El doble papel de la dopamina en la búsqueda de alimentos y drogas: la paradoja de la recompensa de unidad (2013)

Resumen

En los últimos años, las discusiones sobre la adicción han tendido a centrarse en sus etapas terminales, cuando la exposición repetida a un fármaco ha alterado el cerebro en formas que pueden ser medidas por biólogos celulares, electrofisiólogos y neuroimpresores. En años anteriores, la atención se centró en los efectos formadores de hábitos de las drogas adictivas; ¿Cómo las drogas adictivas secuestraron los mecanismos cerebrales de motivación y recompensa? La cuestión de si la obesidad resultados de la adicción a la comida nos remite a la pregunta anterior sobre qué mecanismos cerebrales son responsables del desarrollo de la búsqueda forzosa de alimentos y drogas adictivas, y esto, a su vez, nos remite al problema de analizar las contribuciones a los comportamientos de motivación que buscan recompensas y refuerzo (1).

En gran parte, la evidencia que sugiere una base común para la obesidad y la adicción es una evidencia que implica la dopamina cerebral en los efectos de la alimentación de los alimentos (2) y de las drogas adictivas (3). Mientras que el sistema de dopamina es activado por los alimentos (4) y por la mayoría de las drogas adictivas (5), el debate sigue siendo si el papel de la dopamina es principalmente un papel en los efectos de refuerzo de los alimentos y las drogas o un papel en la motivación para obtenerlos (6–8); en términos coloquiales, es la dopamina más esencial para el "gusto" de una recompensa o el "deseo" de la recompensa (9)? Una línea de evidencia relevante que no se considera ampliamente en los últimos años es la evidencia de un fenómeno denominado "paradoja de recompensa". Aquí describo la paradoja y la relaciono con la evidencia de que la dopamina tiene roles comunes en la búsqueda compulsiva de alimentos y la compulsión de drogas. La búsqueda y la pregunta de cuál de los roles (motivación o refuerzo) depende del sistema de dopamina.

Estimulación eléctrica hipotalámica lateral.

En los 1950, el hipotálamo lateral fue etiquetado como centro de placer por algunos (10) y un centro de hambre por otros (11). La estimulación eléctrica de esta región fue gratificante; en cuestión de minutos, tal estimulación podría establecer una presión compulsiva a velocidades que alcanzan varios miles de respuestas por hora (12). La experiencia de ganar tal estimulación también estableció una motivación condicionada para acercarse a la palanca, y esta motivación podría ser suficiente para superar el doloroso choque de pies (12). Por lo tanto, esta estimulación sirvió como un reforzador no condicionado, “impregnando” hábitos de respuesta así como asociaciones de estímulo que establecieron la palanca de respuesta como un estímulo condicionado que provocó el enfoque y la manipulación. De los primeros estudios se dedujo que a las ratas les gustó la estimulación y que gustarles les hizo querer más (10); estudios de estimulación en pacientes humanos confirmaron que dicha estimulación fue placentera (13).

La estimulación de esta región también podría motivar el comportamiento. El trabajo inicial de Hess había revelado que la estimulación eléctrica cerebral podría inducir la alimentación compulsiva, caracterizada como "bulimia" (14). Tras el descubrimiento de la estimulación cerebral recompensa (15), pronto se descubrió que la estimulación en el hipotálamo lateral podría inducir tal alimentación y recompensa (16). De hecho, la estimulación en los sitios de recompensa puede inducir una variedad de comportamientos biológicamente primitivos típicos de una especie, como comer, beber, atacar depredadores y cópula (17). En muchos sentidos, los efectos de la estimulación son similares a los efectos de los estados de impulsos naturales (18), y se sabe que los efectos de la estimulación y la privación de alimentos se suman (19). Esto, entonces, fue la paradoja de la recompensa de unidad (20); ¿Por qué una rata presiona una palanca para inducir un estado como el hambre?

Fibra del haz del cerebro anterior.

