Obesidad (Silver Spring). 2011 Ago; 19 (8): 1601-8. doi: 10.1038 / oby.2011.27. Epub 2011 Feb 24.
Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, Telang FW, Logan j, Jayne mc, Galanti K, Selig PA, Han H, Zhu W, Wong CT, Fowler JS.
Fuente
Departamento Médico, Laboratorio Nacional Brookhaven, Upton, Nueva York, EE. UU. [email protected]
Resumen
Los sujetos con trastorno por atracones (BED) consumen regularmente grandes cantidades de alimentos en períodos cortos de tiempo. La neurobiología de la BED es poco conocida. La dopamina cerebral, que regula la motivación para la ingesta de alimentos, probablemente esté involucrada. Se evaluó la participación de la dopamina cerebral en la motivación para el consumo de alimentos en los comedores compulsivos. Tomografía por emisión de positrones (PET) con [11C] raclopride se realizó en sujetos obesos con 10 BED y 8 obesos sin BED.
Los cambios en la dopamina extracelular en el estriado en respuesta a la estimulación de alimentos en sujetos privados de alimentos se evaluaron después del placebo y después del metilfenidato oral (MPH), un medicamento que bloquea el transportador de recaptación de dopamina y, por lo tanto, amplifica las señales de dopamina. Ni los estímulos neutros (con o sin MPH) ni los estímulos alimentarios cuando se administraron con placebo aumentaron la dopamina extracelular.
Los estímulos alimenticios cuando se administraron con MPH aumentaron significativamente la dopamina en el caudado y el putamen en los comedores compulsivos, pero no en el que no comiós.
Los aumentos de dopamina en el caudado se correlacionaron significativamente con las puntuaciones de ingesta compulsiva, pero no con el IMC. Estos resultados identifican que la neurotransmisión de dopamina en el caudado es relevante para la neurobiología de la BED.
La falta de correlación entre el IMC y los cambios de dopamina sugiere que la liberación de dopamina per se no predice el IMC dentro de un grupo de individuos obesos, sino que predice atracones.
INTRODUCCIÓN
El trastorno por atracón (BED, por sus siglas en inglés) se caracteriza por episodios de comer una cantidad objetivamente grande de alimentos y sentimientos de pérdida de control. Ocurre en aproximadamente 0.7 – 4% de la población general y en aproximadamente 30% de sujetos obesos que asisten a programas de control de peso (1). Los comedores compulsivos obesos consumen significativamente más calorías que los que no comen obesos cuando se les pide que coman hasta que estén extremadamente llenos, coman compulsivamente o coman normalmente (2). Los comedores compulsivos obesos tienen altas tasas de recaída durante los programas de control de peso y experimentan su trastorno durante largos períodos de tiempo.
Múltiples factores regulan la ingesta de alimentos, incluidos los requisitos calóricos y el refuerzo de las respuestas a los alimentos, que incluyen la palatabilidad y las respuestas condicionadas (3). La dopamina es uno de los neurotransmisores relacionados con los comportamientos de alimentación, y su manipulación farmacológica tiene efectos marcados en la ingesta de alimentos. (4). Estudios de imágenes cerebrales con tomografía por emisión de positrones (PET) y [11C] raclopride demostró que el deseo de comer durante la presentación de estímulos de comida sabrosa, sin consumo, se asoció con la liberación de dopamina del estriado (5). La cantidad de liberación de dopamina también se correlacionó con las calificaciones de amabilidad de las comidas después del consumo de un alimento favorito (6). Estos estudios de imagen son consistentes con el papel de la dopamina en la regulación del consumo de alimentos a través de la modulación de las propiedades gratificantes de los alimentos y la motivación y el deseo de consumo de alimentos (4). Se había postulado que en los seres humanos, la baja actividad de la dopamina podría predisponer a una persona a comer en exceso patológicamente como una forma de compensar la disminución de la actividad dopaminérgica (7). De hecho, en un estudio realizado en sujetos con obesidad mórbida, informamos niveles reducidos de receptores D2 de dopamina del estriado, que se predice que darán como resultado una atenuación de las señales de dopamina. (8). La actividad dopaminérgica anormal también se ha demostrado en roedores genéticamente modificados para la obesidad y se ha postulado que subyace a comer en exceso (9). rela opamina modula los circuitos de motivación y recompensa, y por lo tanto, la deficiencia de dopamina en sujetos obesos puede perpetuar la alimentación patológica como un medio para compensar la disminución de la activación de estos circuitos.
