El fenotipo emocional de la alimentación está asociado con la unión del receptor D2 de la dopamina central independientemente del índice de masa corporal (2015)

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Resumen

Los estudios PET han proporcionado pruebas mixtas con respecto a la unión del receptor de dopamina D2 / D3 central y su relación con la obesidad, medida por el índice de masa corporal (IMC). Otros aspectos de la obesidad pueden estar más estrechamente relacionados con el sistema dopaminérgico. Caracterizamos los comportamientos asociados con la obesidad y determinamos si estaban relacionados con la unión específica del receptor central D2 (D2R) independiente del IMC. Veintidós participantes obesos y de peso normal 17 completaron cuestionarios relacionados con la alimentación y la recompensa y se sometieron a tomografías PET utilizando el radioligando no desplazable selectivo para D2R (N-[11C] metil) benperidol. Los cuestionarios se agruparon por dominio (comer relacionado con la emoción, comer relacionado con la recompensa, comportamiento no alimenticio motivado por la recompensa o sensibilidad al castigo). Las puntuaciones sumadas y normalizadas para cada dominio se compararon entre los grupos de obesos y de peso normal y se correlacionaron con la unión a D2R del cerebro medio y estriado. En comparación con los individuos de peso normal, el grupo obeso reportó mayores tasas de alimentación relacionadas con la emoción y la recompensa (p <0.001), mayor sensibilidad al castigo (p = 0.06), y menor comportamiento de recompensa no alimentaria (p  <0.01). En los participantes con peso normal y obesos, la conducta de recompensa emocional y no alimentaria autoinformada se correlacionó positivamente con el estriado (p <0.05) y mesencéfalo (p <0.05) Unión D2R, respectivamente. En conclusión, un fenotipo de alimentación emocional puede reflejar una función D2R central alterada mejor que otras medidas relacionadas con la obesidad de uso común, como el IMC.

La disfunción del comportamiento y neurocircuitos relacionados con la recompensa puede contribuir a la obesidad1 y proporcionar objetivos terapéuticos para la prevención y tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, el papel de la señalización de dopamina estriatal (DA) en la obesidad humana sigue sin estar claro debido a los resultados mixtos de los estudios PET / SPECT que evalúan la relación entre el índice de masa corporal (IMC) y la disponibilidad del receptor D2 / D3 DA (D2 / D3R). Algunos estudios han encontrado que la disponibilidad de D2 / D3R estriatal es menor en obesidad y se correlaciona negativamente con el IMC2,3,4 mientras que otros no encuentran diferencia5,6,7 o mayor disponibilidad de D2 / D3R en individuos obesos en comparación con personas con peso normal8 o con el aumento del IMC9. Al utilizar un ligando altamente específico y no desplazable, no encontramos asociaciones significativas de la unión del subtipo de receptor D2 (D2R) con la obesidad o el IMC10.

Las diferencias en la obesidad humana Los hallazgos del estudio DA PET pueden deberse a varios factores. Por ejemplo, las muestras de estudio utilizadas han tenido diferentes grados de obesidad, que van desde el sobrepeso (IMC 25.0-29.9 kg / m2)3,6,9 y leve Clase I (IMC 30.0-34.9 kg / m2)3 obesidad a una clase III más grave (IMC ≥ 40.0 kg / m2)2,4,5,8,9,10 obesidad. El fenotipo de la obesidad y las anomalías de señalización de la DA pueden diferir entre las clases de obesidad1,6. Para complicar aún más la interpretación, la mayoría de estos estudios emplearon radioligandos con importantes limitaciones. Específicamente, [11C] raclopride y [18F] fallypride no distingue entre D2R y D3R11, que se localizan de manera diferente en el cerebro y pueden ser funcionalmente distintas12. Además, estos radioligandos son desplazables por DA, por lo que las medidas de disponibilidad de D2 / D3R están influenciadas por la liberación de DA endógena, así como por la unión D2 / D3R per se13,14,15.

Aunque el IMC no se correlaciona constantemente con la disponibilidad de D2 / D3R16Los aspectos conductuales de la obesidad pueden tener una relación más cercana con la señalización de DA. Para abordar este problema y las limitaciones descritas anteriormente, evaluamos las características asociadas con la obesidad que pueden estar relacionadas con la señalización de DA, como la alimentación basada en la emoción y la recompensa y el comportamiento motivado por la recompensa no alimentaria y la sensibilidad al castigo, en obesidad y peso normal Participantes. Investigamos si estas características se correlacionaban con el uso de D2R estriatal (N-[11C] metil) benperidol ([11C] NMB), un antagonista del receptor DA D2 de radioligando PET que es altamente selectivo para D2R sobre D3R17 y otros receptores de proteína G y no se desplaza por la liberación endógena de DA18. Además, dado que el comportamiento de búsqueda de novedad está asociado con el enlace D2 / D3R del cerebro medio19, exploramos la relación entre la unión a D2R del cerebro medio y el comportamiento asociado a la obesidad.