Históricamente, la primera pregunta provocada por la paradoja de la recompensa del impulso fue si los mismos o diferentes sustratos hipotalámicos laterales están involucrados en los dos efectos de la estimulación. Esta no fue una posibilidad fácil de descartar porque la estimulación eléctrica activa diferentes sistemas de neurotransmisores de manera indiscriminada. La zona efectiva de estimulación es quizás un milímetro de diámetro (21, 22) y dentro de esta zona, la estimulación tiende a activar las fibras que rodean la punta del electrodo. Sin embargo, las fibras de diferente tamaño y mielinización tienen diferentes características de excitabilidad, y los parámetros de estimulación utilizados para los dos comportamientos fueron algo diferentes (23, 24). Si bien se pensaba inicialmente que el núcleo del lecho del hipotálamo lateral era la fuente principal de hambre y recompensa, las fibras de paso tienen umbrales de activación mucho más bajos que los de los cuerpos celulares, y el núcleo del lecho del hipotálamo lateral está atravesado por más de Sistema de fibra 50 que comprende el haz del cerebro anterior medial (25, 26). El origen, el objetivo inmediato y el neurotransmisor de la vía (o vías) activada directamente para la estimulación cerebral recompensa y la alimentación inducida por estimulación permanecen sin identificar, pero las fibras de paso están claramente implicadas y se han determinado varias de sus características. Los sustratos del impulso y los efectos gratificantes de la estimulación hipotalámica lateral tienen características muy similares.

Primero, el mapeo anatómico ha revelado que el sustrato hipotalámico lateral para la recompensa de la estimulación cerebral y para la alimentación inducida por la estimulación tienen límites medio-laterales y dorsal-ventrales muy similares y son homogéneos dentro de esos límites (27, 28). Además, mientras que solo la porción hipotalámica lateral del haz del prosencéfalo medial se identificó inicialmente con la alimentación y la recompensa, la estimulación de más proyecciones caudales del haz, en el área ventral tegmental, también puede ser gratificante (29–31) e inducir la alimentación (32–34). Dentro del área ventral tegmental, los límites de los sitios de estimulación efectiva coinciden estrechamente con los límites de los grupos de células de dopamina que forman los sistemas de dopamina mesocorticolímbica y nigrostriatal (30). La estimulación del pedúnculo cerebeloso (una rama aún más caudal del haz del cerebro anterior) también puede ayudar tanto a la autoestimulación como a la alimentación (35, 36). Por lo tanto, si los sustratos separados median los dos comportamientos, esos sustratos tienen trayectorias anatómicas notablemente similares y quizás subcomponentes similares.

Si bien no permite la diferenciación del contenido de neurotransmisores, los métodos psicofísicos, que evalúan los efectos conductuales de las variaciones sistemáticas de la entrada de estimulación, permiten un grado significativo de diferenciación entre las características axonales. Los métodos no son ampliamente discutidos en la adicción o alimentación de literaturas.

Primero, se ha utilizado la estimulación de "pulso pareado" para estimar los períodos refractarios y las velocidades de conducción de las fibras de la "primera etapa" (las poblaciones de fibras relevantes para la recompensa y la alimentación que se activan directamente por la corriente aplicada en la punta del electrodo). ). El método para estimar los períodos refractarios, el tiempo requerido para que la membrana neuronal se recargue después de la despolarización de un potencial de acción, se basa en el método utilizado por los electrofisiólogos que estudian neuronas individuales. Si bien hay algunas sutilezas que deben considerarse en la práctica, el método es muy sencillo en principio. Cuando se estudian neuronas individuales, uno simplemente estimula la neurona dos veces, variando el intervalo entre la primera y la segunda estimulación para encontrar el intervalo mínimo que aún permita que la célula responda a la segunda estimulación. Si la segunda estimulación sigue a la primera demasiado rápido, la neurona no se habrá recuperado de los efectos de la primera para responder a la segunda. Si el segundo pulso llega lo suficientemente tarde, la neurona se habrá recuperado lo suficiente del disparo provocado por el primer pulso para dispararse nuevamente en respuesta al segundo. El intervalo mínimo entre pulsos para obtener respuestas a ambos pulsos define el "período refractario" del axón estimulado.

Para obtener respuestas de comportamiento a niveles moderados de estimulación eléctrica, se debe estimular más que la fibra y se debe administrar más de un pulso de estimulación; se dan niveles más altos de estimulación para alcanzar muchas fibras alrededor del electrodo, y se necesitan "trenes" de pulsos de estimulación repetidos para activarlos varias veces. En los estudios de autoestimulación, los trenes de estimulación de 0.5 segundos se dan tradicionalmente; en los estudios de alimentación inducida por estimulación se dan trenes de estimulación de 20 o 30 segundos. Cada pulso dentro de un tren por lo general dura solo 0.1 ms: lo suficientemente largo para activar las neuronas cercanas una vez, pero no lo suficiente para que se recuperen y se disparen una segunda vez durante el mismo pulso. Los pulsos se suelen dar a frecuencias de 25 – 100 Hz, de modo que incluso en un tren de estimulación de medio segundo hay docenas de pulsos repetidos. Un simple tren de pulsos de estimulación está diagramado en Figura 1A.