Los individuos con BED se caracterizan por comer compulsivamente e impulsividad (10), que comparte similitudes con el uso compulsivo e impulsivo de drogas en personas que abusan de sustancias(11). FOOD es un potente refuerzo natural, y el ayuno puede mejorar aún más sus efectos gratificantes. (12). La dopamina juega un papel importante en la señalización de la prominencia para una variedad de señales potenciales que predicen la selección de recompensas durante el ayuno.g13). Algunos ingredientes en alimentos sabrosos como el azúcar y el aceite de maíz pueden resultar en una ingestión impulsiva en patrones que recuerdan a los observados con la ingesta de drogas en la adicción (4,14). Como en el caso de las drogas de abuso, la ingesta de azúcar aumenta la dopamina en el núcleo accumbens (14). Por ejemplo, cuando a las ratas se les da acceso intermitente a soluciones de azúcar, beben en forma de atracón, liberando dopamina en el núcleo accumbens, similar a la observada en modelos animales de dependencia de drogas. (14). El sabor dulce del azúcar, sin el componente nutricional, también puede inducir la liberación de dopamina. (15).
Usando PET y [11C] racloprida, mostramos que la exposición visual y olfativa a los alimentos sabrosos aumentaba la dopamina extracelular en el cuerpo estriado dorsal en controles sanos de peso normal que habían sido privados de alimentos por 16 h (5). Las liberaciones de dopamina se correlacionaron significativamente con los aumentos en los autoinformes de hambre y deseo de alimentos. Estos resultados proporcionaron evidencia de una respuesta condicionada en el estriado dorsal.
Aquí, evaluamos la hipótesis de que los sujetos obesos con BED mostrarían respuestas condicionadas más fuertes a los estímulos alimentarios en comparación con los sujetos obesos que no tienen BED. Para medir los cambios en la dopamina inducida por estímulos condicionados por los alimentos, utilizamos PET y [11C] raclopride con el paradigma de imagen que informamos anteriormente (5). Comprender los mecanismos neurobiológicos que subyacen a la estimulación alimentaria puede proporcionar objetivos para las intervenciones que ayuden a las personas a regular sus conductas alimentarias anormales.
MÉTODOS Y PROCEDIMIENTOS
Participantes
Las juntas de revisión institucional de la Stony Brook University (Stony Brook, NY) / Brookhaven National Laboratory (Upton, NY) y St. Luke's – Roosevelt Hospital (Nueva York, NY) aprobaron el protocolo. El consentimiento informado por escrito se obtuvo después de que se explicara el procedimiento experimental. Diez sujetos sanos con IMC (kg / m).2)> 30 y DSM IV (Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales-Cuarta edición) para el diagnóstico de TA se reclutaron para el estudio. El grupo de control (n = 8) comprendía sujetos obesos (IMC> 30) que no se ajustaban a los criterios de TA. Los criterios de exclusión para ambos grupos fueron: antecedentes de tratamiento quirúrgico / médico para el control de peso, dependencia del alcohol u otras drogas de abuso (excepto cafeína <5 tazas / día o nicotina <1 paquete / día), trastorno neurológico o psiquiátrico (distinto de atracones para el grupo de BED), uso de medicamentos recetados (no psiquiátricos) que pueden afectar la función cerebral, en las últimas 2 semanas, afecciones médicas que pueden alterar la función cerebral, enfermedades cardiovasculares y diabetes, traumatismo craneal con pérdida del conocimiento > 30 min. Se realizaron pruebas de detección de drogas psicoactivas en orina (incluidas fenciclidina, cocaína, anfetamina, opiáceos, barbitúricos, benzodiazepinas y tetrahidrocannabinol) para corroborar la falta de consumo de drogas.
Diagnostico psicologico
Los candidatos fueron reclutados y examinados psicológicamente en el Hospital St Luke's-Roosevelt para BED utilizando el Examen de trastorno alimentario, una entrevista clínica estructurada que fue modificada para BED (16). También completaron la Escala de Depresión Zung (17,18), y la Escala de Comer de Gormally Binge (19), que refleja el comportamiento y las actitudes relacionadas con atracones.
Diseño del estudio
Se pidió a los sujetos que completaran un cuestionario, que contenía la siguiente información el día de la selección: una calificación del interés general en los alimentos; lista de comidas favoritas; Lista de olores de comida que estimulan el apetito; Lista de olores de comida que disminuyen el apetito; y una clasificación de una lista de alimentos según sus preferencias en una escala de 1 a 10, siendo 10 la más alta. Los alimentos con las calificaciones más altas se presentaron al sujeto durante la condición de estimulación de alimentos.