Métodos

Participantes

Los participantes incluyeron individuos obesos 17 de peso normal y 22 (ver Tabla 1). Un individuo en el grupo de peso normal tenía un ligero sobrepeso (IMC = 25.9 kg / m2) pero el porcentaje de grasa corporal y otros parámetros de peso cumplieron con los criterios de peso normal. Los datos seleccionados de los participantes de 15 de cada grupo se informaron previamente10. Después de un ayuno nocturno (al menos 8 horas), los participantes se sometieron a una evaluación médica integral, análisis de sangre de rutina, hemoglobina A1C y una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT). Se excluyeron las personas con antecedentes autoinformados de diabetes, A1C ≥ 6.5% o resultados de OGTT que indicaban alteración de la glucosa en ayunas, alteración de la tolerancia a la glucosa oral o diabetes. Los individuos también fueron evaluados y excluidos por CI <8020 (WASI), y afecciones que incluyen parkinsonismo, psicosis de por vida, manía, dependencia de sustancias, depresión mayor, fobia social, trastornos de la alimentación (incluido el trastorno por atracón) y trastorno de pánico mediante examen neurológico y entrevista psiquiátrica (entrevista clínica estructurada para DSM-IV).21). El tabaquismo actual y los medicamentos relacionados con la función de DA también fueron excluyentes. Ningún participante había fumado tabaco durante el pasado mes de 11. o medicamentos usados ​​relacionados con la función de DA durante el último mes. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. Todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fueron aprobados por la Oficina de Protección de Investigación Humana de la Universidad de Washington y el Comité de Investigación de Drogas Radiactivas.

Tabla 1 

Características de los participantes

Cuestionarios

Durante el día de la prueba OGTT, inmediatamente y 1 hr, después de lo cual se proporcionó un refrigerio ligero y un almuerzo, respectivamente, los participantes completaron cuestionarios sobre construcciones relacionadas con DA, o dominios de interés: 1) Comidas alimentarias relacionadas con la emoción, incluida la prevención de afectos negativos. ; 2) el comportamiento alimentario relacionado con la recompensa, incluido el deseo por alimentos sabrosos y la incapacidad de limitar el consumo de alimentos dulces; 3) comportamiento de recompensa no alimentaria, que incluye enfoque, sensibilidad, motivación y expectativa para estímulos de recompensa no alimentaria; y 4) evitación de castigos incluyendo inhibición, sensibilidad y expectativa. Se incluyeron cuestionarios de autoinforme o subescalas de cuestionarios de autoinforme en estos diferentes dominios (Tabla 2) basados ​​en sus descripciones en manuscritos originales que presentan y validan el cuestionario. Las puntuaciones para cada cuestionario o subescala se convirtieron en z- Puntuaciones y sumadas junto con otras medidas incluidas en el dominio para obtener puntuaciones finales de dominio para cada individuo.

Tabla 2 

Dominios de comportamiento. Peso normal n = 17; Obeso n = 21-22.

Los siguientes cuestionarios se incluyeron en el dominio Comer relacionado con la emoción: La Escala de alimentación emocional22 (EES) evalúa la necesidad de comer debido a una emoción negativa. La subescala "emocional" del comportamiento alimentario holandés23 (DEBQ ES) consiste en una autoevaluación de las tendencias a comer en respuesta a emociones tanto "difusas" (por ejemplo, aburridas) como "claramente etiquetadas" (por ejemplo, enojo). La subescala 'Efecto que altera el estado de ánimo' del Cuestionario de sabor dulce.24 (STQ MAE) evalúa el grado en que comer alimentos dulces altera el estado de ánimo de manera positiva.

Los siguientes cuestionarios se incluyeron en el dominio Comer relacionado con la recompensa: Binge Eating Scale25 (BES) evalúa el grado en que uno experimenta atracones, incluyendo el comportamiento (por ejemplo, comer en secreto) y las emociones que ocurren antes y después de un atracón (por ejemplo, falta de control). La subescala 'Control deficiente sobre comer dulces' del STQ24 (STQ IC) es una medida de la capacidad de uno de abstenerse de comer dulces. Utilizamos el puntaje total en el Inventario de Antojos de Alimentos26 (FCI) para medir el deseo general por alimentos dulces y ricos en carbohidratos o grasos.

Los siguientes cuestionarios se incluyeron en el dominio de recompensa no alimentaria: la parte del sistema de activación de comportamiento (BAS) del BIS / BAS27 el cuestionario consta de tres subescalas: manejo, búsqueda de diversión y capacidad de respuesta de recompensa. Está destinado a medir la sensibilidad de BAS. Las personas con BAS más fuertes deben ser más sensibles y obtener más placer al exponerse a señales de recompensa28,29. La sensibilidad para recompensar parte del cuestionario Sensibilidad al castigo y Sensibilidad al premio30 (SPSRQ) también evalúa el funcionamiento de BAS. La porción de expectativa de recompensa de las Escalas de Expectativa de Recompensa y Castigo Generalizadas31 Mide el optimismo y la expectativa de los acontecimientos positivos de la vida. El 'comportamiento de curiosidad', o búsqueda de novedad, dimensión del Inventario de Temperamento y Carácter.32 (TCI-R) refleja un sesgo hacia la búsqueda activa de novedad, la impulsividad y el enfoque hacia señales de recompensa. La dimensión de 'dependencia de recompensa' del TCI refleja un sesgo hacia el comportamiento prosocial y la aprobación social. La dimensión de "persistencia" del TCI refleja el grado de perseverancia a pesar de la fatiga y otros obstáculos.

Los siguientes cuestionarios se incluyeron en el dominio de Castigo: La parte del Sistema de Inhibición del Comportamiento (BIS) del BIS / BAS27 El cuestionario mide la sensibilidad del BIS. Las personas con una sensibilidad BIS más fuerte deben ser más sensibles y experimentar mayor ansiedad en respuesta a las señales de castigo28,29. Las porciones de castigo de las UVAS.31 y SPSRQ30 evaluar la expectativa de castigo y la sensibilidad, respectivamente. La sección de 'evitar daños' del TCI-R32 evalúa el sesgo hacia el comportamiento dirigido a evitar el daño.

