J Addict Med. 2009 marzo; 3 (1): 8 – 18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7
Resumen
La obesidad se asocia típicamente con conductas alimentarias anormales. Los estudios de imágenes cerebrales en seres humanos implican la participación de los circuitos modulados con dopamina (DA) en los comportamientos alimentarios patológicos. Los indicios alimentarios aumentan la DA extracelular estriatal, lo que proporciona evidencia de la participación de la DA en las propiedades motivacionales no hedónicas de los alimentos. Las señales de los alimentos también aumentan el metabolismo en la corteza orbitofrontal, lo que indica la asociación de esta región con la motivación para el consumo de alimentos. De manera similar a los sujetos adictos a las drogas, la disponibilidad del receptor de DA D2 estriatal se reduce en los sujetos obesos, lo que puede predisponer a los sujetos obesos a buscar comida como un medio para compensar temporalmente los circuitos de recompensa subestimados. La disminución de los receptores DA D2 en los sujetos obesos también se asocia con una disminución del metabolismo en las regiones prefrontales involucradas en el control inhibitorio, que puede ser la base de su incapacidad para controlar la ingesta de alimentos. La estimulación gástrica en sujetos obesos activa las regiones corticales y límbicas involucradas con el autocontrol, la motivación y la memoria. Estas regiones cerebrales también se activan durante el deseo de drogas en sujetos drogadictos. Los sujetos obesos han aumentado el metabolismo en la corteza somatosensorial, lo que sugiere una mayor sensibilidad a las propiedades sensoriales de los alimentos. La reducción de los receptores DA D2 en sujetos obesos junto con la mayor sensibilidad a la palatabilidad de los alimentos podría hacer que los alimentos sean su reforzador más sobresaliente, lo que los pone en riesgo de comer compulsivamente y de obesidad. Los resultados de estos estudios sugieren que los circuitos cerebrales múltiples pero similares están alterados en la obesidad y la adicción a las drogas y sugieren que las estrategias dirigidas a mejorar la función de la DA podrían ser beneficiosas en el tratamiento y prevención de la obesidad.
La prevalencia de la obesidad está aumentando en todo el mundo, que varía notablemente entre los grupos étnicos y culturas, y entre los grupos de edad. En los Estados Unidos, aproximadamente 90 millones de estadounidenses son obesos. Últimamente, la prevalencia de la obesidad se está estabilizando en las mujeres, pero está aumentando en hombres, niños y adolescentes.1 La obesidad se asocia con un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad por todas las causas, lo que crea un sentido de urgencia para comprender los procesos que han contribuido a esta epidemia. La obesidad representa el extremo superior de un continuo de peso corporal, en lugar de un estado cualitativamente diferente. La obesidad puede derivarse de una variedad de causas (es decir, genética, cultura, ingesta de nutrición, actividad física).2 En particular, la obesidad es más frecuente (10 veces más probable) en personas cuyos padres, hermanos o hermanas son obesos. Los estudios en gemelos idénticos han demostrado claramente que la genética juega un papel importante.3 Por ejemplo, los gemelos no idénticos criados juntos fueron menos similares en peso que los gemelos idénticos criados aparte. Sin embargo, a pesar de la importancia de la genética, es probable que los cambios en el medio ambiente sean los principales contribuyentes a la rápida escalada y magnitud de la epidemia de obesidad en las últimas décadas. Se piensa que las interacciones entre la naturaleza y la nutrición asociadas con la obesidad ocurren después de la concepción pero antes del nacimiento. El desequilibrio nutricional materno y los trastornos metabólicos durante el embarazo podrían afectar la expresión génica y contribuir al desarrollo de la obesidad y la diabetes mellitus de los hijos en la vida posterior.4 Experimentos recientes han demostrado que las exposiciones nutricionales, el estrés o el estado de enfermedad después del nacimiento también pueden resultar en una remodelación de la expresión génica de por vida.5