 

Ilustración de métodos y datos de experimentos de periodo refractario. A muestra el espaciado de los pulsos en un tren de estimulación de un solo pulso con nueve pulsos ilustrados. Un ejemplo más típico de estimulación conductualmente efectiva involucraría pulsos 25 sobre ...

Para determinar los períodos refractarios de las neuronas de la primera etapa, los trenes de emparejado pulsos (Fig. 1B), en lugar de trenes de pulsos individuales (Fig. 1A), son dados. El primer pulso en cada par se denomina pulso "C" o "condicionamiento"; el segundo pulso en cada par se denomina pulso "T" o "prueba" (Fig. 1C). Si los pulsos C son seguidos muy de cerca por sus respectivos pulsos T, los pulsos T serán ineficaces y el animal responderá como si recibiera solo los pulsos C. Si el intervalo entre los pulsos C y T se prolonga lo suficiente, el pulso T se hará efectivo y el animal, al recibir más recompensa, responderá con mayor vigor. Debido a que la población de neuronas de la primera etapa tiene un rango de períodos refractarios, las respuestas de comportamiento a la estimulación comienzan cuando el intervalo CT alcanza el período refractario de las fibras relevantes más rápidas, y mejora a medida que los intervalos CT se extienden hasta que exceden el período refractario de las fibras más lentas (Fig. 1D). Por lo tanto, el método nos da las características del período refractario de la población o poblaciones de neuronas de primera etapa para el comportamiento en cuestión.

Como lo muestran estos métodos, los períodos refractarios absolutos para las fibras que median la estimulación lateral de la estimulación cerebral hipotalámica varían desde aproximadamente 0.4 hasta aproximadamente 1.2 mseg (37–40). Los períodos refractarios absolutos para la alimentación inducida por estimulación también están en este rango (38, 40). No solo los rangos del período refractario para las dos poblaciones son similares; las dos distribuciones tienen una anomalía similar: en cada caso, no muestran una mejora de comportamiento cuando los intervalos de CT aumentan entre 0.6 y 0.7 msec (39, 40). Esto sugiere que hay dos subpoblaciones de fibras que contribuyen a cada una comportamiento: una pequeña subpoblación de fibras muy rápidas (períodos refractarios que van desde 0.4 a 0.6 msec) y una mayor subpoblación de fibras más lentas (períodos refractarios que van desde 0.7 a 1.2 msec o quizás un poco más). Es difícil imaginar que diferentes poblaciones median los efectos gratificantes y similares a los impulsos de la estimulación cuando los perfiles del período refractario son tan similares, cada uno con una discontinuidad entre 0.6 y 0.7 ms.

La evidencia adicional de un sustrato común para los efectos de impulso y recompensa de la estimulación es que la estimulación en sitios en otros lugares a lo largo del haz del cerebro anterior también puede inducir a la alimentación (32–34, 40, 41) y recompensa (29, 42–44). Las distribuciones del período refractario para la recompensa y la alimentación inducida por estimulación son las mismas ya sea que los electrodos estimulantes estén en el tegmento ventral o en el nivel hipotalámico lateral del haz del cerebro anterior (40). Esto sugiere fuertemente que las mismas dos subpoblaciones de fibras de pasaje son responsables de ambos comportamientos.

