanismos de control homeostático en el cerebro de las personas vulnerables. Los estudios de imágenes cerebrales han delineado la disfunción neurológica que genera las características compartidas de las adicciones a los alimentos y las drogas. La piedra angular de lo común, de las causas de raíz de la adicción son los impedimentos en las vías dopaminérgicas que regulan los sistemas neuronales asociados también con el autocontrol, el condicionamiento, la reactividad al estrés, la sensibilidad de la recompensa y la motivación de incentivos [11]. El metabolismo en las regiones prefrontales está involucrado en el control inhibitorio, en los sujetos obesos, la incapacidad de limitar la ingesta de alimentos involucra a la grelina y puede ser el resultado de una disminución de los receptores DA D2 que se asocian con una disminución del metabolismo prefrontal [12]. Las regiones límbicas y corticales involucradas con la motivación, la memoria y el autocontrol, se activan por estimulación gástrica en sujetos obesos [10] y durante el deseo de drogas en sujetos drogadictos. El aumento del metabolismo en la corteza somatosensorial de los sujetos obesos sugiere una mayor sensibilidad a las propiedades sensoriales de los alimentos. Esta mayor sensibilidad a la palatabilidad de los alimentos, junto con la reducción de los receptores DA D2, podría hacer de los alimentos el reforzador saliente para el consumo compulsivo y el riesgo de obesidad [10]. Los resultados de esta investigación indican que numerosos circuitos cerebrales están alterados en la obesidad y la adicción a las drogas y que la prevención y el tratamiento de la obesidad pueden beneficiarse de estrategias dirigidas a mejorar la función de la DA.

Lindblom et al. El13] informaron que la dieta como una estrategia para reducir el peso corporal a menudo falla, ya que causa antojos de alimentos que conducen a atracones y recuperación de peso. También están de acuerdo en que la evidencia de varias líneas de investigación sugiere la presencia de elementos compartidos en la regulación neuronal de los antojos de alimentos y drogas. Lindblom et al. El13] cuantificó la expresión de ocho genes implicados en la señalización de DA en regiones cerebrales relacionadas con el sistema DA mesolímbico y nigrostriatal en ratas macho sometidas a restricción alimentaria crónica mediante la reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa en tiempo real. Encontraron que los niveles de ARNm de tirosina hidroxilasa y el transportador de dopamina en el área tegmental ventral aumentaron fuertemente por restricción alimenticia y también se observó una regulación simultánea de DAT al nivel de proteína en la cáscara de la NAc mediante autorradiografía cuantitativa. El hecho de que estos efectos se observaron después de una restricción alimentaria crónica en lugar de aguda sugiere que puede haber ocurrido una sensibilización de la vía de dopamina mesolímbica. Por lo tanto, la sensibilización posiblemente debida a un mayor aclaramiento de la dopamina extracelular de la capa de NAc puede ser una de las causas subyacentes de los antojos de alimentos que dificultan el cumplimiento de la dieta. Estos hallazgos están de acuerdo con hallazgos anteriores de Patterson et al. El14]. Demostraron que la infusión directa de insulina intracerebroventricular produce un aumento en los niveles de ARNm para el transportador de recaptación de DA DAT. En un estudio de privación de alimentos de 24 a 36-hora se utilizó la hibridación in situ para evaluar los niveles de ARNm de DAT en ratas privadas de alimentos (hipoinsulinémicas). Los niveles en el área tegmental ventral / sustancia negra pars compacta disminuyeron significativamente, lo que sugiere que la moderación de la función DAT estriatal puede verse afectada por el estado nutricional, el ayuno y la insulina. Ifland et al. El15] avanzó la hipótesis de que los alimentos procesados ​​con altas concentraciones de azúcar y otros edulcorantes refinados, carbohidratos refinados, grasas, sal y cafeína son sustancias adictivas. Otros estudios han evaluado la sal como un factor importante en el comportamiento de búsqueda de alimentos. Roitman et al. El16] señala que el aumento de la transmisión de DA en la NAc se correlaciona con comportamientos motivados, incluido el apetito de Na. La transmisión DA está modulada por DAT y puede desempeñar un papel en los comportamientos motivados. En sus estudios en vivo, las disminuciones robustas en la captación de DA a través de DAT en la NAc de rata se correlacionaron con el apetito de Na inducido por el agotamiento de Na. Disminución de la actividad DAT en la NAc se observó después de in vitro Tratamiento con aldosterona. Por lo tanto, una reducción en la actividad DAT, en la NAc, puede ser la consecuencia de una acción directa de la Aldosterona y puede ser un mecanismo por el cual el agotamiento del Na induce la generación de una transmisión aumentada de NAc DA durante el apetito de Na. El aumento de NAc DA puede ser la propiedad motivadora de la rata empobrecida en Na. El apoyo adicional al papel de los alimentos salados como posible sustancia (alimento) de abuso ha dado lugar a la "Hipótesis de la adicción a los alimentos salados" propuesta por Cocores y Gold [17]. En un estudio piloto, para determinar si los alimentos salados actúan como un agonista opiáceo suave que impulsa la sobrealimentación y el aumento de peso, encontraron que un grupo dependiente de opiáceos desarrolló un aumento de 6.6% en peso durante la abstinencia de opiáceos que muestra una fuerte preferencia por los alimentos salados. Basado en esta y otra literatura [18] sugieren que los alimentos salados pueden ser una sustancia adictiva que estimula los receptores de opiáceos y DA en el centro de recompensa y placer del cerebro. Alternativamente, la preferencia, el hambre, la urgencia y el deseo de comer alimentos salados "sabrosos" pueden ser síntomas de la abstinencia de opiáceos y el efecto opio de los alimentos salados. Tanto los alimentos salados como la abstinencia de opiáceos estimulan el apetito de Na, aumentan el consumo de calorías, comen en exceso y tienen enfermedades relacionadas con la obesidad.