De particular importancia es el medio ambiente, que ha hecho que los alimentos no solo estén ampliamente disponibles, sino que también sean cada vez más variados y sabrosos. Sin embargo, el efecto neto del sobrepeso y la obesidad en la morbilidad y la mortalidad es difícil de cuantificar. Es probable que una interacción (s) gen-ambiente, en la que individuos genéticamente susceptibles respondan a un ambiente con mayor disponibilidad de alimentos apetecibles y de alta densidad energética, y oportunidades reducidas para el gasto energético, contribuya a la alta prevalencia actual de obesidad.6
SEÑALES PERIFÉRICAS Y CENTRALES PARA COMER EL COMPORTAMIENTO
La ingesta de alimentos está modulada por señales tanto periféricas como centrales. Se cree que el hipotálamo y sus diversos circuitos, incluyendo las neuronas productoras de hormonas concentradoras de orexina y melanina en el hipotálamo lateral, así como las proteínas relacionadas con el neuropéptido Y / agouti y las hormonas productoras de hormona alfa-melanocítica en el núcleo del cerebro, son las principales regiones homeostáticas del cerebro responsables de la regulación del peso corporal (Fig. 1A).7 Señales de hormonas periféricas (por ejemplo, grelina, péptido YY).3-36, leptina) que se originan en el intestino y las células grasas informan continuamente al cerebro sobre el estado del hambre aguda y la saciedad.8 El péptido del hambre, la grelina, normalmente aumenta durante el ayuno y cae después de una comida.9 La grelina aumenta la ingesta de alimentos y el peso corporal al estimular las neuronas en el hipotálamo. Los niveles de grelina en ayunas son más bajos en las personas obesas y no disminuyen después de una comida y esto puede contribuir a su exceso de comida.10 Los individuos obesos a menudo tienen adipocitos agrandados con una capacidad de amortiguación reducida para el almacenamiento de grasa. La disfunción del tejido adiposo (particularmente la grasa abdominal) juega un papel importante en el desarrollo de la resistencia a la insulina. Los adipocitos modulan la entrada de grasa en la dieta y segregan una variedad de hormonas (es decir, la leptina). La leptina señala al cerebro que el nivel de grasa corporal almacena e induce la pérdida de peso al suprimir la ingesta de alimentos y al estimular la tasa metabólica.11 También participa en la respuesta neuroendocrina a la inanición, el gasto de energía y la reproducción (iniciación de la pubertad humana).12 Las formas comunes de obesidad en los seres humanos se asocian con una falla en los niveles altos de leptina para suprimir la alimentación y mediar en la pérdida de peso, que se define como resistencia a la leptina.11,13 La resistencia a la leptina en el hipotálamo invoca la vía del hambre y promueve la ingesta de alimentos. La insulina comparte una vía de señalización central común con la leptina que regula la homeostasis energética a través del hipotálamo. Los niveles de insulina reflejan cambios a corto plazo en el consumo de energía, mientras que los niveles de leptina reflejan el balance de energía durante un período de tiempo más largo.14 La insulina también actúa como un antagonista de la leptina endógeno. La supresión de la insulina mejora la resistencia a la leptina. Crónicamente, el aumento de la insulina (es decir, la resistencia a la insulina) impide la transducción de señales de leptina y propaga la obesidad.
El sistema de dopamina mesencefálica (DA) regula las respuestas agradables y motivadoras a la ingesta de alimentos y estímulos,15,16 Lo que afecta y altera los componentes de comportamiento de la homeostasis energética. El sistema mesencefálico de DA puede responder a los estímulos alimentarios incluso en presencia de factores de saciedad postprandial.17 Cuando eso ocurre, la regulación de la conducta alimentaria puede cambiarse de un estado homeostático a un estado corticolímbico hedónico. Además, otros mecanismos modulan el comportamiento alimentario, como el estrés, que aumenta el consumo de alimentos de alta densidad energética,18 También contribuye a la obesidad.19 El presente artículo analiza el papel que pueden desempeñar las vías DA en la obesidad.