Adquisición de MRI y PET

En un día aparte del día de la prueba OGTT, los participantes se sometieron a exploraciones PET de IRM y 2, que tuvieron lugar entre 0900 y 1700. Métodos para [11C] síntesis de NMB, adquisiciones MRI y PET se describen anteriormente10. Cada participante recibió por vía intravenosa de 6.4 a 18.1 mCi que contenían <7.3 μg de NMB sin marcar. [11C] La pureza de NMB fue ≥96% y la actividad específica ≥1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol). Ya que [11C] NMB no es desplazable por DA endógena18A los participantes no se les pidió que ayunaran o modifiquen su ingesta de alimentos la noche anterior o el día de las exploraciones.

Análisis basados ​​en el retorno de la inversión

Los métodos para nuestros análisis basados ​​en el retorno de la inversión se describen en Eisenstein. et al.10,33. El software de neuroimagen FreeSurfer (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) se usó para la segmentación de regiones estriatales34. Para limitar las comparaciones múltiples, el enlace específico de D2R (BPND) para cada retorno de la inversión se promedió en los hemisferios izquierdo y derecho. Putamen y caudado D2R BPNDSe promediaron los s para obtener una PA estriatal dorsal compuestaND y ventrículo estriado ventralND Incluido el promedio de los núcleos accumbens D2R BPND. La región del cerebro medio fue rastreada en el MPRAGE de cada individuo como se describió anteriormente33.

Análisis basados ​​en voxel

Realizamos análisis basados ​​en voxel para determinar si los grupos específicos del estriatal o del cerebro medio del enlace D2R relacionados con el IMC o la alimentación relacionada con la emoción, la alimentación relacionada con la recompensa, la recompensa no alimentaria y el puntaje del dominio del comportamiento del castigo. Imágenes de D2R BPND Se generaron en todo el cerebro para cada participante y se suavizaron con un ancho completo de 6 mm en la mitad del kernel máximo. Estas imágenes se promediaron en individuos con peso normal y obesos y se limitaron a BPND = 0 para usar como una máscara explícita para regiones que solo incluyen el cuerpo estriado o las regiones subcorticales. Las asociaciones positivas y negativas entre la unión de D2R y las variables dependientes se probaron a nivel de vóxel utilizando SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Análisis estadísticos primarios

Gran parte de los datos se gestionaron utilizando las herramientas de captura de datos electrónicas de REDCap alojadas por la División de Bioestadística de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington.35. Las variables demográficas del grupo se compararon con Pearson Chi Square, Mann Whitney Uo t-pruebas Estriado dorsal y ventralND se compararon con medidas repetidas de ANCOVA por edad, etnia y educación. Cerebro medio D2R BPND y las puntuaciones de los dominios se compararon entre los grupos de peso normal y obesos con ANCOVA que coinciden con la edad, el origen étnico y la educación. Los hallazgos significativos para un dominio de comportamiento se siguieron con ANCOVA exploratorios de cada cuestionario que contribuyó a ese dominio. Se utilizaron modelos separados de regresión lineal jerárquica con covariables apropiadas (edad, etnia, nivel de educación y / o IMC) para analizar la capacidad de cada variable de interés para predecir el estriatal o el cerebro medio D2R BPND. Estos análisis también produjeron correlaciones parciales que describían la varianza única contribuida por cada variable de interés para BPND. Para los análisis de voxelwise, las correlaciones entre la unión a D2R y el IMC y las puntuaciones del dominio de comportamiento se calcularon como las de Pearson r y probado su importancia con una muestra de Student t-Las pruebas covarían por edad, etnia, educación y, para dominios de comportamiento, IMC, en cada vóxel. Para análisis de SPM, p  ≤ 0.001, después de la corrección de comparación múltiple, a nivel de voxel se consideró significativo. Para todos los demás análisis, el nivel de significancia se estableció en α ≤ 0.05.

Resultados

Características de los participantes

Los grupos de peso normal y obesos se describen en Tabla 1. No tuvimos datos completos del cuestionario de Recompensas y castigos no alimentarios de una persona obesa y otra persona obesa no se sometió a una exploración PET. Por lo tanto, los conjuntos de datos analizados que incluyen estas variables consisten en individuos obesos 21 y de peso normal 17. Un participante de peso normal en el cerebro medio D2R BPND fue demasiado bajo para ser cuantificado por nuestro software de procesamiento y los análisis que incluyeron esta variable incluyeron participantes obesos 20 o 21 y de peso normal 16.

BMI y Fijación Específica Central D2R

Como en nuestro informe anterior sobre un subconjunto de estos individuos10, después de la covarianza por edad, eticidad y nivel de educación, los grupos obesos y de peso normal no difirieron en la PA estriatalND (peso normal promedio de la PA estriatal totalND = 10.30, SD = 1.17; obesidad media PA estriatal totalND = 10.22, SD = 1.34; F1,33 = 1.98 p = 0.17). En ambos grupos, D2R BP del estriado dorsalND Era mayor que la PA estriado ventral.ND a un nivel marginalmente significativo (media dorsal PAND = 4.09, SD = 0.52; PA media ventralND = 2.08, SD = 0.29; F1,33 = 3.87 p = 0.06) y no hubo interacción significativa entre el grupo y la región estriatal (F1,33 = 1.98 p = 0.17). Mesencéfalo D2R BPND no fue diferente entre los grupos de peso normal y obesos (PA promedio de peso normalND = 0.27, SD = 0.14; obesidad media PAND = 0.27, SD = 0.09; F1,32 = 0.15 p = 0.70).