Los sujetos fueron escaneados cuatro veces con [11C] raclopride en dos días diferentes bajo las siguientes condiciones (Figura 1 y XNUMX): El primer día de estudio, el primer [11C] se inició la exploración con raclopride 70 min después de un placebo oral (tableta de fosfato dicálcico) con intervención neutral (neutral)placebo). El segundo [11C] se inició la exploración con raclopride 70 min después de la administración oral de metilfenidato (MPH: 20 mg) con intervención alimentaria (alimentoMPH) sobre 2 h y 20 min después de la inyección del radiotrazador del primero. En el segundo día de estudio, el primer [11C] se inició la exploración con raclopride 70 min después del placebo oral (tableta de fosfato dicálcico) con intervención alimentaria (comidaplacebo). El segundo [11C] se inició la exploración con raclopride 70 min después de la administración oral de MPH (20 mg) con intervención neutra (neutroMPH) sobre 2 hs y 20 min después de la inyección del radiotrazador del primero. Elegimos una dosis de MPH (20 mg oral), que previamente habíamos demostrado que inducía aumentos significativos en el nivel de dopamina del estriado en sujetos de peso normal durante la estimulación de alimentos (5). Tanto las intervenciones con alimentos como las neutrales comenzaron aproximadamente 10 min antes de la inyección del radiotrazador y continuaron durante un total de aproximadamente 40 min. Los sujetos no sabían si recibieron el placebo o MPH. Además, el orden de los días de estudio fue variado y equilibrado entre los sujetos.
Diagrama de flujo del estudio. PET, tomografía por emisión de positrones.
Para la condición de estimulación de la comida, la comida se calentó para realzar el olor y se presentó a los sujetos para que pudieran verlo y olerlo. Se colocó un hisopo de algodón impregnado con la comida en sus lenguas para que pudieran probarlo. Un artículo de comida determinado se presentó para 4 min y luego se cambió por uno nuevo. El sabor, el olor y la visión de la comida continuaron a lo largo de las estimulaciones. Se les pidió a los sujetos que describieran sus comidas favoritas y cómo les gustaba comerlas mientras se les presentaban las comidas que habían reportado como sus favoritas. Para la estimulación neutral, a los sujetos se les presentaron imágenes, juguetes y prendas de vestir para que pudieran verlos, olerlos y discutirlos durante la estimulación. También utilizamos un hisopo de algodón impregnado con un sabor neutro (como metálico o plástico), que se colocó en sus lenguas. Las intervenciones con alimentos y neutrales se iniciaron 10 min antes de la inyección del radiotrazador y se continuaron durante un total de 40 min. En ambos días de estudio, se pidió a los sujetos que tomaran su última comida en 7: 00 pm la noche anterior al día de estudio y se informaron al centro de imágenes en 8: 30 am.
Comportamiento y medidas cardiovasculares.
Durante los estudios PET, los participantes fueron instruidos para responder oralmente a cada descriptor utilizando un número entero entre 1 y 10 para el autoinforme de "hambre" y "deseo de comida", que se obtuvieron antes de la estimulación de alimentos / neutral y luego a intervalos 4-min para un total de 40 min. Además, la frecuencia del pulso y la presión arterial se obtuvieron antes de placebo / MPH, 30 min, 60 min (antes de la estimulación neutra / de alimentos), luego cada 3 min durante la estimulación de alimentos / neutral para un total de 42 min.
Escaneos PET
Los sujetos fueron escaneados con [11C] raclopride utilizando un escáner Siemens HR + PET. Se han publicado detalles sobre los procedimientos para el posicionamiento de la cateterización arterial y venosa de los sujetos, la cuantificación del radiotrazador y los escáneres de transmisión y emisión (5). Brevemente, se tomaron imágenes dinámicas inmediatamente después de una inyección intravenosa en bolo de 3-7 mCi de [11C] raclopride para un total de 60 mín. Se obtuvieron muestras de sangre para medir la concentración de MPH en plasma antes y durante 30, 60, 90 y 120 min después de MPH. La concentración plasmática de MPH se analizó en el laboratorio del Dr. Thomas Cooper (Nathan Kline Institute, Orangeburg, NY).
El análisis de imágenes
Las regiones de interés en el cuerpo estriado dorsal (caudado, putamen), el cuerpo estriado ventral y el cerebelo se delinearon superponiendo los límites de un atlas neuroanatómico utilizando una plantilla, que habíamos publicado anteriormente (5). Brevemente, las regiones de interés se delinearon inicialmente en la línea de base sumada del individuo [11C] imagen de raclopride (imágenes obtenidas entre 15 y 54 min) y luego fueron proyectadas en la dinámica [11C] imágenes de raclopride para generar curvas de actividad en el tiempo para las regiones del estriado (caudado, putamen y estriado ventral) y cerebelo. Estas curvas de tiempo-actividad para la concentración tisular, junto con las curvas de tiempo-actividad para el trazador sin cambios en plasma se usaron para calcular [11C] constante de transferencia de raclopride del plasma al cerebro (K1) y el volumen total de distribución tisular (VT), que corresponde a la medida de equilibrio de la proporción de la concentración tisular a la concentración plasmática, en el estriado y el cerebelo utilizando una técnica de análisis gráfico para sistemas reversibles (20). La relación de VT en estriado al de VT en el cerebelo corresponde a un potencial de unión no desplazable (BPND) + 1 donde BPND son los in vivo potencial de enlace que es proporcional al número de sitios de enlace disponibles Bavail / Kd. Es poco probable que BPND La racloprida se ve afectada por los cambios en el flujo sanguíneo durante la exploración, pero para verificar esta posibilidad K1 (que es una función del flujo sanguíneo) se estimó para los estudios de línea base y MPH en los que se realizó un muestreo de sangre arterial mediante el ajuste de los datos a un modelo de un compartimento (21). Se usó un modelo de un compartimento para el cerebelo y las regiones de interés D2.