NEUROBIOLOGÍA DE COMER COMPORTAMIENTO
Los estudios de comportamiento muestran similitudes entre ciertos patrones de comer en exceso y otros comportamientos excesivos, como beber demasiado alcohol y el juego compulsivo. Estos comportamientos activan los circuitos cerebrales que involucran recompensa, motivación, toma de decisiones, aprendizaje y memoria. Algunos ingredientes de los alimentos sabrosos (es decir, el azúcar, el aceite de maíz) pueden estar sujetos a un consumo compulsivo, que denominamos abuso y puede llevar a una forma natural de pérdida de control sobre su ingesta, que es similar a lo que se observa con la adicción.20,21 De hecho, la ingestión de azúcar induce la liberación cerebral de opioides y DA, que son neurotransmisores tradicionalmente asociados con los efectos gratificantes de las drogas de abuso. En ciertas condiciones (es decir, la ingesta intermitente y excesiva de azúcar), las ratas pueden mostrar cambios de comportamiento y neuroquímicos que se parecen a los observados en modelos animales de dependencia de drogas.22 Desde una perspectiva evolutiva, los animales se beneficiarían de un mecanismo neuronal (circuitos) que respalda la capacidad de un animal para obtener recompensas naturales (comida, agua, sexo). Sin embargo, estos circuitos a veces son disfuncionales y conducen a diversos tipos de trastornos.
Los opioides endógenos se expresan en todo el sistema límbico y contribuyen al procesamiento de señales de refuerzo, y los alimentos sabrosos aumentan la expresión del gen opioide endógeno.23 Además, la inyección de agonistas opioides mu en el núcleo accumbens potencia la ingesta de alimentos sabrosos.24 Los antagonistas opioides, por otro lado, reducen las clasificaciones de placer de los alimentos sin afectar el hambre.25 Es probable que el sistema opioide esté involucrado con el gusto y las respuestas agradables a los alimentos que podrían aumentar la ingesta de alimentos altamente sabrosos, como los que se consumen en una dieta alta en grasas y azúcar.26
DA es un neurotransmisor conocido por desempeñar un papel importante en la motivación que está involucrado con la recompensa y la predicción de la recompensa. El sistema mesocorticolímbico DA se proyecta desde el área tegmental ventral hasta el núcleo accumbens (NAc), con entradas de varios componentes del sistema límbico que incluyen la amígdala, el hipocampo, el hipotálamo, el estriado, la corteza orbitofrontal (OFC) y la corteza prefrontal. Se ha demostrado que NAc DA media los efectos de refuerzo de las recompensas naturales (es decir, la sacarosa).27 Las vías de DA hacen que los alimentos sean más reforzantes y también están asociados con las respuestas de refuerzo a las drogas de abuso (es decir, alcohol, metanfetamina, cocaína, heroína).28 Otros neurotransmisores (p. Ej., Acetilcolina, GABA y glutamina) que modulan las vías de DA también están involucrados en los comportamientos alimentarios.29
SISTEMA DE CEREBRO Y COMPORTAMIENTO DE COMIDA
La DA regula la ingesta de alimentos a través del circuito mesolímbico aparentemente modulando los procesos motivacionales apetitivos.30 Hay proyecciones desde el NAc al hipotálamo que regulan directamente la alimentación.31 Otros proyectos forebrain DA también están involucrados. Las vías alérgicas son fundamentales para la supervivencia, ya que ayudan a influir en el impulso fundamental para comer. Los sistemas Brain DA son necesarios para desear incentivos, que es un componente distinto de la motivación y el refuerzo.32 Es uno de los mecanismos naturales de refuerzo que motivan a un animal a realizar y buscar un comportamiento determinado. El sistema mesolímbico DA media el aprendizaje incentivo y los mecanismos de refuerzo asociados con una recompensa positiva, como la comida sabrosa en un animal hambriento.32