Además, una vez que se ha identificado parcialmente la trayectoria de las fibras que median un efecto de estimulación, se pueden determinar y comparar las velocidades de conducción de las fibras de la primera etapa para los dos comportamientos (43). El método para estimar las velocidades de conducción es similar al de los períodos refractarios, pero en este caso los impulsos C se administran en un sitio de estimulación a lo largo de la trayectoria de la fibra (por ejemplo, el hipotálamo lateral) y los impulsos T se suministran en otro (por ejemplo, el área ventral tegmental). Esto requiere electrodos de estimulación que estén alineados para despolarizar los mismos axones en dos puntos a lo largo de su longitud (45). Cuando se encuentra que un par de electrodos se alinean de manera óptima a lo largo de las fibras para obtener una recompensa, también resultan alineados de manera óptima a lo largo de las fibras para la alimentación inducida por estimulación (33). Aquí, cuando se dan los pulsos pareados, se debe permitir un intervalo más largo entre los pulsos C y los pulsos T antes de que los pulsos T sean efectivos. Esto se debe a que, además del tiempo de recuperación de la refractariedad, se debe permitir el tiempo para la conducción del potencial de acción de una punta de electrodo a la otra (43, 45). Al restar el período refractario (determinado por la estimulación de un solo electrodo) del intervalo crítico de CT para los pulsos dados en los diferentes electrodos, podemos estimar el rango de tiempos de conducción y derivar el rango de velocidades de conducción para la población de fibras de la primera etapa. Los estudios que utilizan este método han demostrado que las fibras para la recompensa inducida por estimulación tienen velocidades de conducción iguales o muy similares a las fibras para la alimentación inducida por estimulación (33). Por lo tanto, la paradoja del impulso de recompensa no se resuelve fácilmente sobre la base de los límites, los períodos refractarios, las velocidades de conducción o la trayectoria de conducción de los sustratos para los efectos de recompensa y de inducción del impulso de la estimulación eléctrica hipotalámica lateral; más bien, parece que el mecanismo para los efectos de activación desencadenados por la estimulación del haz del cerebro anterior es el mismo o muy similar al mecanismo para reforzar los efectos de la estimulación.

La evidencia farmacológica sugiere además un sustrato común para la recompensa de estimulación cerebral y la alimentación inducida por estimulación; esta evidencia sugiere la participación común de las neuronas de dopamina, neuronas que no tienen el período refractario y las características de velocidad de conducción de las fibras de la primera etapa del haz del prosencéfalo medial, pero son presumiblemente fibras de la segunda etapa o de la tercera etapa aguas abajo de las fibras activadas directamente. En primer lugar, la alimentación inducida por estimulación y la recompensa de la estimulación cerebral hipotalámica lateral son atenuadas por los antagonistas de la dopamina (46–51). Además, cada uno se facilita mediante inyecciones ventrales tegmentales de morfina (52, 53) y agonistas opioides mu y delta (54, 55) que activan el sistema de dopamina (56). Del mismo modo, ambos son facilitados por el delta-9 tetrahidrocannabinol (57–59). Si bien la anfetamina es un fármaco anorexigénico, incluso potencia los aspectos de la alimentación inducida por estimulación (60), así como la recompensa de estimulación cerebral (61), particularmente cuando se microinyecta en el núcleo accumbens (62, 63).

Interacciones con el sistema de dopamina.

¿Cómo interactúan las fibras de estimulación cerebral de la primera etapa con el sistema de dopamina? Otro estudio de estimulación de dos electrodos sugiere que las fibras de la primera etapa se proyectan caudalmente desde un lugar rostral hacia el área hipotalámica lateral, hacia o a través del área tegmental ventral donde se origina el sistema de dopamina. La estimulación se aplica nuevamente utilizando dos electrodos alineados para influir en las mismas fibras en diferentes puntos a lo largo de su longitud, pero en este caso uno de los electrodos se usa como un cátodo (inyectando cationes positivos) para despolarizar localmente los axones en la punta del electrodo y el otro es se utiliza como el ánodo (que recoge los cationes) para hiperpolarizar los mismos axones en un punto diferente a lo largo de su longitud. Dado que el impulso nervioso implica el movimiento hacia abajo del axón de una zona de despolarización fásica, el impulso falla si entra en una zona de hiperpolarización. Cuando la estimulación anódica bloquea los efectos del comportamiento de la estimulación catódica, significa que el ánodo se encuentra entre el cátodo y la terminal nerviosa. Cambiando la estimulación catódica y el bloqueo anódico entre los dos sitios de los electrodos y determinando qué configuración es efectiva para el comportamiento, podemos determinar la dirección de conducción de las fibras de la primera etapa. Esta prueba indica que la mayor parte de las fibras estimuladas conducen mensajes de recompensa en la dirección rostral-caudal, hacia el área ventral tegmental (64). Si bien el origen o los orígenes del sistema aún no se han determinado, una hipótesis es que las fibras descendentes de la primera etapa terminan en el área ventral tegmental, sinapsándose en las células dopaminérgicas allí (65); otra hipótesis es que las fibras de la primera etapa atraviesan el área tegmental ventral y terminan en el núcleo tegmental pedunculopontino, que se reenvía a las células de dopamina (66). De cualquier manera, una gran cantidad de evidencia sugiere que las mismas o muy similares subpoblaciones de fibras del haz del cerebro anterior (67) llevan tanto los efectos de recompensa como los efectos de inducción del impulso de la estimulación hipotalámica lateral hacia el área tegmental ventral, y que las neuronas de dopamina del área tegmental ventral son un enlace crítico en la ruta común final para ambos efectos de estimulación.