Al controlar la edad, el origen étnico y la educación, el IMC no predijo la PA estriatalND en todos los participantes (dorsal R2 cambio = 0.07. F1,33 = 2.61 p = 0.12; ventral R2 cambio = 0.00. F1,33 = 0.02 p = 0.90) ( ), o dentro de cualquiera de los grupos (peso normal: dorsal R2 cambio = 0.01; F1,12 = 0.19 p = 0.67, ventral R2 cambio = 0.00. F1,12 = 0.002 p = 0.97; obeso: dorsal R2 cambio = 0.03; F1,16 = 0.62 p = 0.44, ventral R2 cambio = 0.04; F1,16 = 0.99 p = 0.33). Del mismo modo, el IMC no predijo la PA D2R del mesencéfaloND A través de participantes obesos y de peso normal (R2 cambio = 0.00. F1,32 = 0.001, p = 0.98) o dentro de cualquier grupo (peso normal: R2 cambio = 0.05; F1,11 = 0.55 p = 0.48; obeso: R2 cambio = 0.12; F1,16 = 2.51 p = 0.13).

Figura 1 y XNUMX 

El IMC y el D2R estriado no se correlacionan significativamente con los grupos de peso normal (círculos claros) y obesos (círculos rellenos).

Comportamiento asociado a la obesidad

Tabla 2 Presenta la media del grupo (DE) sumada z-Las puntuaciones para cada dominio y las puntuaciones en bruto para cada cuestionario.

El grupo de obesos tenía puntuaciones de dominio medias más altas en Comer relacionado con la emoción (F1,34 = 11.62 p <0.01; Fig. 2A) y comer relacionados con la recompensa (F1,34 = 28.47 p <0.001; Fig. 2B) y una puntuación media más baja en el dominio en Recompensa de no alimentos (F1,33 = 5.37 p = 0.03; Fig. 2C). Las puntuaciones del dominio de castigo fueron más altas en obesos en relación con el peso normal en un nivel marginalmente significativo (F1,33 = 3.69 p = 0.06; Fig. 2D).

Figura 2 y XNUMX 

Los comportamientos que se cree que están estrechamente relacionados con la señalización de la dopamina difieren entre los individuos con peso normal y los obesos.

Dentro del dominio Comer relacionado con la emoción, las puntuaciones de los tres cuestionarios se correlacionaron entre sí (0.63 ≤ r39 ≤ 0.80, p <0.001) y el grupo obeso puntuó significativamente más alto que el grupo de peso normal en EES (F1,33 = 6.42 p = 0.02) y DEBQ ES (F1,33 = 4.75, p = 0.04) y marginalmente significativamente mayor en STQ MAE (F1,33 = 3.48, p = 0.07). El IMC se asoció con la puntuación de dominio sumada en toda la muestra (r39 = 0.46 p <0.01) pero no cuando se examina solo en obesos (r22 = −0.24, p = 0.29) o de peso normal (r17 = 0.09 p = 0.74).

El z-Las puntuaciones en los tres cuestionarios incluidos en el dominio Comer relacionado con la recompensa se correlacionaron entre sí (r39 = 0.43 p ≤ 0.01). El grupo de obesos puntuó más alto en la BES (F1,34 = 19.57 p <0.001), STQ IC (F1,34 = 14.77 p = 0.001) y el FCI (F1,34 = 10.35 p = 0.003). IMC relacionado con la puntuación de dominio sumada en toda la muestra (r39 = 0.37 pags 0.02) pero no dentro de la obesidad (r22 = 0.07 p = 0.78) o normal pesor17 = −0.03, p = 0.91).

Dentro del dominio Recompensa no alimentaria, los cuestionarios individuales no se correlacionaron (0.03 ≤ r38 ≤ 0.28, p  ≥ 0.09). El grupo de obesos tuvo una puntuación media más baja que el grupo de peso normal en la subescala de enfoque conductual del BIS / BAS (F1,33 = 6.47 p = 0.02). Los grupos no difirieron significativamente en ninguna de las otras escalas de dominio de recompensa (SPSRQ: F1,33 = 0.21 p = 0.65; TCI-R: F1,33 = 0.44 p = 0.51) excepto en un nivel marginalmente significativo en la subescala de expectativa de recompensa GRAPES (obesidad <peso normal, F1,33 = 3.25 p = 0.08). El IMC no se correlacionó significativamente con la puntuación de dominio sumada en toda la muestra (r38 = −0.11, p = 0.51) o en peso normal (r17 = 0.39 p = 0.12; Fig. 3A). Sin embargo, el IMC se correlacionó con la puntuación de dominio de recompensa sumada entre los obesos (r21 = 0.54 p = 0.01; Fig. 3B).

Figura 3 y XNUMX 

Aunque el grupo obeso reportó tasas más bajas de comportamiento de recompensa no alimentaria en comparación con el grupo de peso normal, un IMC más alto se asoció con tasas más altas de comportamiento de recompensa no alimentaria dentro de individuos obesos.