La neurotransmisión DAergic está mediada por subtipos de receptores distintos de 5, que se clasifican en clases principales de receptores de 2 denominados similares a D1 (D1 y D5) y similares a D2 (D2, D3 y D4). La ubicación y función de estos subtipos de receptores se enumeran en Tabla 1. En el caso de la autoadministración de fármacos, se ha demostrado que la activación de receptores similares a D2 media el incentivo para buscar más refuerzo de cocaína en animales. En contraste, los receptores tipo D1 median una reducción en el impulso para buscar más refuerzo de cocaína.33 Los receptores similares a D1 y D2 actúan sinérgicamente cuando regulan los comportamientos de alimentación. Sin embargo, la participación precisa de los subtipos de receptores de DA en la mediación de la conducta alimentaria aún no está clara. Los receptores tipo DA D1 desempeñan un papel en la motivación para trabajar por el aprendizaje relacionado con la recompensa y la traducción de una nueva recompensa a la acción.34,35 Ningún estudio de imágenes en humanos ha evaluado la participación de los receptores D1 en las conductas alimentarias todavía. Los estudios en animales demostraron que la infusión de los antagonistas del receptor DA D1 en la cáscara de NAc afectó el aprendizaje gustativo asociativo (es decir, el gusto) y mitigó los efectos gratificantes de los alimentos sabrosos.36 El agonista selectivo del receptor D1 puede mejorar la preferencia de los alimentos de alta palpabilidad sobre la dieta de mantenimiento regular.37 El papel de los receptores DA D5 en las conductas alimentarias no se ha establecido debido a la falta de ligando selectivo que puede discriminar entre los receptores D1 y D5.
Los receptores D2 se han asociado con la alimentación y los comportamientos adictivos en estudios en animales y humanos. Los receptores D2 desempeñan un papel en la búsqueda de recompensas, la predicción, las expectativas y la motivación.30 La búsqueda de alimentos es iniciada por el hambre; sin embargo, son las señales predictivas de comida las que activan y motivan a los animales. Muchos de los estudios en animales se evaluaron utilizando antagonistas o agonistas mixtos del receptor D2 / D3.38 Los antagonistas de los receptores D2 bloquean los comportamientos de búsqueda de alimentos que dependen de la asociación de la historia (refuerzo) entre las señales y la recompensa que predicen, así como de los alimentos sabrosos que les gustan.39 Cuando la comida ya no está cebando y recompensando a un animal, los agonistas de D2 se pueden usar para restablecer el comportamiento de la vista de la recompensa extinguida.40 Los estudios de imágenes de comportamientos alimentarios en humanos han utilizado principalmente estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) con [11C] racloprida, un radioligando receptor DA D2 / D3 reversible, que se une a los receptores D2 y D3 con afinidad similar. Un estudio PET humano con [11C] La racloprida que midió las liberaciones de DA en el estriado después del consumo de un alimento favorito mostró que la cantidad de liberación de DA se correlacionó con las clasificaciones de placer de las comidas.41 La privación de alimentos potencia los efectos gratificantes de los alimentos.42 Durante el ayuno, el papel de la DA no es selectivo para los alimentos, sino que señala la importancia de una variedad de recompensas y señales biológicas potenciales que predicen las recompensas.43 La privación crónica de alimentos también potencia los efectos gratificantes de la mayoría de las drogas adictivas.44 El estriado, la OFC y la amígdala, que son regiones cerebrales que reciben proyecciones de DA, se activan durante la expectativa de alimento.45 De hecho, utilizando PET y [11C] racloprida para evaluar los cambios en la DA extracelular en el estriado en respuesta a las indicaciones de los alimentos (presentación de alimentos sabrosos) en sujetos privados de alimentos, mostramos aumentos significativos en la DA extracelular en el estriado dorsal pero no en el estriado ventral (donde la ANC se encuentra).46 Los aumentos de DA se correlacionaron significativamente con los aumentos en los autoinformes de hambre y deseo de alimentos. Estos resultados proporcionaron evidencia de una reacción condicionada en el estriado dorsal. La participación de la DA en el cuerpo estriado dorsal parece ser crucial para permitir la motivación requerida para consumir los alimentos que son necesarios para la supervivencia.47,48 Es diferente de la activación en el NAc, que puede estar más relacionada con la motivación asociada con la palatabilidad de los alimentos.30,49