Vaya a:

Función dopaminérgica cerebral

Gen del receptor de dopamina D2 (DRD2)

Cuando es sináptico, el DA estimula los receptores de DA (D1 – D5), los individuos experimentan una reducción del estrés y sentimientos de bienestar [19]. Como se mencionó anteriormente, la vía dopaminérgica mesocorticolímbica media el refuerzo tanto de recompensas no naturales como de recompensas naturales. Los impulsos naturales son impulsos fisiológicos reforzados, como el hambre y la reproducción, mientras que las recompensas no naturales implican la satisfacción de los placeres adquiridos adquiridos, sensaciones hedónicas como las derivadas de las drogas, el alcohol, el juego y otras conductas de riesgo [8,20,21].

Un gen DA notable es el gen DRD2 que es responsable de la síntesis de los receptores DA D2 [22]. La forma alélica del gen DRD2 (A1 frente a A2) dicta la cantidad de receptores en los sitios posteriores a la unión y la función hipodopaminérgica [23,24]. Una escasez de receptores de DA predispone a los individuos a buscar cualquier sustancia o comportamiento que estimule el sistema dopaminérgico [25–27].

El gen DRD2 y el DA se han asociado durante mucho tiempo con la recompensa [28] a pesar de la controversia [3,4]. Aunque el alelo Taq1 A1 del gen DRD2, se ha asociado con muchos trastornos neuropsiquiátricos e inicialmente con alcoholismo severo, también se asocia con otras adicciones a sustancias y procesos, así como al síndrome de Tourette, un comportamiento de búsqueda de alta novedad, trastorno por déficit de atención e hiperactividad. (TDAH), y en niños y adultos, con síntomas de trastorno de personalidad antisocial comórbida [28].

Si bien este artículo se enfocará en que las drogas y los alimentos sean mutuamente adictivos, y el papel de la genética y la función de la DA en las adicciones, para completar, revisaremos brevemente nuestro concepto que concierne a los antecedentes genéticos de las adicciones múltiples. El "Síndrome de deficiencia de recompensa" (RDS) se describió por primera vez en 1996 como un predictor genético teórico de conductas compulsivas, adictivas e impulsivas, al darse cuenta de que la variante genética DRD2 A1 está asociada con estas conductas [29–32]. RDS implica los mecanismos de placer o recompensa que dependen de DA. Los comportamientos o condiciones que son consecuencia de la resistencia o el agotamiento de la DA son manifestaciones de RDS [30]. La deficiencia de recompensa bioquímica de un individuo puede ser leve, el resultado de un exceso de indulgencia o estrés o más grave, el resultado de una deficiencia de DA basada en la composición genética. Las rutas de RDS o anti-recompensa ayudan a explicar cómo ciertas anomalías genéticas pueden dar lugar a un comportamiento aberrante complejo. Puede haber una neurobiología, un neurocircuito y una neuroanatomía comunes para varios trastornos psiquiátricos y adicciones múltiples. Es bien sabido que las drogas de abuso, alcohol, sexo, comida, juegos de azar y emociones agresivas, de hecho, los reforzadores más positivos, causan la activación y liberación neuronal del DA cerebral y pueden disminuir los sentimientos negativos. Los antojos anormales están vinculados a una función DA baja [33]. Aquí hay un ejemplo de cómo los comportamientos complejos pueden ser producidos por antecedentes genéticos específicos. Una deficiencia de, por ejemplo, los receptores D2 es consecuencia de tener la variante A1 del gen DRD2 [34] puede predisponer a los individuos a un alto riesgo de antojos que pueden ser satisfechos por múltiples conductas adictivas, impulsivas y compulsivas. Esta deficiencia podría agravarse si el individuo tuviera otro polimorfismo en, por ejemplo, el gen DAT que causó la eliminación excesiva de DA de la sinapsis. Además, el uso de sustancias y comportamientos aborígenes también agotan la DA. Por lo tanto, el SDR se puede manifestar en formas severas o leves que son consecuencia de una incapacidad bioquímica para obtener recompensas de las actividades cotidianas y ordinarias. Aunque muchos genes y polimorfismos predisponen a los individuos a una función DA anormal, los portadores del alelo Taq1 A1 del gen DRD2 carecen de suficientes sitios receptores de DA para lograr una sensibilidad adecuada a la DA. Este déficit de DA en el sitio de recompensa del cerebro puede provocar apetitos y ansias poco saludables. En esencia, buscan sustancias como alcohol, opiáceos, cocaína, nicotina, glucosa y comportamientos; incluso los comportamientos anormalmente agresivos que se sabe que activan las vías dopaminérgicas y causan la liberación preferencial de DA en la NAc. Ahora hay evidencia de que, en lugar de la NAc, la corteza cingulada anterior puede estar involucrada en la toma de decisiones operantes, basadas en el esfuerzo [35–37] y un sitio de recaída.

La alteración del gen DRD2 o de otros genes receptores de DA, como el DRD1 involucrado en la homeostasis y la llamada función cerebral normal, podría conducir a trastornos neuropsiquiátricos que incluyen un comportamiento aberrante de búsqueda de drogas y alimentos. Se ha demostrado que el abuso de drogas prenatales en la mujer embarazada tiene efectos profundos del estado neuroquímico de la descendencia. Estos incluyen etanol [38]; cannabis [39]; heroína [40]; cocaína41]; y el abuso de drogas en general [42]. Más recientemente, Novak et al. El43] proporcionaron pruebas sólidas que demuestran que el desarrollo anormal de las neuronas del estriado es parte de la patología subyacente a las principales enfermedades psiquiátricas. Los autores identificaron una red de genes poco desarrollada (temprana) en ratas que carece de importantes vías del receptor del estriado (señalización). En dos semanas postnatales, la red está regulada y reemplazada por una red de genes maduros que expresan genes específicos del estriado, incluidos los receptores DA D1 y D2, y que proporcionan a estas neuronas su identidad funcional y características fenotípicas. Por lo tanto, este cambio en el desarrollo, tanto en la rata como en el humano, tiene el potencial de ser un punto de susceptibilidad a la interrupción del crecimiento por factores ambientales tales como un exceso en los alimentos, como la sal y el abuso de drogas.

Transportador de dopamina (DAT)

El transportador DA (también el transportador activo DA, DAT, SLC6A3) es una proteína que se extiende sobre la membrana y bombea el neurotransmisor DA de la sinapsis al citosol, desde donde otros transportadores conocidos secuestran el DA y la norepinefrina en vesículas neuronales para su posterior almacenamiento y posterior liberación44].