La respuesta a la estimulación de alimentos (con placebo o con MPH) se cuantificó como la diferencia en Bmax/Kd con respecto al neutralplacebo condición, que fue la condición utilizada como línea de base. De forma similar, la respuesta a MPH con la estimulación neutra (utilizada como medida de los efectos de MPH) se cuantificó como la diferencia en la PAND con la condición neutra / placebo.
El análisis de datos
La diferencia en los valores de K1 entre placebo y MPH se probó utilizando t-prueba. Diferencias en la presión arterialND entre las condiciones se probaron utilizando un diseño factorial 2 × 2 (tipo de referencia de fármaco ×) y la comparación de grupo utilizando un ANOVA de diseño mixto. Las contribuciones relativas de género, edad y IMC se tuvieron en cuenta en el modelo ANOVA. Post hoc t-las pruebas se utilizaron para determinar para qué condiciones los efectos diferían de la condición de referencia (neutroplacebo). Post hoc Análisis de potencia para muestras pareadas. t-Se realizaron pruebas con corrección de prueba múltiple y para medidas repetidas ANOVA. Los efectos de la estimulación de los alimentos en los autoinformes de comportamiento se evaluaron comparando las puntuaciones obtenidas antes de la estimulación y las puntuaciones promedio obtenidas entre 15 y 40 min después del inicio de la intervención utilizando ANOVA de medidas repetidas. Los efectos de la estimulación de los alimentos en las respuestas cardiovasculares se probaron comparando las medidas antes del placebo / MPH, antes de la estimulación (60 min después del placebo / MPH), y las medidas promedio obtenidas entre 3 y 42 min después del inicio de la estimulación con repetición medidas de anova. Se utilizaron las correlaciones de momento del producto de Pearson para evaluar la relación entre los cambios inducidos por la estimulación de los alimentos en la PAND y parámetros como los efectos conductuales de la estimulación de los alimentos, las respuestas cardiovasculares (frecuencia del pulso y presión arterial), las puntuaciones en la escala de atracones, la edad y el IMC, así como entre los cambios inducidos por el MPH en la PAND y parámetros como las respuestas cardiovasculares, la edad y el IMC. Las correlaciones del momento del producto de Pearson también se realizaron entre los cambios en la dopamina inducidos por la MPH cuando se administra con la estimulación neutral frente a los cambios cuando se administra con la estimulación de alimentos y parámetros tales como los efectos del comportamiento de la estimulación de los alimentos, las puntuaciones en la escala de alimentación compulsiva, Respuestas cardiovasculares, edad e IMC.
RESULTADOS
Diez comedores compulsivos y ocho no comedores fueron reclutados para el estudio. Ambos grupos fueron similares en edad, IMC, puntajes de depresión Zung, años de educación y antecedentes socioeconómicos (Tabla 1). Los comedores compulsivos obtuvieron puntuaciones significativamente más altas para la Escala de alimentación compulsivamente genérica (P <0.000001).
Características de los participantes del estudio.
La estimulación de alimentos incrementó el hambre y el deseo de comer en atracones (P <0.001, P <0.001, respectivamente) y no comilonas (P <0.05, no significativo, respectivamente) en placebo y en MPH oral (consumidores compulsivos: P <0.05, no significativo; no comilonas: P <0.05, P <0.05) condiciones, respectivamente (Tabla 2). Sin embargo, los aumentos en los parámetros de autoinforme durante la estimulación de alimentos (con o sin MPH) no difirieron entre los comedores compulsivos y los que no comieron.
Auto-reporte sentimientos de hambre y deseo de comida después de la estimulación de comida (FS) en los comedores compulsivos y los que no comen
La estimulación de los alimentos aumentó la presión sistólica en los comedores compulsivos (+ 6 ± 7%, P = 0.04) y comedores que no beben (+ 2 ± 2%, P = 0.02) en condición de placebo (Tabla 3). Las comparaciones entre los cambios en la presión sistólica durante la estimulación de alimentos y la estimulación neutral no difirieron en los comedores compulsivos y en los que no comen (medidos por la interacción de estimulación). Durante la estimulación de los alimentos, la frecuencia del pulso disminuyó en los que no comían (P = 0.02) en placebo pero no en atracones compulsivos. La presión arterial medida a 60 min (antes de la estimulación neutra) después de que la MPH oral en personas que no comían alcohol mostró aumentos en la presión sistólica (P = 0.002), que persistió durante la estimulación neutra (P = 0.004). Sin embargo, la presión sistólica en los que no comen alimentos no cambió cuando se midió antes de la estimulación con alimentos (60 min después de la MPH oral), y la presión sistólica no fue significativamente diferente entre los estudios (medida por la interacción del estudio).