Se ha postulado que los receptores D3 podrían estar involucrados en la dependencia de las drogas y la adicción.50 Recientemente, se desarrollaron varios antagonistas selectivos del receptor D3. Estos antagonistas tienen mayor selectividad para el receptor D3 en comparación con otros receptores DA.50 La administración de un antagonista selectivo del receptor D3 evitó la recaída provocada por la nicotina al comportamiento de búsqueda de nicotina.51 También atenuó el comportamiento de búsqueda de sacarosa inducido por la reintroducción de señales asociadas a la sacarosa en el roedor.52 También hemos demostrado que los antagonistas del receptor D3 disminuyen la ingesta de alimentos en ratas.53 Se han desarrollado varios radioligandos de PET con receptores D3 selectivos54–56 pero ninguno de nuestro conocimiento ha sido utilizado para investigar el comportamiento alimentario y la obesidad en los seres humanos. Los receptores D4 están localizados predominantemente en regiones corticales tanto en células piramidales como en células GABAérgicas,57 En las neuronas del estriado y en el hipotálamo.58 Se cree que actúa como un receptor postsináptico inhibitorio que controla las neuronas de la corteza frontal y el cuerpo estriado.59 Estos receptores pueden jugar un papel que influye en la saciedad.60
DOPAMINA Y LA EXPERIENCIA SENSORIAL DE LOS ALIMENTOS
El procesamiento sensorial de los alimentos y las señales relacionadas con los alimentos juegan un papel importante en la motivación de los alimentos y es especialmente importante en la selección de una dieta variada. Las entradas sensoriales de gusto, visión, olfato, temperatura y textura se envían primero a las cortezas sensoriales primarias (es decir, ínsula, corteza visual primaria, piriforme, corteza somatosensorial primaria) y luego a la OFC y la amígdala.61 El valor hedónico de recompensa de los alimentos está estrechamente relacionado con la percepción sensorial de los alimentos. Se discutirá la relación de la DA en estas regiones del cerebro durante la percepción sensorial de los alimentos.
La corteza insular está involucrada en el sentido interceptivo del cuerpo y en la conciencia emocional.62 Nuestro estudio de imagen en el que utilizamos la extensión del globo para imitar la distensión gástrica que se produce durante la ingesta normal de alimentos mostró la activación de la ínsula posterior, lo que implica su papel en la conciencia del estado corporal.63 De hecho, en los fumadores, el daño a la ínsula interrumpe su deseo fisiológico de fumar.64 La ínsula es el área gustativa primaria, que participa en muchos aspectos de la conducta alimentaria, como el gusto. El DA juega un papel importante en la degustación de alimentos sabrosos, que está mediado a través de la ínsula.65 Los estudios en animales han demostrado que el sabor de la sacarosa aumenta la liberación de DA en el NAc.66 Las lesiones en el área tegmental ventral redujeron el consumo de una solución de sacarosa preferida.67 Los estudios en imágenes de seres humanos han demostrado que los alimentos sabrosos y sabrosos activaron las áreas de la ínsula y del cerebro medio.68,69 Sin embargo, el cerebro humano puede distinguir el contenido calórico de la solución dulce de manera inconsciente. Por ejemplo, cuando las mujeres de peso normal probaron el edulcorante con calorías (sacarosa), se activaron las áreas de la ínsula y del cerebro medio anérgico, mientras que cuando probaron el endulzante sin calorías (sucralosa), solo activaron la ínsula.69 Los sujetos obesos tienen una mayor activación en la ínsula que los controles normales cuando prueban una comida líquida que consiste en azúcar y grasa.68 En contraste, los sujetos que se han recuperado de la anorexia nerviosa muestran menos activación en la ínsula al probar la sacarosa y no hay asociación de sentimientos de placer con la activación insular como se observa en los controles normales.70 Es probable que la desregulación de la ínsula en respuesta al sabor pueda estar involucrada en alteraciones en la regulación del apetito.