Alimentación inducida por drogas y recompensa.

La paradoja del impulso de recompensa no es exclusiva de los estudios de comportamiento inducidos por la estimulación eléctrica; Otro ejemplo involucra el comportamiento inducido por microinyecciones de drogas. Por ejemplo, las ratas presionan la palanca o la nariz para administrar microinyecciones de morfina (68, 69), o la endomorfina opioide mu endógena (70) en el área ventral tegmental; también aprenden a autoadministrarse los opioides mu y delta selectivos DAMGO y DPDPE en esta región del cerebro (71). Los opioides mu y delta son gratificantes en proporción a sus capacidades para activar el sistema de dopamina; Los opioides mu son más de 100 veces más efectivos que los opioides delta para activar el sistema de dopamina (56) y, de manera similar, son más de 100 veces más efectivas como recompensas (71). Por lo tanto, los opioides mu y delta tienen acciones gratificantes atribuidas a la activación (o, más probablemente, la desinhibición [72]) de los orígenes del sistema de dopamina mesocorticolímbico. Las inyecciones directas de opioides en el área tegmental ventral también estimulan la alimentación en ratas saciadas y la potencian en las hambrientas. La alimentación es inducida por inyecciones ventrales tegmentales de cualquiera de morfina (73–75) o opioides mu o delta (76, 77). Como es el caso con sus efectos de recompensa, el DAMGO opioide mu es 100 o más veces más efectivo que el DPDPD opioide delta para estimular la alimentación (77). Así, una vez más, la recompensa y la alimentación pueden estimularse manipulando un sitio cerebral común, utilizando, en este caso, medicamentos que son mucho más selectivos que la estimulación eléctrica para activar elementos neuronales específicos.

Otro ejemplo involucra agonistas para el neurotransmisor GABA. Microinyecciones de GABA o GABA._A agonista muscimol en la parte caudal pero no en la parte rostral del área tegmental ventral inducir la alimentación en animales saciados (78). Del mismo modo, las inyecciones de muscimol en el área tegmental ventral pero no la rostral son gratificantes (79). GABA_A antagonistas también son gratificantes (80), y causan elevaciones de dopamina en el núcleo accumbens (81); En este caso, el sitio de inyección eficaz es el rostral y no la caudal Área tegmental ventral, sugiriendo sistemas GABAérgicos rostrales y caudales opuestos. La alimentación aún no ha sido examinada con antagonistas de GABA-A en estas regiones.

Finalmente los cannabinoides sistémicos (82) y los cannabinoides microinyectados en el área tegmental ventral (83) están reforzando por derecho propio y los cannabinoides sistémicos también potencian la alimentación inducida por la estimulación eléctrica hipotalámica lateral (84). Nuevamente, encontramos inyecciones que son gratificantes y también motivadoras para la alimentación. De nuevo, el sistema de dopamina mesocorticolímbico está implicado; en este caso, los cannabinoides son efectivos (como recompensas, al menos) en el área tegmental ventral, donde interactúan con las entradas al sistema de dopamina y dan como resultado su activación (85, 86).

Los estudios revisados ​​anteriormente implican un sistema descendente en el haz del cerebro anterior en el yin y el yang de la motivación: la motivación para la acción por la promesa de una recompensa antes de que se haya ganado y el refuerzo de las asociaciones recientes de estímulo y respuesta mediante el recibo oportuno de Recompensa, una vez obtenida. Este sistema se proyecta caudalmente desde el hipotálamo lateral hacia el sistema de dopamina, probablemente sinapsis en él o en sus entradas, lo que juega un papel significativo, aunque quizás no sea necesario (87, 88)), papel en la expresión tanto de esta motivación (46) y este refuerzo (50).