Medida media del grupo de la frecuencia del pulso y la presión arterial para las cuatro condiciones de prueba para la línea de base, antes de la estimulación neutral / alimentaria y durante la estimulación neutral / alimentaria
La concentración media de HMP en sangre no difirió entre ambos grupos de sujetos durante el examen neutroMPH (comedores compulsivos: 6.75 ± 2.33, no comedores: 6.07 ± 2.72) y alimentosMPH (comedores compulsivos: 6.6 ± 2.83, consumidores que no beben: 6.03 ± 2.48) condiciones.
K1 Los valores de las regiones estriadas promediadas para las condiciones de placebo y MPH fueron 0.101 ± 0.02 y 0.11 ± 0.026 (comedores compulsivos), 0.09 ± 0.014 y 0.0927 ± 0.02 (comedores compulsivos neutros), 0.107 ± 0.029 y 0.106 ± XNXX —Alimento), 0.03 ± 0.093 y 0.012 ± 0.098 (comedores que no beben, neutrales). Los cambios en% promedio para los grupos fueron + 0.011%, + 8%, −4% y + 0.6%, respectivamente. Las diferencias de k1 Los valores fueron significativos para los comedores compulsivos: alimentosplacebo vs. comidaMPH (P <0.01) y no comilonas: neutral placebo neutral contraMPH (P <0.03).
La línea de base (neutral)placebo) La disponibilidad del receptor D2 de dopamina no difirió entre los comedores compulsivos y los que no comieron y no se correlacionó con el IMC o las puntuaciones de depresión de Zung. Ni los estímulos neutros ni los estímulos alimentarios cuando se administraron con placebo aumentaron la dopamina extracelular en los que no comen. La estimulación neutra administrada con MPH (neutralMPH, interacción droga por señal, P = 0.003; el tamaño del efecto estimado d = 1.63 de Cohen con potencia = 99.99% en el nivel significativo de 0.05, y potencia = 99.96% en el nivel significativo de 0.05 / 3 con corrección de prueba múltiple), pero no los estímulos alimenticios administrados con MPH (alimentosMPH), aumento significativo de la liberación de dopamina en el caudado en los que no comen. En los comedores compulsivos, la estimulación neutral no con ni sin MPH (neutralMPH) aumentó significativamente la liberación de dopamina. Los estímulos alimenticios administrados con MPH (alimentosMPH) en comparación con la línea de base (neutroplacebo) mostró una liberación significativa de dopamina en los comedores compulsivos en caudado (P = 0.003; el tamaño del efecto estimado, d de Cohen = 1.30) y putamen (P = 0.05; el tamaño del efecto estimado = 0.74). Los estímulos alimentarios administrados con placebo.placebo) no indujo diferencias significativas entre los comedores compulsivos y los que no comen (interacción de barrido por estímulos). A pesar de MPH con estimulación neutra (neutralMPH) indujo una liberación de dopamina caudada significativa en los que no comían pero no en los que comían en exceso, la interacción no fue significativa (exploración por interacción de diagnóstico). Para la comparación de los estímulos alimenticios administrados con MPH (alimentosMPH) vs. la línea de base (neutralplacebo), los comedores compulsivos tuvieron significativamente más liberación de dopamina que los que no comieron en caudado (exploración por interacción de diagnóstico, P = 0.026, Tabla 4 y Figura 2 y XNUMX el tamaño del efecto estimado = 0.79). Sin embargo, las diferencias en el putamen o en el estriado ventral no fueron significativas.
Imagen de relación de volumen de distribución [11C] racloprida a nivel del estriado para uno de los comedores compulsivos y uno de los que no comen para cuatro condiciones de exploración: estimulación neutra con placebo oral, estimulación neutra con metilfenidato oral (MPH), alimentos ...
Medida media de grupo del potencial de unión (BPND) para las cuatro condiciones de prueba y el porcentaje de cambios en el neutroplacebo Condición para el núcleo caudado, el putamen y el estriado ventral.
No hubo correlaciones entre los alimentos.placebo Parámetros de condición y autoinforme, respuestas cardiovasculares, puntuaciones en la escala de alimentación compulsiva, edad o IMC. En comparación con todos los sujetos, los sujetos con un IMC mayor tenían una concentración plasmática de MPH más baja (n = 18, r = 0.57, P <0.01). Los aumentos en la liberación de dopamina estriatal en todos los sujetos para el neutroMPH la condición no se correlacionó con las puntuaciones de autoinforme, las respuestas cardiovasculares, las puntuaciones en la escala de alimentación compulsiva, la concentración plasmática de MPH, la edad y el IMC. Los aumentos de la liberación de dopamina en todos los sujetos en caudado bajo alimentaciónMPH Esta condición se correlacionó con la gravedad en la Escala de alimentación por atracón genéticamente (n = 18, r = 0.49, P <0.03, Figura 3 y XNUMX) pero no con IMC, concentración plasmática de MPH, parámetros de autoinforme, respuestas cardiovasculares y edad. No se observaron efectos de género en estos parámetros.