Existe una literatura limitada que aborda el papel de la corteza somatosensorial primaria en la ingesta de alimentos y la obesidad. La activación de la corteza somatosensorial se informó en un estudio de imágenes de mujeres de peso normal durante la visualización de imágenes de alimentos bajos en calorías.71 Usando PET y [18F] fluoro-desoxiglucosa (FDG) para medir el metabolismo regional de la glucosa en el cerebro (marcador de la función cerebral), demostramos que los sujetos obesos mórbidos tenían un metabolismo basal superior al normal en la corteza somatosensorial ( ).72 Existe evidencia de que la corteza somatosensorial influye en la actividad cerebral del DA73,74 Incluyendo la regulación de la liberación de DA estriado inducida por anfetaminas.75 La DA también modula la corteza somatosensorial en el cerebro humano.76 Además, recientemente mostramos una asociación entre la disponibilidad de los receptores D2 del estriado y el metabolismo de la glucosa en la corteza somatosensorial de los sujetos obesos.77 Dado que la estimulación DA señala la saliencia y facilita el acondicionamiento,78 La modulación de la corteza somatosensorial de DA a los estímulos alimentarios podría mejorar su prominencia, lo que probablemente desempeñará un papel en la formación de asociaciones condicionadas entre los alimentos y las señales ambientales relacionadas con los alimentos.
La OFC, que está en parte regulada por la actividad de DA, es una región clave del cerebro para controlar los comportamientos y para la atribución de saliencia, incluido el valor de los alimentos.79,80 Como tal, determina la amabilidad y palatabilidad de los alimentos en función de su contexto. Al usar PET y FDG en individuos con peso normal, mostramos que la exposición a las señales de los alimentos (el mismo paradigma con el que mostramos que las señales aumentan la DA en el cuerpo estriado dorsal) aumentaba el metabolismo en la OFC y que estos aumentos estaban asociados con la percepción del hambre y el deseo de comer.81 Es probable que la activación mejorada de la OFC por la estimulación de los alimentos refleje los efectos de DAergic aguas abajo y que participe en la participación de DA en el impulso del consumo de alimentos. La OFC participa en el aprendizaje de asociaciones de refuerzo-estímulo y condicionamiento.82,83 También participa en señales condicionadas provocadas por la alimentación.84 Por lo tanto, su activación secundaria a la estimulación de DA inducida por los alimentos podría resultar en una motivación intensa para consumir alimentos. La disfunción de la OFC se asocia con conductas compulsivas que incluyen comer en exceso.85 Esto es relevante porque las respuestas condicionadas inducidas por los alimentos probablemente contribuyan a comer en exceso independientemente de las señales de hambre.86
La amígdala es otra región del cerebro involucrada en el comportamiento alimentario. Más específicamente, existe evidencia de que está involucrado con el aprendizaje y el reconocimiento de la importancia biológica de los objetos durante la adquisición de alimentos.87 Los niveles de DA extracelular en la amígdala aumentaron en un estudio preclínico de la ingesta de alimentos después de un breve período de ayuno.88 Los estudios de neuroimagen funcional que utilizan PET y la resonancia magnética funcional (IRMf) han demostrado la activación de la amígdala con estímulos, sabores y olores relacionados con los alimentos.89–91 La amígdala también está involucrada con el componente emocional de la ingesta de alimentos. La activación de la amígdala inducida por el estrés puede ser amortiguada por la ingestión de alimentos densos en energía.18 La amígdala recibe señales interoceptivas de los órganos viscerales. En un estudio en el que evaluamos con fMRI la respuesta de activación cerebral a la distensión gástrica, mostramos una asociación entre la activación en la amígdala y los sentimientos subjetivos de plenitud.63 También encontramos que los sujetos con mayor índice de masa corporal (IMC) tenían menos activación en la amígdala durante la distensión gástrica. Es probable que la percepción mediada por la amígdala pueda influir en el contenido y los volúmenes de los alimentos consumidos en una comida determinada.