Una hipótesis

¿Cómo podría estar involucrado el sistema de dopamina, un sistema implicado tanto en las consecuencias que crean el hábito del consumo de drogas adictivas en los alimentos, como en la motivación anterior para obtener estas recompensas? La posibilidad más obvia es que diferentes subsistemas de dopamina podrían subserir estas diferentes funciones. Se sugiere que los subsistemas pueden servir para diferentes funciones, primero, por la diferenciación nominal de los sistemas nigrostriatal, mesolímbico y mesocortical y por los subsistemas dentro de ellos. El sistema nigrostriatal se asocia tradicionalmente con el inicio del movimiento, mientras que el sistema mesolímbico se asocia más tradicionalmente con la recompensa (89, 90) y motivacional (91) función (pero vea [92]). El sistema mesocortical también está implicado en la función de recompensa (93–95). El ventromedial (cáscara), ventrolateral (núcleo) y el estriado dorsal (campos terminales principales de dopamina) responden diferencialmente a diferentes tipos de recompensas y predictores de recompensa (96–101). El hecho de que existen dos clases generales de receptores de dopamina (D1 y D2) y dos vías de salida del estriado (directas e indirectas) que las expresan de manera selectiva, sugiere además que diferentes subsistemas pueden servir para diferentes funciones. Otra posibilidad interesante, sin embargo, es que las mismas neuronas de dopamina podrían subservir los diferentes estados utilizando diferentes patrones de señalización neuronal. Quizás la distinción de interés más interesante es la distinción entre dos estados de actividad de las neuronas de dopamina: un estado de marcapasos tónico y un estado de explosión fásica (102).

Es el estado de explosión fásica de las neuronas de dopamina que tiene la fidelidad temporal para señalar la llegada de recompensas o los predictores de recompensa (103). Las neuronas de dopamina explotan con una latencia corta cuando se detectan recompensas o predictores de recompensa. Debido a que las neuronas de la dopamina responden a las recompensas solo cuando son inesperadas, cambiando su respuesta a los predictores a medida que la predicción se establece, se ha vuelto frecuente ver recompensa y predicción de recompensa tratadas como eventos independientes (103). Una visión alternativa es que el predictor de una recompensa, a través del condicionamiento pavloviano, se convierte en un reforzador condicionado y un componente condicionado del evento de recompensa neta (104): de hecho, que se convierte en el borde principal de la recompensa (105, 106). Es el efecto de formación de hábito de las recompensas, ya sean recompensas condicionadas o no condicionadas (predictores de recompensa), lo que requiere una latencia corta, fásica, entrega contingente de respuesta. Las recompensas entregadas inmediatamente después de una respuesta son mucho más efectivas que las recompensas entregadas incluso un segundo después; el impacto de la recompensa decae hiperbólicamente en función de la demora después de la respuesta que la genera (107). Se sabe que la activación fásica del sistema de dopamina se desencadena por dos entradas excitadoras: glutamato (108) y acetilcolina (109). Cada uno de estos participa en los efectos de recompensa de la cocaína obtenida: los aportes glutamatérgicos y colinérgicos al sistema de dopamina son provocados por la expectativa de recompensa de la cocaína, y cada uno de estos aportes se suma a los efectos de recompensa netos de la cocaína en sí (110, 111).

Por otro lado, los cambios lentos en el marcapasos tónico que activan las neuronas de dopamina y los cambios en la concentración extracelular de dopamina que los acompañan son más propensos a estar asociados con cambios en el estado motivacional que acompañan a los antojos de alimentos o drogas. A diferencia del refuerzo, los estados motivacionales no dependen de la latencia corta y el tiempo de respuesta contingente. Los estados motivacionales pueden desarrollarse gradualmente y mantenerse durante períodos prolongados, y es más probable que estas características temporales reflejen cambios lentos en la frecuencia de activación de marcapasos de las neuronas de dopamina y cambios lentos en los niveles extracelulares de dopamina. Los efectos motivacionales de elevar los niveles de dopamina (112) tal vez estén mejor ilustrados en el paradigma de restablecimiento de la respuesta de la autoadministración de alimentos y medicamentos (113), donde los animales que se han sometido a un entrenamiento de extinción pueden ser provocados por un leve estrés por el choque de pies, la preparación de alimentos o medicamentos, o señales sensoriales relacionadas con los alimentos o las drogas para renovar la búsqueda de alimentos o drogas. Cada una de estas provocaciones: estrés por choque de pies (114), comida (115) o droga (116) cebado, y la comida-97) o drogas-110, 111, 116) Señales relacionadas: eleva los niveles de dopamina extracelular durante minutos o decenas de minutos. Por lo tanto, los cambios en la activación de marcapasos de las neuronas dopaminérgicas son la correlación probable de la motivación para iniciar respuestas aprendidas para alimentos o drogas adictivas.