La proteína DAT está codificada por un gen ubicado en el cromosoma humano 5, tiene aproximadamente 64 kbp y consta de un exón que codifica 15. Específicamente, el gen DAT (SLC6A3 o DAT1) se localiza en el cromosoma 5p15.3. Además, existe un polimorfismo VNTR dentro de la región no codificadora 3 ′ de DAT1. Un polimorfismo genético en el gen DAT que afecta la cantidad de proteína expresada es evidencia de una asociación entre trastornos relacionados con DA y DAT [45]. Está bien establecido que el DAT es el mecanismo principal que elimina la DA de las sinapsis, excepto en la corteza prefrontal donde la recaptación de DA involucra norepinefrina [46,47]. El DAT finaliza la señal DA eliminando el DA de la hendidura sináptica y depositándolo en las células circundantes. Es importante destacar que varios aspectos de la recompensa y la cognición son funciones de DA y DAT facilita la regulación de la señalización de DA [48].

Cabe destacar que DAT es una proteína de membrana integral y se considera un simportador y un cotransportador que mueve el DA desde la hendidura sináptica a través de la membrana celular de fosfolípidos al acoplar su movimiento al movimiento de los iones Na por el gradiente electroquímico (difusión facilitada) y en la celda

Además, la función DAT requiere la unión secuencial y el co-transporte de dos iones Na y un ion cloruro con el sustrato DA. La fuerza impulsora para la recaptación de DA mediada por DAT es el gradiente de concentración de iones generado por la membrana plasmática Na + / K + ATPasa [49].

Sonders et al. El50] evaluó el papel del modelo ampliamente aceptado para la función del transportador de monoamina. Encontraron que la función normal del transportador de monoaminas requiere reglas establecidas. Por ejemplo, los iones de Na deben unirse al dominio extracelular del transportador antes de que se pueda unir el DA. Una vez que la DA se une, la proteína experimenta un cambio conformacional, que permite que tanto el Na como la DA se desprendan del lado intracelular de la membrana. Varios estudios electrofisiológicos han confirmado que DAT transporta una molécula de neurotransmisor a través de la membrana con uno o dos iones Na como otros transportadores de monoamina. Se requieren iones de cloruro cargados negativamente para evitar una acumulación de carga positiva. Estos estudios utilizaron DA radiactivo y también han demostrado que la velocidad y la dirección de transporte dependen totalmente del gradiente de Na [51].

Ya que es bien sabido que muchas drogas de abuso causan la liberación de DA neuronal [52], DAT puede tener un papel en este efecto. Debido al estrecho acoplamiento del potencial de membrana y el gradiente de Na, los cambios inducidos por la actividad en la polaridad de la membrana pueden influir dramáticamente en las tasas de transporte. Además, el transportador puede contribuir a la liberación de DA cuando la neurona se despolariza [53]. En esencia, como lo señalaron Vandenbergh et al. El54] la proteína DAT regula la neurotransmisión mediada por DA mediante la acumulación rápida de DA que se ha liberado en la sinapsis.

La topología de la membrana DAT fue inicialmente teórica, determinada en base al análisis de secuencia hidrofóbica y la similitud con el transportador GABA. La predicción inicial de Kilty et al. El55] de un gran bucle extracelular entre el tercero y el cuarto de doce dominios transmembrana fue confirmado por Vaughan y Kuhar [56] cuando usaron proteasas, para digerir proteínas en fragmentos más pequeños, y glicosilación, que ocurre solo en los bucles extracelulares, para verificar la mayoría de los aspectos de la estructura DAT.

DAT se ha encontrado en regiones del cerebro donde hay circuitos dopaminérgicos, estas áreas incluyen vías mesocorticales, mesolímbicas y nigrostriatales [57]. Los núcleos que forman estas vías tienen distintos patrones de expresión. No se detectó DAT en ninguna hendidura sináptica, lo que sugiere que la recaptación de DA estriatal se produce fuera de las zonas sinápticas activas después de que la DA se haya difundido desde la hendidura sináptica.

Dos alelos, la repetición 9 (9R) y la repetición 10 (10R) VNTR pueden aumentar el riesgo de comportamientos de RDS. La presencia del 9R VNTR se ha asociado con el alcoholismo y el trastorno por uso de sustancias. Se ha demostrado que aumenta la transcripción de la proteína DAT dando como resultado un mejor aclaramiento de la DA sináptica, lo que resulta en una reducción de la DA y en la activación de las neuronas postsinápticas por la DA [58]. Las repeticiones en tándem del DAT se han asociado con sensibilidad de recompensa y alto riesgo de trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) tanto en niños como en adultos [59,60]. El alelo de repetición 10 tiene una asociación pequeña pero significativa con los síntomas de hiperactividad-impulsividad (HI) [61].

Vaya a:

Mapeo de genes de recompensa y RDS

Soporte para la naturaleza impulsiva de individuos que poseen variantes de genes dopaminérgicos y otros neurotransmisores (por ejemplo, DRD2, DRD3, DRD4, DAT1, COMT, MOA-A, SLC6A4, Mu, GABA)B) se deriva de una serie de estudios importantes que ilustran el riesgo genético de los comportamientos de búsqueda de fármacos basados ​​en estudios de asociación y vinculación que implican a estos alelos como antecedentes de riesgo que tienen un impacto en el sistema mesocorticolímbico (Tabla 1). Nuestro laboratorio, junto con LifeGen, Inc. y Dominion Diagnostics, Inc., está llevando a cabo una investigación en doce centros selectos de los Estados Unidos para validar la primera prueba genética patentada para determinar el riesgo genético de RDS de un paciente llamado Genetic Addiction risk Score Score ( GARS).