Correlación entre la liberación de dopamina (cambios en el potencial de unión no desplazable (BPND)) en el núcleo caudado de todos los sujetos bajo alimentaciónMPH Condición con puntuaciones de la Escala de Comer de Gormally Binge (n = 18, r = 0.49, P <0.03). MPH, metilfenidato. ...
DISCUSIÓN
Este estudio demostró que los comedores compulsivos obesos tenían mayores aumentos de los niveles de dopamina extracelular en el núcleo caudado durante la estimulación de los alimentos cuando los transportadores de dopamina estaban bloqueados por la administración de MPH, que los que no comían. En contraste, el estriado ventral donde se localiza el núcleo accumbens no difirió entre el grupos. Se ha encontrado que la dopamina en el núcleo accumbens influye en la motivación de la salida conductual hacia las drogas y los estímulos asociados con las drogas (22). Los estudios en animales demostraron que anticipar una recompensa inminente de las neuronas de dopamina mesotelencefálicas activadas por la ingesta de alimentos, y la activación de la dopamina en el núcleo accumbens fue mayor en presencia de estímulos condicionados que indicaban la recepción de alimentos que después de la entrega real de una comida inesperada (23). El núcleo accumbens integra la entrada convergente de los sitios límbicos relacionados con el apetito y las recompensas para iniciar el enfoque de comportamiento.r24). Su activación predice una recompensa inmediata. En contraste, el cuerpo estriado dorsal es importante para la formación de hábitos de comportamiento y se ha demostrado que es un mediador importante en los comportamientos de abuso de drogas. (25). El cuerpo estriado dorsal contribuye al aprendizaje de hábitos de respuesta de estímulo, donde el comportamiento se vuelve automático y ya no es impulsado por una relación de resultado de acción (26). Cuando los estímulos condicionados predicen una próxima recompensa, la activación de las neuronas de dopamina se produce después de un estímulo que predice la recompensa, en lugar de la recompensa en sí. (27). Los registros electrofisiológicos en monos en el núcleo caudado, sugieren que su actividad puede depender de la consecuencia anticipada del rendimiento (28). Sin embargo, se cree que el núcleo caudado está involucrado en el refuerzo de la acción que potencialmente conduce a la recompensa pero no al procesamiento de la recompensa. per se (29).
En este estudio, el IMC no difería entre los que no comían ni los que comían en exceso. Sin embargo, las puntuaciones en la escala de comer en exceso fueron más altas para los que comieron en exceso como se esperaba. Las puntuaciones de Gormally Binge Eating Scale se asociaron con aumentos de dopamina extracelular en el caudado durante la estimulación de los alimentos. Los sujetos con mayores puntuaciones de ingesta compulsiva tuvieron mayores aumentos de dopamina extracelular en el caudado durante la estimulación alimentaria que aquellos con puntuaciones más bajas. Estudios de imágenes anteriores han demostrado que los atracones obesos tenían más activación en las áreas corticales frontal y prefrontal que los que no comían obesos durante la estimulación de la señal alimentaria.30,31). Los comedores compulsivos mostraron mayores respuestas en la corteza orbitofrontal medial mientras veían imágenes de alimentos, lo que se correlacionó con su sensibilidad de recompensa (30). En un estudio previo utilizando PET18F-fluorodeoxiglucosa y el mismo paradigma de estimulación de alimentos, demostramos que en sujetos en ayunas con peso normal, la activación orbitofrontal se asoció con un mayor deseo de alimentos (32). Las fibras mesoaccumbens / mesocortical dopamina, que se originan principalmente en el área tegmental ventral, inervan las regiones límbicas y corticales, incluidas las cortezas prefrontal y orbitofrontal (33). Por lo tanto, la activación en estas regiones frontales podría reflejar los efectos posteriores de la activación del cuerpo estriado dopaminérgico.