Dentro del dominio Castigo, las puntuaciones de todos los cuestionarios se correlacionaron entre sí (0.54 ≤ r39 ≤ 0.79, p ≤ 0.001). El grupo obeso tendió a puntuar más alto en la porción de inhibición conductual del BIS / BAS (F1,33 = 3.11 p = 0.09) y la subescala de prevención de daños del TCI-R (F1,33 = 3.17 p  = 0.08) que el grupo de peso normal; estas diferencias fueron marginalmente significativas. Los grupos obesos y de peso normal no difirieron en la subescala de expectativa de castigo de GRAPESF1,33 = 1.10 p = 0.30) o la subescala de sensibilidad al castigo de SPRSQ (F1,33 = 2.30 p = 0.14). El IMC no se correlacionó significativamente con la puntuación de dominio sumada en toda la muestra (r38 = 0.15 p = 0.37) o en peso normal (r17 = 0.21 p = 0.43) u obesidad (r21 = −0.35, p = 0.12) grupos.

Comportamiento asociado a la obesidad y central D2R BPND

Después de la edad, etnia, nivel de educación e IMC, el puntaje del dominio Comer relacionado con la emoción relacionado con dorsal PA estriatalND (R2 cambio = 0.13. F1,32 = 7.51 p = 0.01; parcial r = 0.44; Fig. 4A) pero comiendo relacionado con la recompensa (R2 cambio = 0.02. F1,32 = 1.15 p = 0.29), recompensa no alimentaria (R2 cambio = 0.01. F1,31 = 0.31 p = 0.58) y Castigo (R2 cambio = 0.00. F1,31 = 0.06 p = 0.81) las puntuaciones de dominio no lo hicieron. Dentro del dominio Comer relacionado con la emoción, EES (R2 cambio = 0.08. F1,32 = 5.48 p = 0.03 pArtial r = 0.38), DEBQ ES (R2 cambio = 0.12. F1,32 = 6.88 p = 0.01 pArtial r = 0.42) y STQ MAE (R2 cambio = 0.10. F1,32 = 4.48 p = 0.04 pArtial r = 0.35) las puntuaciones se asociaron con la PA del estriado dorsalND .

Figura 4 y XNUMX 

La alimentación emocional autonotificada se correlaciona con la unión a D2R estriatal independiente del IMC a través de individuos de peso normal (círculos claros) y obesos (círculos rellenos).

Después de la edad, etnicidad, nivel de educación e IMC, las puntuaciones del dominio Comer relacionado con la emoción (R2 cambio = 0.11. F1,32 = 5.18 p = 0.03) relacionado con ventral PA estriatalND (Fig. 4B) pero comiendo relacionado con la recompensa (R2 cambio = 0.05. F1,32 = 2.33 p = 0.14), recompensa no alimentaria (R2 cambio = 0.00. F1,31 = 0.19 p = 0.67) y Castigo (R2 cambio = 0.02. F1,31 = 0.72 p = 0.40) las puntuaciones de dominio no lo hicieron. Dentro del dominio Comer relacionado con la emoción, DEBQ ES (R2 cambio = 0.10. F1,32 = 4.71 p = 0.04, parcial r = 0.36) puntuaciones significativamente correlacionadas con la PA del estriado ventralND. STQ MAE (R2 cambio = 0.08. F1,32 = 3.93 p = 0.06; parcial r = 0.33) y EES (R2 cambio = 0.07. F1,32 = 3.17 p = 0.09; parcial r = 0.33) puntuaciones correlacionadas con la PA ventral estriatalND a un nivel marginalmente significativo.

Después de la edad, etnia, nivel de educación e IMC, D2R BP del cerebro medioND se relacionó con las puntuaciones del dominio Comer relacionado con la emoción (R2 cambio = 0.10. F1,31 = 4.88 p = 0.04; parcial r = 0.37 Fig. 5A). Dentro de este dominio, D2R BP superior del cerebro medioND significativamente relacionado con mayor EES (R2 cambio = 0.14. F1,31 = 6.48 p = 0.02; parcial r = 0.42) y DEBQ ES (R2 cambio = 0.09. F1,31 = 4.71 p = 0.04; parcial r = 0.36) puntuaciones pero no se relacionó con STQ MAE (R2 cambio = 0.03. F1,31 = 1.23 p = 0.28) puntuaciones. Mesencéfalo D2R BPND También se relacionó con los puntajes de dominio de recompensas no alimentarias (R2 cambio = 0.13. F1,30 = 4.82 p = 0.04; parcial r = 0.37 Fig. 5B). Dentro del dominio de recompensas no alimentarias, D2R BP más alto del cerebro medioND relacionadas con puntuaciones más altas en el BAS (R2 cambio = 0.10. F1,30 = 3.83 p = 0.06; parcial r = 0.34) y la subescala de sensibilidad a la recompensa del SPSRQ (R2 cambio = 0.09. F1,30 = 3.73 p = 0.06; parcial r = 0.33) a niveles marginalmente significativos pero no se asociaron con puntuaciones en la subescala de expectativa de recompensa de GRAPES (R2 cambio = 0.01. F1,30 = 0.30 p = 0.59) o escalas TCI-R relacionadas con la recompensa (R2 cambio = 0.02. F1,30 = 0.78 p = 0.38). Mesencéfalo D2R BPND no se asoció con comer relacionado con la recompensa (R2 cambio = 0.00. F1,31 = 0.01 p = 0.93) o Castigo (R2 cambio = 0.00. F1,3 = 0.05 p = 0.83) puntuaciones de dominio.