Table1 

Candidate Reward Genes y RDS - (Una muestra).
Vaya a:

Envíe su próximo manuscrito y obtenga ventajas de las presentaciones del Grupo OMICS

Vaya a:

Las características únicas

  • Traducción del sitio web fácil de usar / factible de su artículo a los principales idiomas del mundo 50
  • Versión en audio del artículo publicado.
  • Artículos digitales para compartir y explorar.
Vaya a:

Características especiales

  • Revistas de Acceso Abierto 250
  • Equipo editorial de 20,000
  • Proceso de revisión rápida de días 21
  • Procesamiento editorial, revisión y publicación de calidad y rápido.
  • Indexación en PubMed (parcial), Scopus, DOAJ, EBSCO, Index Copernicus y Google Scholar, etc.
  • Opción de compartir: redes sociales habilitadas
  • Autores, revisores y editores premiados con créditos científicos en línea
  • Mejor descuento para tus artículos posteriores.

Envíe su manuscrito a: http://www.editorialmanager.com/omicsgroup/

Vaya a:

AGRADECIMIENTOS

Los autores aprecian el aporte editorial experto de Margaret A. Madigan y Paula J. Edge. Apreciamos los comentarios de Eric R. Braverman, Raquel Lohmann, Joan Borsten, BW Downs, Roger L. Waite, Mary Hauser, John Femino, David E Smith y Thomas Simpatico. Marlene Oscar-Berman ha recibido subvenciones de los Institutos Nacionales de la Salud, NIAAA RO1-AA07112 y K05-AA00219 y el Servicio de Investigación Médica del Departamento de Asuntos de Veteranos de los EE. UU. También reconocemos el aporte del reporte de caso Karen Hurley, Directora Ejecutiva del Instituto Nacional de Estudios de Adicción Holística, North Miami Beach, Florida. En parte, este artículo fue respaldado por un gran premio otorgado a la fundación Path NY de Life Extension Foundation.

Vaya a:

Notas a pie de página

Este es un artículo de acceso abierto distribuido según los términos de la Licencia de Atribución de Creative Commons, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se acredite al autor original y la fuente.

Conflicto de intereses Kenneth Blum, PhD., Posee una serie de patentes estadounidenses y extranjeras relacionadas con el diagnóstico y el tratamiento del SDR, que ha sido licenciada exclusivamente a LifeGen, Inc. Lederach, PA. Dominion Diagnostics, LLC, North Kingstown, Rhode Island, junto con LifeGen, Inc., participan activamente en el desarrollo comercial de GARS. John Giordano también es socio de LifeGen, Inc. No existen otros conflictos de intereses y todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito.

Vaya a:

Referencias

1. Blum K, Payne J. El alcohol y el cerebro adictivo. Prensa Libre Simon & Schuster; Nueva York y Londres: 1990. con.
2. Platania CB, Salomone S, Leggio GM, Drago F, Bucolo C. Modelos de homología de dopamina D2 y D3 receptores: refinamiento de dinámica molecular y evaluación de acoplamiento. Más uno. 2012;7: e44316. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
3. Salamone JD, Correa M. Las misteriosas funciones motivacionales de la dopamina mesolímbica. Neuron. 2012;76: 470-485. [PubMed]
4. Sinha R. El estrés y la adicción. En: Brownell Kelly D., Gold Mark S., editores. Alimentos y adicciones: un manual completo. Prensa de la Universidad de Oxford; Nueva York: 2012. pp. 59 – 66.
5. Blum K, Werner T, Carnes S, Carnes P, Bowirrat A, et al. Sexo, drogas y rock 'n' roll: planteando la hipótesis de la activación mesolímbica común en función de los polimorfismos genéticos de recompensa. J Drogas psicoactivas. 2012;44: 38-55. [PubMed]
6. Oro MS. De la cabecera al banco y viceversa: una saga de 30. Physiol Behav. 2011;104: 157-161. [PubMed]
7. Blumenthal DM, oro MS. Relaciones entre drogas de abuso y alimentación. En: Brownell Kelly D., Gold Mark S., editores. Alimentos y adicciones: un manual completo. Prensa de la Universidad de Oxford; Nueva York: 2012. pp. 254 – 265.
8. Blum K, oro MS. La activación neuroquímica de los circuitos meso-límbicos de la recompensa cerebral se asocia con la prevención de recaídas y el hambre de drogas: una hipótesis. Hipótesis Med. 2011;76: 576-584. [PubMed]
9. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidencia de la adicción al azúcar: efectos neuroquímicos y de comportamiento de la ingesta intermitente y excesiva de azúcar. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
10. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Imágenes de las vías cerebrales de dopamina: implicaciones para la comprensión de la obesidad. J Addict Med. 2009;3: 8-18. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
11. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Obesidad y adicción: superposiciones neurobiológicas. Obes Rev. 2013;14: 2-18. [PubMed]
12. Skibicka KP, Hansson C, Egecioglu E, Dickson SL. El papel de la grelina en la recompensa de alimentos: el impacto de la grelina en la autoadministración de sacarosa y la expresión del gen del receptor de dopamina mesolímbica y acetilcolina. Adicto a Biol. 2012;17: 95-107. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
13. Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergård C, et al. Aumento de los niveles de ARNm de tirosina hidroxilasa y transportador de dopamina en el VTA de ratas macho después de la restricción crónica de alimentos. Eur J Neurosci. 2006;23: 180-186. [PubMed]
14. Patterson TA, Brot MD, Zavosh A, Schenk JO, Szot P, et al. La privación de alimentos disminuye el ARNm y la actividad del transportador de dopamina en ratas. Neuroendocrinología. 1998;68: 11-20. [PubMed]
15. Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, et al. Adicción a la comida refinada: un trastorno clásico del uso de sustancias. Hipótesis Med. 2009;72: 518-526. [PubMed]
16. Roitman MF, Patterson TA, Sakai RR, Bernstein IL, Figlewicz DP. El agotamiento del sodio y la aldosterona disminuyen la actividad del transportador de dopamina en el núcleo accumbens pero no en el estriado. Am J Physiol. 1999;276: R1339 – 1345. [PubMed]
17. Cocores JA, MS de oro. La hipótesis de la adicción a los alimentos salados puede explicar la sobrealimentación y la epidemia de obesidad. Hipótesis Med. 2009;73: 892-899. [PubMed]
18. Roitman MF, Schafe GE, Thiele TE, Bernstein IL. Dopamina y apetito de sodio: los antagonistas suprimen el consumo simulado de soluciones de NaCl en la rata. Behav Neurosci. 1997;111: 606-611. [PubMed]
19. Koob G, Kreek MJ. El estrés, la desregulación de las vías de recompensa de fármacos y la transición a la dependencia de fármacos. Am J Psychiatry. 2007;164: 1149-1159. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
20. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, Gold MS. El antagonismo de los receptores de CRF previene el déficit en la función de recompensa cerebral asociada con la abstinencia de nicotina precipitada en ratas. Neuropsicofarmacología. 2007;32: 955-963. [PubMed]
21. Dackis CA, oro MS. Psicopatología resultante del abuso de sustancias. En: Gold MS, Slaby AE, editores. Diagnóstico dual en abuso de sustancias. Marcel Dekker Inc .; Nueva York: 1991. pp. 205 – 220.
22. Olsen CM. Recompensas naturales, neuroplasticidad y adicciones no farmacológicas. Neurofarmacología. 2011;61: 1109-1122. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
23. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P, Salon J, et al. Clonación y expresión de un ADNc receptor de dopamina D2 de rata. Naturaleza. 1988;336: 783-787. [PubMed]
24. Blum K, Noble EP, Sheridan PJ, Montgomery A, Ritchie T, et al. Asociación alélica del gen del receptor D2 de la dopamina humana en el alcoholismo. JAMA. 1990;263: 2055-2060. [PubMed]
25. Noble EP, Blum K, Ritchie T, Montgomery A, Sheridan PJ. Asociación alélica del gen del receptor de dopamina D2 con características de unión al receptor en el alcoholismo. Arch Gen Psychiatry. 1991;48: 648-654. [PubMed]
26. Conrad KL, Ford K, Marinelli M, Wolf ME. La expresión y distribución del receptor de dopamina cambian dinámicamente en el núcleo accumbens de la rata después de la retirada de la autoadministración de cocaína. Neurociencia. 2010;169: 182-194. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
27. Heber D, Carpenter CL. Los genes adictivos y la relación con la obesidad y la inflamación. Mol Neurobiol. 2011;44: 160-165. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
28. Noble EP. D2 gen del receptor de dopamina en trastornos psiquiátricos y neurológicos y sus fenotipos. Soy J Med Genet B Neuropsiquiatra Genet. 2003;116B: 103-125. [PubMed]
29. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, y otros. El gen receptor de dopamina D2 como determinante del síndrome de deficiencia de recompensa. JR Soc Med. 1996;89: 396-400. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
30. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Relación entre la neurotransmisión dopaminérgica, el alcoholismo y el síndrome de deficiencia de recompensa. Soy J Med Genet B Neuropsiquiatra Genet. 2005;132B: 29-37. [PubMed]