A diferencia de los comedores compulsivos obesos, los comedores no obesos obesos no aumentaron los niveles de dopamina extracelular en el estriado durante la estimulación de los alimentos. Utilizando PET- [11C] racloprida con el mismo paradigma de estimulación de alimentos para evaluar los cambios en la dopamina extracelular del estriado en sujetos con peso normal carentes de alimentos, mostramos aumentos significativos (+ 12%) en la dopamina extracelular en el estriado dorsal (5). Es posible que los sujetos obesos tengan un sistema de dopamina regulado a la baja (+ 8% en los comedores compulsivos obesos y + 1% en los comedores no obesos obesos). Los estudios de imágenes en seres humanos y animales de nuestro laboratorio y otros, mostraron una activación mejorada en las regiones del cerebro relacionadas con el procesamiento sensorial de alimentos en individuos obesos. Específicamente utilizando PET y 18F-fluorodeoxiglucosa, demostramos que los sujetos con obesidad mórbida tenían un metabolismo de la glucosa basal superior a lo normal (sin estimulación) en la corteza somatosensorial gustativa que los sujetos no obesos (34). Un estudio funcional de imágenes de resonancia magnética en niñas adolescentes mostró que las niñas obesas tenían una mayor activación en la ínsula y la corteza somatosensorial gustativa en respuesta a la ingesta de alimentos prevista y al consumo real de alimentos que las niñas delgadas (35). Los estudios preclínicos de nuestro grupo demostraron que la estimulación de los alimentos (ver y oler sin consumir) mejoró la activación talámica en ratas Zucker obesas más que en compañeros de camada magros (36). Estas regiones activadas / mejoradas están implicadas en aspectos sensoriales (somatosensoriales, cortezas visuales, tálamo) y hedónicos (ínsula) de las señales de los alimentos. La estimulación de la dopamina señala la saliencia y facilita el acondicionamiento (37). La modulación de la dopamina del procesamiento neural de las señales de los alimentos en las cortezas sensoriales y el tálamo a los estímulos de los alimentos podría aumentar su saliencia, lo que probablemente desempeñará un papel en la formación de asociaciones condicionadas entre los alimentos y las señales ambientales relacionadas con los alimentos. El estudio de resonancia magnética funcional de adolescentes (35) mostraron que las niñas obesas tenían una mayor activación en las regiones cerebrales que se relacionan con los aspectos sensoriales y hedónicos de la comida. Sin embargo, estas niñas obesas también mostraron una disminución de la activación en el caudado en respuesta al consumo de alimentos, lo que podría indicar un sistema de dopamina disfuncional que podría aumentar su riesgo de comer en exceso (35).
Aquí, mostramos que una dosis terapéutica de MPH oral (20 mg) incrementó significativamente la dopamina extracelular en el caudado en personas que no comían pero que no comía en exceso. Sin embargo, los aumentos de dopamina no fueron significativamente diferentes entre los grupos. Nuestro hallazgo previo en sujetos sanos con peso normal mostró que la MPH no indujo efectos cardiovasculares significativos, similares a los hallazgos de este estudio, y los aumentos de dopamina estriatal inducidos por la MPH fueron mayores cuando se administró la MPH con una estimulación saliente (estimulación visual de la comida cuando privado, dinero) que cuando se administra con un estímulo neutral (5,38). Estos resultados podrían reflejar los efectos dependientes del contexto de la MPH (los aumentos de dopamina se producen por el bloqueo del transportador de dopamina y la liberación espontánea de dopamina). Los mayores aumentos de dopamina ocurrieron cuando se expusieron a un estímulo saliente que presumiblemente aumenta la activación de células de dopamina en los comedores compulsivos. El hallazgo es similar a nuestro estudio en los sujetos dependientes de la cocaína en los cuales el deseo inducido por la MPH solo se presenta con la exposición a señales de cocaína (39). La razón por la que no observamos aumentos de dopamina cuando se administra MPH con estímulos salientes (señales de alimentos) en personas que no comen alcohol no está clara. Es posible que cuando la MPH amplifica los efectos de los estímulos de refuerzo relativamente débiles (como en los comedores compulsivos) puede que no lo haga para los más fuertes (como en los sujetos de peso normal). También es posible que los aumentos de dopamina lentos y pequeños inducidos por la MPH puedan ser suficientes para inhibir la liberación de dopamina. vía La dopamina D2 autoreceptores y atenúa la activación de las células de dopamina fásica asociada con la estimulación de los alimentos.
El uso de MPH introduce la posibilidad de que se produzcan cambios en el flujo sanguíneo durante la exploración. Este es solo un problema potencial en la estimación de la PA.ND Si los cambios se producen en la exploración después de MPH oral. Si el flujo es mayor pero constante durante la exploración, no habrá ningún efecto en la VT. Slifstein et al. ha demostrado que el mayor error en VT la estimación ocurrirá con grandes cambios rápidos en el flujo durante los primeros minutos después de la inyección del marcador (21). Sin embargo, han demostrado que para los parámetros cinéticos característicos de fallypride, un cambio de 60% en el flujo que se produce abruptamente produce solo pequeñas diferencias en VT. Desde la k1 para raclopride es más pequeño que para fallypride, los cambios de flujo tendrán menos efecto en la captación. Además, la dosis de MPH se administra por vía oral y no por inyección, por lo que se espera que cualquier cambio en el flujo sea continuo. Desde el cambio en K1 estaba en atracones, comparando comidaplacebo y comidaMPH, podríamos concluir que el cambio en K1 no tuvo efecto en la VT ya que no cambió Para los que no comen, comparando neutralplacebo y neutralMPH, el cambio promedio en K1 fue 5%, lo cual es poco probable que sea responsable de cualquier cambio observado en VT. Dadas las pequeñas diferencias en K1 observados en este estudio, concluimos que cualquier cambio en la PAND No se debieron a cambios en el flujo sanguíneo.