Figura 5 y XNUMX 

La unión a D2R del cerebro medio se correlaciona con el comportamiento alimentario y relacionado con la recompensa autoinformado, independientemente del IMC en individuos de peso normal (círculos claros) y obesos (círculos rellenos).

Análisis basado en voxel

Mientras positivo BPND-Las relaciones de comportamiento parecían estar presentes en el estriado y en el mesencéfalo con un criterio menos estricto de significación estadística, no se observaron relaciones significativas entre la unión a D2R y el IMC o cualquiera de las puntuaciones de dominio de comportamiento a nivel de voxel (p > 0.001 para todas las pruebas).

Discusión

Nuestros hallazgos actuales contribuyen a la literatura sobre obesidad y neuroimagen en varias formas importantes. Primero, caracterizamos cuatro tipos diferentes de supuestos comportamientos relacionados con DA en participantes rigurosamente seleccionados, moderadamente obesos y de peso normal mediante cuestionarios bien validados y confiables. Por lo que sabemos, ningún otro estudio ha investigado estos comportamientos simultáneamente en individuos obesos y de peso normal en la misma medida. En segundo lugar, nuestras medidas de unión a D2R no se confunden con la unión a D3R y la competencia con DA endógena porque usamos el radioligando relativamente nuevo [11C] NMB, que es único debido a su alta afinidad y selectividad para D2R que parece impermeable al DA endógeno. Estas propiedades de radioligando nos permiten cuantificar los niveles de unión específicos de D2R en lugar de la disponibilidad de D2 / D3R y evitar la influencia de los niveles de DA endógenos. Finalmente, detectamos relaciones entre la unión a D2R y los fenotipos de comportamiento, medidos por varios cuestionarios de autoinforme validados y confiables. Estas relaciones fueron específicas de dos de los cuatro dominios de comportamiento que investigamos y fueron independientes del IMC. Además, el IMC en sí mismo no se correlacionó con la unión específica a D2R. Estos datos resaltan la interacción compleja entre el comportamiento relacionado con la alimentación y la recompensa, el IMC y las medidas de un sistema de recompensa central clave (enlace específico del D2 del cerebro medio y medio). Nuestros hallazgos de que el comportamiento relacionado con la alimentación y la recompensa se relacionan linealmente con el D2R del cerebro medio y estriado, respectivamente, respaldan la noción de que la regulación de la ingesta de alimentos y el comportamiento impulsado por la recompensa implican una recompensa central, un motor y un sistema de formación de hábitos, aunque la vinculación específica del D2R No se asoció con el IMC.

Con nuestros análisis basados ​​en el rendimiento de la inversión, demostramos que el comportamiento asociado con la obesidad, específicamente las tasas de alimentación más altas autoinformadas para evitar emociones negativas, se correlaciona con una mayor unión a D2R del estriado in vivo A través de participantes obesos y de peso normal, independientemente del IMC. Este hallazgo es coherente con el informe reciente de que la disponibilidad de D2 / D3R estriatal se asocia positivamente con una dimensión del Cuestionario de alimentación de tres factores, "alimentación oportunista"9, que refleja la susceptibilidad habitual, emocional y situacional a la alimentación desinhibida36. Nuestro hallazgo es coherente con el de ellos, pero extiende los resultados mediante el uso de varios cuestionarios validados relacionados con la alimentación emocional y un radioligando selectivo de D2. Nuestros resultados también están en línea con los de un estudio que mostró puntuaciones del perfil genético de múltiples locus que reflejan una función DA mejorada (incluida la ANKK El polimorfismo de un solo nucleótido asociado con los niveles de D2R se relaciona con una alimentación más emocional y compulsiva37. Nuestros hallazgos difieren de Volkow et al.38 en la que se asoció mayor emotividad con inferior Disponibilidad del receptor D2 / D3 del estriado dorsal. Sin embargo, solo los participantes no obesos fueron estudiados por Volkow et al.38 y los criterios de selección y las propiedades del radioligando PET utilizado fueron diferentes a los de nuestro estudio. Aunque no es estadísticamente significativo, el enlace D2R del estriado dorsal superior en nuestra muestra tendió a relacionarse con más alto IMC en individuos con peso normal y obesos moderados, similar a Dunn et al.8. Quizás, como otros proponen.1,6,7, la hiperactividad del sistema estriatal DA inducida por una sobrealimentación emocional repetida en formas menos severas de sobrepeso u obesidad eventualmente regula a la baja el D2 / D3R estriado, presentándose como una menor disponibilidad de receptores en individuos extremadamente obesos como en Wang et al.4 y de weijer et al2. Alternativamente, los individuos obesos con un enlace D2R estriatal relativamente más alto pueden protegerse del desarrollo de formas más severas de obesidad. Desafortunadamente, los límites de peso del escáner y el tamaño del orificio impidieron la inclusión de individuos con obesidad grave o mórbida en el estudio actual. Las investigaciones futuras deben emplear estudios longitudinales y / o transversales para determinar si el D2R estriatal y los comportamientos asociados con la obesidad cambian de acuerdo con los grandes cambios en el IMC (es decir, de obesidad moderada a severa).