31. Gardner el. Adicción y recompensa del cerebro y caminos antirradio. Adv Psychosom Med. 2011;30: 22-60. [PubMed]
32. Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Gold M. "Me gusta" y "querer" vinculados al Síndrome de deficiencia de recompensa (SDR): hipotetizando la capacidad de respuesta diferencial en los circuitos de recompensa cerebral. Curr Pharm Des. 2012;18: 113-118. [PubMed]
33. Blum K, Chen AL, Chen TJ, Braverman ER, Reinking J, et al. La activación en lugar de bloquear los circuitos mesolímbicos de recompensa dopaminérgica es una modalidad preferida en el tratamiento a largo plazo del síndrome de deficiencia de recompensa (SDR): un comentario. Theor Biol Med Modelo. 2008;5: 24. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
34. Bau CH, Almeida S, Hutz MH. El alelo TaqI A1 del gen del receptor D2 de la dopamina y el alcoholismo en Brasil: asociación e interacción con el estrés y evitación de daños en la predicción de la gravedad. Soy J Med Genet. 2000;96: 302-306. [PubMed]
35. Nemoda Z, Szekely A, Sasvari-Szekely M. Aspectos psicopatológicos de los polimorfismos de genes dopaminérgicos en la adolescencia y la edad adulta joven. Neurosci Biobehav Rev. 2011;35: 1665-1686. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
36. Walton ME, Groves J, Jennings KA, Croxson PL, Sharp T, et al. Comparando el papel de la corteza cingulada anterior y 6-hidroxidopamina núcleo accumbens lesiones en la toma de decisiones operante basado en el esfuerzo. Eur J Neurosci. 2009;29: 1678-1691. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
37. Chen TJ, Blum K, Mathews D, Fisher L, Schnautz N, et al. ¿Los genes dopaminérgicos participan en una predisposición a la agresión patológica? Hipótesis de la importancia de los "controles súper normales" en la investigación psiquiátrica y genética de trastornos de conducta complejos. Hipótesis Med. 2005;65: 703-707. [PubMed]
38. Rice JP, Suggs LE, Lusk AV, Parker MO, Candelaria-Cook FT, et al. Efectos de la exposición a niveles moderados de etanol durante el desarrollo cerebral prenatal en la longitud dendrítica, la ramificación y la densidad de la columna vertebral en el núcleo accumbens y el estriado dorsal de ratas adultas. El alcohol. 2012;46: 577-584. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
39. Shabani M, Hosseinmardi N, Haghani M, Shaibani V, Janahmadi M. La exposición materna al agonista de cannabinoides CB1 WIN 55212-2 produce cambios sólidos en la función motora y propiedades electrofisiológicas intrínsecas de neuronas cerebrales de Purkinje en ratas. Neurociencia. 2011;172: 139-152. [PubMed]
40. Ying W, Jang FF, Teng C, Tai-Zhen H. ¿La apoptosis puede implicar en la teratogenicidad neuroconductual expuesta prenatalmente a la heroína? Hipótesis Med. 2009;73: 976-977. [PubMed]
41. Estelles J, Rodríguez-Arias M, Maldonado C, Aguilar MA, Miñarro J. La exposición gestacional a la cocaína altera la recompensa de la cocaína. Behav Pharmacol. 2006;17: 509-515. [PubMed]
42. Derauf C, Kekatpure M, Neyzi N, Lester B, Kosofsky B. Neuroimagen de niños después de la exposición prenatal a medicamentos. Semin Cell Dev Biol. 2009;20: 441-454. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
43. Novak G, Fan T, O'dowd BF, George SR. El desarrollo estriado implica un cambio en las redes de expresión génica, seguido de un evento de mielinización: implicaciones para la enfermedad neuropsiquiátrica. Sinapsis. 2013;67: 179-188. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
44. Bannon MJ, Michelhaugh SK, Wang J, Sacchetti P. El gen transportador de dopamina humano: organización de genes, regulación transcripcional y posible participación en trastornos neuropsiquiátricos. Eur Neuropsychopharmacol. 2001;11: 449-455. [PubMed]
45. Inoue-Murayama M, Adachi S, Mishima N, Mitani H, Takenaka O, et al. Variación del número variable de secuencias de repetición en tándem en la región no traducida 3 de los genes transportadores de dopamina de primates que afecta la expresión del gen informador. Neurosci Lett. 2002;334: 206-210. [PubMed]
46. Morón JA, Brockington A, Wise RA, Rocha BA, Hope BT. La captación de dopamina a través del transportador de norepinefrina en las regiones del cerebro con niveles bajos del transportador de dopamina: evidencia de líneas de ratón knock-out. J Neurosci. 2002;22: 389-395. [PubMed]
47. Yavich L, Forsberg MM, Karayiorgou M, Gogos JA, Männistö PT. Papel específico del sitio de la catecol-O-metiltransferasa en el desbordamiento de dopamina dentro de la corteza prefrontal y el cuerpo estriado dorsal. J Neurosci. 2007;27: 10196-10209. [PubMed]
48. Schultz W. Señal de recompensa predictiva de las neuronas dopaminérgicas. J Neurophysiol. 1998;80: 1-27. [PubMed]
49. Torres GE, Gainetdinov RR, Caron MG. Membrana plasmática de transportadores de monoaminas: estructura, regulación y función. Nat Rev Neurosci. 2003;4: 13-25. [PubMed]
50. Sonders MS, Zhu SJ, Zahniser NR, Kavanaugh MP, Amara SG. Conductancias iónicas múltiples del transportador de dopamina humano: las acciones de la dopamina y los psicoestimulantes. J Neurosci. 1997;17: 960-974. [PubMed]
51. Wheeler DD, Edwards AM, Chapman BM, Ondo JG. Un modelo de la dependencia de sodio de la captación de dopamina en sinaptosomas del estriado de rata. Neurochem Res. 1993;18: 927-936. [PubMed]
52. Di Chiara G. El papel de la dopamina en el abuso de drogas visto desde la perspectiva de su papel en la motivación. Dependen de drogas y alcohol. 1995;38: 95-137. [PubMed]
53. Rodriguez PC, Pereira DB, Borgkvist A, Wong MY, Barnard C, et al. El marcador fluorescente de dopamina resuelve las sinapsis dopaminérgicas individuales y su actividad en el cerebro. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110: 870-875. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
54. Vandenbergh DJ. Clonación molecular de genes transportadores de neurotransmisores: más allá de la región de codificación del cDNA. Métodos Enzymol. 1998;296: 498-514. [PubMed]
55. Kilty JE, Lorang D, Amara SG. Clonación y expresión de un transportador de dopamina en ratas sensible a la cocaína. Ciencia. 1991;254: 578-579. [PubMed]
56. Vaughan RA, Kuhar MJ. Dominios de unión al ligando transportador de dopamina. Propiedades estructurales y funcionales reveladas por proteolisis limitada. J Biol Chem. 1996;271: 21672-21680. [PubMed]