Este estudio tiene algunas limitaciones. Primero, los efectos de la estimulación de los alimentos por sí mismos no fueron suficientes para provocar respuestas que podrían detectarse con el PET- [11C] método de raclopride. Tuvimos que usar una dosis baja de MPH, que bloquea los transportadores de dopamina, para mejorar la detección de dopamina (5). Por lo tanto, no podemos descartar la posibilidad de una interacción farmacológica entre el MPH y la respuesta a la estimulación de los alimentos. Sin embargo, el hecho de no ver una asociación entre los cambios de dopamina inducidos por la MPH entre los dos grupos cuando se administra con la estimulación neutra proporciona evidencia de que los efectos de la MPH fueron impulsados por la condición de estimulación de los alimentos. Segundo, dado que todos los sujetos recibieron la misma dosis oral de MPH, los sujetos con un IMC mayor tuvieron concentraciones plasmáticas de MPH más bajas. Sin embargo, los sujetos con mayor IMC no mostraron una menor liberación de dopamina ni para el MPH neutro ni para las condiciones de MPH de los alimentos, lo que proporciona evidencia de que los efectos de MPH fueron impulsados por la estimulación de los alimentos. En tercer lugar, para evitar la inserción de líneas arteriales adicionales, los estudios se completaron en los días 2, lo que introduce posibles factores de confusión a partir de los efectos de orden. Cuarto, los cambios en el estriado ventral no diferían entre las condiciones, lo que podría reflejar la disminución de la reactividad de estos sujetos a las señales de alimentos que sabían que no podían comer. Sin embargo, la magnitud de los cambios en las regiones del estriado ventral tuvo una gran variabilidad, que podría resultar del movimiento durante la estimulación de alimentos / MPH y la estructura de la región más allá de la resolución espacial del escáner PET. Dado que el estudio se realizó en un pequeño número de sujetos heterogéneos (diferentes en edad, sexo e IMC), no podemos descartar la posibilidad de que la falta de un efecto grupal en la reactividad del estriado ventral se deba a un bajo poder estadístico. Otra limitación fue que ni controlamos el momento del ciclo menstrual en el que se realizaron los estudios ni medimos las hormonas gonadales. El ciclo menstrual podría influir en las respuestas del cerebro a los alimentos ya que se ha demostrado que el patrón de secreción de estradiol durante el ciclo ovárico afecta el comportamiento alimentario; Por ejemplo, las mujeres comen más durante las fases lútea y menstrual que las fases folicular y periovulatoria (40).
En resumen, este es el primer estudio que utiliza PET para medir los cambios de dopamina en el cerebro durante la estimulación de los alimentos en los comedores compulsivos. Estos resultados proporcionan evidencia de la participación del núcleo caudado en la fisiopatología de la BED. Dado que el atracón no se encuentra exclusivamente en individuos obesos, se necesitan estudios adicionales para evaluar los factores neurobiológicos que pueden diferenciar a los comedores compulsivos obesos y no obesos.
AGRADECIMIENTOS
El estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) se llevó a cabo en el Laboratorio Nacional de Brookhaven con el apoyo de infraestructura del Departamento de Energía de los EE. UU. (DE-ACO2-76CH00016) y fue financiado en parte por el Instituto Nacional de Salud: R01DA6278 (G.-JW ), R01DA06891 (G.-JW), Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional de Alcoholismo y Abuso de Alcohol, Z01AA000550 (NDV, FT, MJ) y M01RR10710 (el Centro de Investigación Clínica General de Stony Brook University). Los componentes del estudio en St Luke's – Roosevelt Hospital fueron apoyados en parte por R01DK068603 (AG) y R001DK074046 (AG). El reclutamiento y la evaluación psicológica se realizaron en el Hospital St Luke's-Roosevelt. Agradecemos a David Schlyer y Michael Schueller por las operaciones del ciclotrón; Donald Warner, David Alexoff y Paul Vaska para operaciones de PET; Richard Ferrieri, Colleen Shea, Youwen Xu, Lisa Muench y Payton King para la preparación y el análisis del radiotrazador, Karen Apelskog-Torres para la preparación del protocolo de estudio, y Barbara Hubbard y Pauline Carter para la atención al paciente.
Notas a pie de página
REVELACIÓN
G.-JW informa haber recibido honorarios por conferencias y fondos de investigación de Orexigen Therapeutics Inc .; JSF, AG, KG, HH, MJ, JL, PS, FT, NDV, CTW, WZ declararon no tener conflicto de intereses.
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