Si bien las explicaciones de la paradoja del impulso de recompensa no se han confirmado, los estudios revisados ​​arriba sugieren que las funciones de impulso y recompensa están mediadas por un sistema común de fibras descendentes del prosencéfalo medial que, directa o indirectamente, activan los sistemas de dopamina del cerebro medio. La hipótesis más simple es que la dopamina cumple una función de activación general que es esencial tanto para el impulso como para el refuerzo. Esto es consistente con el hecho de que la dopamina extracelular es esencial para todos los comportamientos, como lo confirma la acinesia de animales con agotamiento de dopamina casi total (117). Los aumentos tónicos independientes de la respuesta en los niveles de dopamina extracelular (asociados con el aumento de la activación tónica del sistema de dopamina) causan aumentos en la actividad locomotora general, tal vez simplemente aumentando la prominencia de los estímulos nuevos y condicionados que provocan la investigación pavloviana y las respuestas instrumentales aprendidas (118–120). En este punto de vista, los aumentos en los niveles tónicos de dopamina provocados por los estímulos predictivos de los alimentos o las drogas son el correlato frecuente de los antojos subjetivos o los "deseos". Los aumentos contingentes a la respuesta en los niveles de dopamina momentáneos asociados con el disparo fásico del sello del sistema de dopamina en el estímulo y asociaciones de respuesta, presumiblemente al mejorar la consolidación de la traza aún activa que media la memoria a corto plazo de estas asociaciones (121, 122). Si bien esta visión sostiene que las fluctuaciones de dopamina extracelular median los efectos de impulso y de refuerzo, sostiene que los efectos de refuerzo son primarios; es solo después de que la vista de la comida o una palanca de respuesta se haya asociado con los efectos de refuerzo de esa comida o una droga adictiva que la comida o la palanca se convierta en un estímulo motivador de incentivo que puede estimular el deseo y el enfoque. El argumento aquí es que son los efectos de refuerzo de un alimento o droga en particular que establece los antojos actuales de ese alimento o droga.

Comentarios Concluyentes

No es solo que comer en exceso los alimentos ricos en energía se vuelva compulsivo y se mantenga frente a las consecuencias negativas, lo que sugiere que comer en exceso adquiere las propiedades de la adicción. Es difícil imaginar cómo la selección natural hubiera resultado en un mecanismo separado para la adicción cuando las fuentes enriquecidas de las drogas y la capacidad de fumar o inyectarlas en alta concentración son eventos relativamente recientes en nuestra historia evolutiva. La búsqueda de drogas y la búsqueda de alimentos requieren los mismos movimientos coordinados y, por lo tanto, sus mecanismos comparten un camino común final. Cada uno de ellos está asociado con antojos subjetivos y están sujetos a saciedad momentánea. Cada uno incluye circuitos de cerebro anterior que contribuyen de manera importante a la motivación y al refuerzo, circuitos fuertemente implicados en el establecimiento de hábitos instrumentales compulsivos (12, 123–125). Si bien hay mucho interés en lo que podemos aprender sobre la obesidad a partir de estudios sobre la adicción (126), también será interesante ver qué podemos aprender sobre la adicción a partir de estudios sobre la obesidad y la ingesta de alimentos. Por ejemplo, las neuronas hipotálamas de orexina / hipocretina han sugerido roles en la alimentación (127) y recompensa (128) y se sabe que la estimulación cerebral recompensa (129), como recompensa de comida (130) puede ser modulada por la hormona de saciedad periférica leptina. Nuevos métodos optogenéticos (131) permiten una activación mucho más selectiva de los circuitos motivacionales que la estimulación eléctrica, y se espera que estos métodos puedan mejorar nuestra comprensión de la toma compulsiva de drogas y la sobrealimentación compulsiva y resolver la paradoja de la recompensa del impulso.

AGRADECIMIENTOS

Notas a pie de página

Referencias