57. Sasaki T, Ito H, Kimura Y, Arakawa R, Takano H, et al. Cuantificación del transportador de dopamina en el cerebro humano utilizando PET con 18F-FE-PE2I. J Nucl Med. 2012;53: 1065-1073. [PubMed]
58. Du Y, Nie Y, Li Y, Wan YJ. La asociación entre el alelo de repetición SLC6A3 VNTR 9 y el alcoholismo, un metanálisis. Alcohol Clin Exp Res. 2011;35: 1625-1634. [PubMed]
59. Hahn T, Heinzel S, Dresler T, Plichta MM, Renner TJ, et al. La asociación entre la activación relacionada con la recompensa en el estriado ventral y la sensibilidad de la recompensa del rasgo está moderada por el genotipo del transportador de dopamina. Hum Brain Mapp. 2011;32: 1557-1565. [PubMed]
60. Drtilkova I, Sery O, Theiner P, Uhrova A, Zackova M, et al. Marcadores clínicos y moleculares-genéticos del TDAH en niños. Neuro Endocrinol Lett. 2008;29: 320-327. [PubMed]
61. Yang B, Chan RC, Jing J, Li T, Sham P, et al. Un metanálisis de los estudios de asociación entre el alelo de repetición 10 de un polimorfismo VNTR en el gen transportador de dopamina 3'-UTR y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Soy J Med Genet B Neuropsiquiatra Genet. 2007;144B: 541-550. [PubMed]
62. Neville MJ, Johnstone EC, Walton RT. Identificación y caracterización de ANKK1: un nuevo gen de cinasa estrechamente vinculado a DRD2 en la banda cromosómica 11q23.1. Hum Mutat. 2004;23: 540-545. [PubMed]
63. Blum K, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Sheridan PJ. El gen del receptor de dopamina D2 como predictor de enfermedad compulsiva: el teorema de Bayes. Funct Neurol. 1995;10: 37-44. [PubMed]
64. Hoffman EK, Hill SY, Zezza N, Thalamuthu A, Weeks DE, et al. Mutaciones dopaminérgicas: asociación dentro de la familia y vinculación en familias de dependencia múltiple del alcohol. Soy J Med Genet B Neuropsiquiatra Genet. 2008;147B: 517-526. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
65. Dahlgren A, Wargelius HL, Berglund KJ, Fahlke C, Blennow K, et al. ¿Las personas dependientes del alcohol con alelo DRD2 A1 tienen un mayor riesgo de recaída? Un estudio piloto. Alcohol alcohol 2011;46: 509-513. [PubMed]
66. Kraschewski A, Reese J, Anghelescu I, Winterer G, Schmidt LG, et al. Asociación del gen del receptor D2 de la dopamina con la dependencia del alcohol: haplotipos y subgrupos de alcohólicos como factores clave para comprender la función del receptor. Pharmacogenet Genomics. 2009;19: 513-527. [PubMed]
67. Teh LK, Izuddin AF, MH FH, Zakaria ZA, Salleh MZ. Personalidades tridimensionales y polimorfismo del receptor D2 de la dopamina entre los adictos a la heroína. Biol Res Nurs. 2012;14: 188-196. [PubMed]
68. Van Tol HH. Características estructurales y funcionales del receptor D4 de dopamina. Adv Pharmacol. 1998;42: 486-490. [PubMed]
69. Lai JH, Zhu YS, Huo ZH, Sun RF, Yu B, et al. Estudio de asociación de polimorfismos en la región promotora de DRD4 con esquizofrenia, depresión y adicción a la heroína. Brain Res. 2010;1359: 227-232. [PubMed]
70. Biederman J, Petty CR, Ten Haagen KS, Small J, Doyle AE, et al. Efecto de los polimorfismos de genes candidatos en el curso del trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Res. Psiquiatría. 2009;170: 199-203. [PubMed]
71. Faraone SV, Doyle AE, Mick E, Biederman J. Metanálisis de la asociación entre el alelo de repetición 7 del gen del receptor de dopamina D (4) y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Am J Psychiatry. 2001;158: 1052-1057. [PubMed]
72. Grzywacz A, Kucharska-Mazur J, Samochowiec J. Asociación de estudios de la dopamina D4 receptor del gen exón 3 en pacientes con dependencia del alcohol. Psiquiatra pol. 2008;42: 453-461. [PubMed]
73. Kotler M, Cohen H, Segman R, Gritsenko I, Nemanov L, et al. Exceso de dopamina D4 receptor (D4DR) exón III siete alelos repetidos en sujetos dependientes de opioides. Mol Psiquiatría. 1997;2: 251-254. [PubMed]
74. Byerley W, Hoff M, Holik J, Caron MG, Giros B. VNTR polimorfismo para el gen transportador de dopamina humano (DAT1) Hum Mol Genet. 1993;2: 335. [PubMed]
75. Galeeva AR, Gareeva AE, Iur'ev EB, Khusnutdinova EK. Polimorfismos VNTR de los genes del transportador de serotonina y del transportador de dopamina en adictos a los opiáceos masculinos. Mol Biol (Mosk) 2002;36: 593-598. [PubMed]
76. Reese J, Kraschewski A, Anghelescu I, Winterer G, Schmidt LG, et al. Los haplotipos de los genes transportadores de dopamina y serotonina se asocian con un trastorno de personalidad antisocial en alcohólicos. Psiquiatr Genet. 2010;20: 140-152. [PubMed]
77. Cook EH, Jr, Stein MA, Krasowski MD, Cox NJ, Olkon DM, et al. Asociación del trastorno por déficit de atención y el gen transportador de dopamina. Soy J Hum Genet. 1995;56: 993-998. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
78. Lee SS, Lahey BB, Waldman I, Van Hulle CA, Rathouz P, et al. Asociación del genotipo del transportador de dopamina con trastornos de la conducta disruptiva en un estudio longitudinal de ocho años de niños y adolescentes. Soy J Med Genet B Neuropsiquiatra Genet. 2007;144B: 310-317. [PubMed]
79. Schellekens AF, Franke B, Ellenbroek B, Cools A, de Jong CA, et al. Reducción de la sensibilidad del receptor de dopamina como un fenotipo intermedio en la dependencia del alcohol y el papel de los genotipos COMT Val158Met y DRD2 Taq1A. Arch Gen Psychiatry. 2012;69: 339-348. [PubMed]
80. Nedic G, Nikolac M, Sviglin KN, Muck-Seler D, Borovecki F, et al. Estudio de asociación de un catorfol-O-metiltransferasa funcional (COMT) Val108 / 158Met polimorfismo e intentos de suicidio en pacientes con dependencia del alcohol. Int J Neuropsychopharmacol. 2011;14: 377-388. [PubMed]
81. Demetrovics Z, Varga G, Szekely A, Vereczkei A, Csorba J, et al. Asociación entre la Búsqueda de Novedad de pacientes dependientes de opiáceos y el catorfol-O-metiltransferasa Val (158) Met polimorfismo. Compr Psychiatry. 2010;51: 510-515. [PubMed]
82. Baransel Isir AB, Oguzkan S, Nacak M, Gorucu S, Dulger HE, et al. El polimorfismo de la catecol-O-metil transferasa Val158Met y la susceptibilidad a la dependencia del cannabis. Soy J Forensic Med Pathol. 2008;29: 320-322. [PubMed]