Nuestros análisis basados ​​en el retorno de la inversión también mostraron que mesencéfalo La unión a D2R se relaciona con la alimentación emocional autonotificada y el comportamiento no relacionado con la recompensa de alimentos de manera positiva en los grupos de peso normal y obesos. Esto no es sorprendente dados los roles del cerebro medio en la motivación, la formación de hábitos.39, y actividad orientada a la obtención de recompensas.40. Nuestros resultados contrastan aparentemente con los de Savage. et al.19, en el que un negativas relación entre la búsqueda de novedad y la disponibilidad de la sustancia negra D2 / D3R, medida por [18F] fallypride, se observó en individuos de peso normal pero no obesos. Sin embargo, la búsqueda de novedad no se abordó específicamente en nuestro estudio, ya que comprendía una subescala del cuestionario TCI-R. Además, a diferencia del selectivo D2R [11C] NMB, [18F] fallypride se une a D2R y D3R y es sensible a la competencia con DA endógena41. Nuestros resultados están de acuerdo con los de un estudio anterior en el que la mayor motivación de los rasgos se relaciona con una mayor disponibilidad de D2 / D3R del cerebro medio y ventral del estriado, medida por [11C] raclopride42. En nuestro estudio, la relación entre el D2R del cerebro medio y el comportamiento no relacionado con la recompensa de los alimentos parece ser impulsada por las puntuaciones en el BAS27 y el SPSRQ30, que están destinadas a reflejar la capacidad de respuesta a la sensibilidad de recompensa y recompensa, respectivamente. En contraste con el D2R estriado, se piensa que el D2R del cerebro medio se localiza casi exclusivamente de manera presináptica y, cuando se activa por la transmisión de DA que se origina localmente y desde proyecciones aferentes, funciona como receptores inhibitorios en los cuerpos celulares y dendritas de las neuronas dopaminérgicas, lo que resulta en una disminución de la liberación de DA en el cerebro medio y estriado43,44,45,46. Por lo tanto, el cerebro medio puede modular la transmisión de DA en los circuitos de recompensa mesostriatal a través de este circuito de retroalimentación negativa45. Dado que observamos correlaciones positivas entre el comportamiento y el D2R tanto en las regiones estriatales como en el cerebro medio, sin importar el IMC, nuestros datos indican que los niveles de D2R dentro de esta vía de recompensa pueden reflejar el grado de motivación o sensibilidad para obtener una recompensa no alimentaria y aliviar las emociones negativas al comer Individuos de peso normal y obesos. Sin embargo, nuestros hallazgos deben interpretarse con cautela ya que son correlacionales y los estudios futuros pueden probar experimentalmente esta hipótesis y explicaciones alternativas.

Nuestros participantes moderadamente obesos reportaron tasas más altas de comportamiento alimentario basado en la emoción y la recompensa, pero menos comportamiento de recompensa no relacionada con los alimentos en comparación con las personas con peso normal. Los individuos obesos también tendían a autoinformarse sobre la sensibilidad al castigo en mayor medida que los individuos de peso normal. Otros estudios también muestran tasas más altas de alimentación debido a la angustia emocional en la obesidad7,47,48,49,50 así como las correlaciones positivas entre el comportamiento de recompensa relacionada con los alimentos y el IMC26,51,52,53. Sin embargo, nuestros resultados contrastan con un estudio anterior que mostró una relación inversa entre el IMC y el comportamiento de recompensa no alimentaria en personas obesas54. Aunque nuestro grupo de obesos informó tasas más bajas de comportamiento de recompensa no relacionada con los alimentos en comparación con el grupo de peso normal, el IMC aún estaba positivamente relacionado con el comportamiento de recompensa no alimentaria dentro de los participantes obesos. Una posible explicación para nuestro hallazgo es que, si bien los individuos moderadamente obesos informan de una manera reducida del comportamiento no basado en la recompensa de los alimentos en comparación con los participantes de peso normal, sigue existiendo un gradiente en el que tanto la sensibilidad de la recompensa de los alimentos como la de los no alimentos es mayor en los individuos obesos con mayor IMC. Alternativamente, puede haber subtipos de obesidad moderada insensibles a la recompensa y sensibles a la recompensa. Finalmente, pocos estudios han evaluado el comportamiento relacionado con el castigo en la obesidad, pero Franken y Muris55 No se encontró una correlación significativa entre la sensibilidad al castigo y el deseo de comida en los participantes que iban de bajo peso a obesos, mientras que otro estudio demostró una menor inhibición del comportamiento en individuos obesos.7. En conjunto, nuestros hallazgos de comportamiento apoyan la idea de que las personas obesas pueden experimentar el "síndrome de deficiencia de recompensa"56, en el que el consumo excesivo de alimentos puede compensar la capacidad reducida de experimentar placer con otras actividades. Alternativamente, el SDR en la obesidad puede ser secundario a una respuesta hedónica más fuerte a los alimentos en individuos con una función DA estriatal mejorada37, poniéndolos en riesgo de comer en exceso y, finalmente, anular el deseo de otros estímulos gratificantes. La investigación longitudinal del efecto de los cambios inducidos por la intervención en el IMC sobre el comportamiento relacionado con la recompensa ayudará a aclarar esta relación.