83. Merenäkk L, Mäestu J, Nordquist N, Parik J, Oreland L, et al. Efectos de los genotipos del transportador de serotonina (5-HTTLPR) y del adrenoceptor α2A (C-1291G) sobre el uso de sustancias en niños y adolescentes: un estudio longitudinal. Psicofarmacología (Berl) 2011;215: 13-22. [PubMed]
84. van der Zwaluw CS, Engels RC, Vermulst AA, Rose RJ, Verkes RJ, et al. Un polimorfismo transportador de serotonina (5-HTTLPR) predice el desarrollo del consumo de alcohol en adolescentes. Dependen de drogas y alcohol. 2010;112: 134-139. [PubMed]
85. Kosek E, Jensen KB, Lonsdorf TB, Schalling M, Ingvar M. La variación genética en el gen transportador de la serotonina (5-HTTLPR, rs25531) influye en la respuesta analgésica al remifentanilo opioide de acción corta en seres humanos. Mol Pain. 2009;5: 37. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
86. Ray R, Ruparel K, Newberg A, Wileyto EP, Loughead JW, et al. El polimorfismo del receptor opioide mu humano (OPRM1 A118G) se asocia con el potencial de unión del receptor mu-opioide cerebral en los fumadores. Proc Natl Acad Sci US A. 2011;108: 9268-9273. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
87. Szeto CY, Tang NL, Lee DT, Stadlin A. Asociación entre los polimorfismos del gen del receptor opioide mu y los adictos a la heroína chinos. Neuroreport. 2001;12: 1103-1106. [PubMed]
88. Bart G, Kreek MJ, Ott J, LaForge KS, Proudnikov D, et al. Aumento del riesgo atribuible relacionado con un polimorfismo del gen del receptor mu-opioide funcional en asociación con la dependencia del alcohol en Suecia central. Neuropsicofarmacología. 2005;30: 417-422. [PubMed]
89. Salón FS, Sora I, Uhl GR. El consumo de etanol y la recompensa disminuyen en los ratones knockout para receptores mu-opiáceos. Psicofarmacología (Berl) 2001;154: 43-49. [PubMed]
90. Namkoong K, Cheon KA, Kim JW, Jun JY, Lee JY. Estudio de asociación de dopamina D2, gen receptor de D4, gen subunidad beta del receptor GABAA, polimorfismo del gen transportador de serotonina con hijos de alcohólicos en Corea: un estudio preliminar. El alcohol. 2008;42: 77-81. [PubMed]
91. Mhatre M, Ticku MK. El tratamiento crónico con etanol regula al alza la expresión de la subunidad beta del receptor GABA. Brain Res Mol Brain Res. 1994;23: 246-252. [PubMed]
92. Young RM, Lawford BR, Feeney GF, Ritchie T, Noble EP. Las expectativas relacionadas con el alcohol están asociadas con el receptor de dopamina D2 y los genes de la subunidad beta3 del receptor GABAA. Res. Psiquiatría. 2004;127: 171-183. [PubMed]
93. Feusner J, Ritchie T, Lawford B, Young RM, Kann B, et al. GABA (A) receptor de la subunidad 3 gen y morbilidad psiquiátrica en una población con trastorno de estrés postraumático. Res. Psiquiatría. 2001;104: 109-117. [PubMed]
94. Noble EP, Zhang X, Ritchie T, Lawford BR, Grosser SC, et al. D2 receptor de dopamina y GABA (A) receptores de la subunidad beta3 genes y alcoholismo. Res. Psiquiatría. 1998;81: 133-147. [PubMed]
95. Nikulina V, Widom CS, Brzustowicz LM. Abuso y negligencia infantil, MAOA y resultados de salud mental: un examen prospectivo. Biol. Psychiatry. 2012;71: 350-357. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
96. Alia-Klein N, Parvaz MA, Woicik PA, Konova AB, Maloney T, et al. Interacción entre el gen y la enfermedad en la materia gris orbitofrontal en la adicción a la cocaína. Arch Gen Psychiatry. 2011;68: 283-294. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
97. Nilsson KW, Comasco E, Åslund C, Nordquist N, Leppert J, et al. Genotipo de MAOA, relaciones familiares y abuso sexual en relación con el consumo de alcohol en adolescentes. Adicto a Biol. 2011;16: 347-355. [PubMed]
98. Treister R, Pud D, Ebstein RP, Laiba E, Gershon E, et al. Asociaciones entre los polimorfismos en los genes de la vía de los neurotransmisores de la dopamina y la respuesta al dolor en humanos sanos. Dolor. 2009;147: 187-193. [PubMed]
99. Tikkanen R, Auvinen-Lintunen L, Ducci F, Sjöberg RL, Goldman D, et al. Psicopatía, PCL-R y genotipo MAOA como predictores de reconvicciones violentas. Res. Psiquiatría. 2011;185: 382-386. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
100. Gokturk C, Schultze S, Nilsson KW, von Knorring L, Oreland L, et al. Polimorfismos de promotor de serotonina (5-HTTLPR) y monoaminooxidasa (MAOA) en mujeres con alcoholismo severo. Arch Womens Ment Health. 2008;11: 347-355. [PubMed]
101. Contini V, Marques FZ, Garcia CE, Hutz MH, Bau CH. Polimorfismo de MAOA-uVNTR en una muestra brasileña: apoyo adicional para la asociación con conductas impulsivas y dependencia del alcohol. Soy J Med Genet B Neuropsiquiatra Genet. 2006;141B: 305-308. [PubMed]
102. Lee SY, Chen SL, Chen SH, Chu CH, Chang YH, y otros. Interacción de las variantes de los genes DRD3 y BDNF en el trastorno bipolar con subtipo. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012;39: 382-387. [PubMed]
103. Li T, Hou Y, Cao W, Yan CX, Chen T, et al. Papel de los receptores D3 de la dopamina en la regulación de la nocicepción basal y en la tolerancia y la abstinencia inducidas por la morfina. Brain Res. 2012;1433: 80-84. [PubMed]
104. Vengeliene V, Leonardi-Essmann F, Perreau-Lenz S, Gebicke-Haerter P, Drescher K, et al. El receptor D3 de la dopamina juega un papel esencial en la búsqueda de alcohol y la recaída. FASEB J. 2006;20: 2223-2233. [PubMed]
105. Mulert C, Juckel G, Giegling I, Pogarell O, Leicht G, et al. Un polimorfismo Ser9Gly en el gen del receptor D3 de dopamina (DRD3) y los potenciales de P300 relacionados con eventos. Neuropsicofarmacología. 2006;31: 1335-1344. [PubMed]
106. Limosin F, Romo L, Batel P, Adès J, Boni C, et al. Asociación entre el polimorfismo BalI del gen D3 del receptor de dopamina y la impulsividad cognitiva en hombres dependientes del alcohol. Eur Psychiatry. 2005;20: 304-306. [PubMed]
107. Duaux E, Gorwood P, Griffon N, Bourdel MC, Sautel F, et al. La homocigosidad en el gen del receptor D3 de la dopamina se asocia con la dependencia de opiáceos. Mol Psiquiatría. 1998;3: 333-336. [PubMed]
108. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, et al. Los efectos opiáceos del azúcar en la expresión génica en áreas de recompensa del cerebro de rata. Brain Res Mol Brain Res. 2004;124: 134-142. [PubMed]
109. Comings DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, et al. Homocigosidad en el gen del receptor DRD3 de la dopamina en la dependencia de la cocaína. Mol Psiquiatría. 1999;4: 484-487. [PubMed]