Hay algunas limitaciones para el estudio actual. Primero, instamos a ser cautelosos al interpretar nuestros hallazgos con respecto a las relaciones entre el enlace y el comportamiento del D2R central porque, ciertamente, se realizaron varios análisis de regresión lineal jerárquica sin una corrección de comparaciones múltiples estricta. Sin embargo, nuestros hallazgos están respaldados por estudios previos: Guo et al.9 se detectó una relación de naturaleza similar entre la unión dorsal D2 / D3R y la "alimentación oportunista" y se sabe que el cerebro medio funciona como un modulador de la motivación para la recompensa de alimentos y no alimentarias39,40,57. Aún así, debido a la naturaleza novedosa de nuestros hallazgos y la pequeña muestra en la que se basan, estos resultados requerirán replicación. Además, no encontramos ningún grupo específico de unión a D2R dentro del cuerpo estriado o del cerebro medio relacionado con el comportamiento alimentario o basado en la recompensa. Nuestros análisis de voxelwise fueron probablemente menos sensibles a estas relaciones debido a la variabilidad en el enlace D2R en el nivel de voxelwise; en contraste, los análisis basados ​​en el ROI redujeron la variabilidad en estas medidas debido al uso del potencial de enlace medio en las regiones que se erosionaron para minimizar los efectos de volumen parcial de las regiones vecinas que se sabe tienen menos enlace con D2R. En segundo lugar, nuestros resultados no pueden explicar si la conducta de comer emocionalmente o de recompensa no relacionada con los alimentos precede a la unión D2R central superior o viceversa, una pregunta clave en términos de comprensión, prevención o tratamiento de la obesidad. Además, debido a limitaciones de tiempo, no controlamos si los participantes se mantuvieron en ayunas o se saciaron mientras completaban cuestionarios relevantes y tareas informáticas. Si bien este es un factor importante para controlar en el futuro, no podemos saber cómo el estado de hambre puede haber afectado nuestros resultados aquí ya que no pedimos a los participantes que califiquen la saciedad. En lo que respecta a la exploración PET, [11C] NMB no es desplazable por la DA endógena y, por lo tanto, el potencial de unión a D2R no debe verse afectado por el estado de saciedad. Finalmente, este estudio se diseñó para obtener una unión D2R estriatal de línea de base en individuos obesos y de peso normal que no están limitados por condiciones de salud y medicamentos que interactúan o afectan la señalización de DA. En consecuencia, nuestros resultados no se generalizan en individuos con peso normal u obesos con trastornos mentales a nivel de diagnóstico clínico que se cree subyacen a algunos tipos de conductas alimentarias que pueden involucrar señales de DA, como depresión, impulsividad, atracones y abuso de sustancias. Los efectos de las interacciones entre la obesidad y estos trastornos en D2R central son muy importantes y merecen una mayor investigación. A pesar de estas limitaciones, nuestros resultados ofrecen una plantilla para hipótesis verificables que abordan las limitaciones descritas.

En resumen, en relación con el grupo de peso normal, el grupo obeso reportó tasas más bajas de comportamiento de recompensa no alimentaria y tasas más altas de comportamiento alimentario relacionadas con el efecto negativo, la sensibilidad a las propiedades gratificantes de los alimentos sabrosos y la sensibilidad al castigo. La alimentación emocional autorreportada se correlacionó positivamente con la unión a D2R del estriado y del músculo medio en individuos con peso normal y obesos. Las tasas más altas de comportamiento relacionado con la recompensa no alimentaria autoinformadas se asociaron con una mayor unión a D2R del cerebro medio. En conjunto, nuestros hallazgos indican que existen diferencias fundamentales en la alimentación auto-informada y el comportamiento relacionado con la recompensa entre individuos con peso normal y obesos, y que, en ambos grupos de individuos, los niveles de unión a D2R en el sistema DA mesostriatal pueden reflejar el grado de motivación para aliviar las emociones negativas a través de la comida y para obtener una recompensa no alimentaria. Las investigaciones longitudinales de cómo estas variables interactúan y contribuyen a un peso corporal excesivo ayudarán a identificar posibles objetivos farmacológicos y de comportamiento para la prevención y / o el tratamiento de la obesidad.

Información adicional

Cómo citar este artículo: Eisenstein, SA et al. El fenotipo emocional de la alimentación está asociado con la unión del receptor D2 de la dopamina central independientemente del índice de masa corporal. Sci. Reps. 5, 11283; doi: 10.1038 / srep11283 (2015).

AGRADECIMIENTOS

La Dra. Sarah A. Eisenstein y la Dra. Tamara Hershey son las garantes de este trabajo, tuvieron acceso completo a todos los datos y asumen toda la responsabilidad de la integridad de los datos y la precisión del análisis de los mismos. Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de la Salud (R01 DK085575, T32 DA007261, T32 DA007313, K24 MH087913 y R21 MH098670), Clínica Clínica y Translacional, Centro de la Mujer, Centro de la Mujer, Centro de la Mujer, Centro de la Mujer, Centro de la Mujer, Centro de la Mujer, Centro de la Ciudad, Centro de la Mujer, Centro de la Mujer, Centro de la Mujer, Centro de la Mujer, Centro de la Mujer , La Fundación del Hospital Judío Barnes (Elliot Stein Family Fund) y el Centro McDonnell para la Función Cerebral Superior.

Los autores agradecen a los participantes por su participación. También agradecemos a Samantha Ranck y Emily Bihun por la asistencia en el reclutamiento del estudio y la recopilación de datos, y a Heather Lugar, Jerrell Rutlin y Johanna Hartlein (Escuela de Medicina de la Universidad de Washington) por la ayuda en el escaneo de participantes y el procesamiento de datos.

Notas a pie de página

Contribuciones de autor SAE y TH escribieron el manuscrito. SAE, ANB, DMG, JVAD, JMK y AAL investigaron y procesaron datos. SAE, DMG, JVAD, MYP, SK, JSP, SMM, KJB y TH contribuyeron al diseño del estudio y los métodos. Todos los autores revisaron y editaron el manuscrito.

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