INTERACCIÓN ENTRE SEÑALES METABÓLICAS PERIFÉRICAS Y SISTEMA CEREBRAL DA
Muchas señales metabólicas periféricas interactúan directa o indirectamente con las vías DA. Los alimentos altamente sabrosos pueden anular los mecanismos homeostáticos internos a través de la acción en las vías cerebrales del DA y conducir a comer en exceso y la obesidad.17 Los carbohidratos simples, como el azúcar, son una fuente nutricional importante y contribuyen a aproximadamente un cuarto de la ingesta total de energía. Los estudios en animales han demostrado que la glucosa modula la actividad neuronal de la DA en el área ventral tegmental y en la subestantia nigra directamente. Las neuronas DA del cerebro medio también interactúan con la insulina, la leptina y la grelina.11,92,93 La grelina activa las neuronas DA; mientras que la leptina y la insulina los inhiben (Fig. 1B). La restricción de alimentos aumenta la ghrelina circulante liberada desde el estómago y activa el sistema mesolímbico, lo que aumenta la liberación de DA en la NAc.93 Un estudio de resonancia magnética funcional mostró que la infusión de grelina a sujetos sanos mejoraba la activación de las señales de los alimentos en las regiones del cerebro involucradas en las respuestas hedónicas e incentivos.94 La insulina estimula directamente el metabolismo de la glucosa, funcionando como un neurotransmisor o estimulando la captación neuronal de glucosa indirectamente. Existe evidencia de que la insulina cerebral desempeña un papel en el comportamiento de la alimentación, el procesamiento sensorial y la función cognitiva.95–97 Los animales de laboratorio con interrupción de los receptores de insulina del cerebro muestran una alimentación mejorada.98 Un estudio reciente en humanos que utilizó PET-FDG mostró que la resistencia a la insulina del cerebro coexiste en sujetos con resistencia a la insulina periférica, especialmente en el estriado y la ínsula (regiones que se relacionan con el apetito y la recompensa).99 La resistencia a la insulina en estas regiones del cerebro en sujetos con resistencia a la insulina puede requerir niveles mucho más altos de insulina para experimentar la recompensa y las sensaciones interoceptivas de comer. La leptina también desempeña un papel en la regulación del comportamiento alimentario en parte a través de la regulación de la vía DA (pero también el sistema de cannabinoides). Un estudio de resonancia magnética nuclear demostró que la leptina podría disminuir la recompensa de los alimentos y mejorar la respuesta a las señales de saciedad generadas durante el consumo de alimentos a través de la modulación de la actividad neuronal en el cuerpo estriado en sujetos humanos con deficiencia de leptina.100 Por lo tanto, la insulina y la leptina pueden actuar de manera complementaria para modificar la vía de la DA y alterar las conductas alimentarias. La resistencia a la leptina y la insulina en el cerebro Las vías DA hacen que la ingesta de alimentos sea una recompensa más potente y promueve la ingesta de alimentos sabrosos.101
CEREBRO Y OBESIDAD
La participación de DA en la sobrealimentación y la obesidad también se ha informado en modelos de roedores de obesidad.102–105 El tratamiento con agonistas de DA en roedores obesos indujo la pérdida de peso, presumiblemente a través de las activaciones del receptor tipo DA D2 y DA D1.106 Los seres humanos, tratados crónicamente con fármacos antipsicóticos (antagonistas de D2R) tienen un mayor riesgo de aumento de peso y obesidad, que está mediada en parte por el bloqueo de D2R.30 La administración de agonistas de DA en ratones obesos normaliza su hiperfagia.105 Nuestros estudios de PET con [11C] raclopride ha documentado una reducción en la disponibilidad del receptor D2 / D3 estriado en sujetos obesos.107 El IMC de los sujetos obesos estaba entre 42 y 60 (peso corporal: 274 – 416 lb) y su peso corporal se mantuvo estable antes del estudio. Las exploraciones se realizaron después de que los sujetos ayunaran durante 17 – 19 horas y en condiciones de reposo (sin estimulación, ojos abiertos, exposición mínima al ruido). En sujetos obesos pero no en controles, la disponibilidad del receptor D2 / D3 se relacionó inversamente con el IMC ( ). Para evaluar si los bajos receptores D2 / D3 en la obesidad reflejaban las consecuencias del consumo excesivo de alimentos en lugar de una vulnerabilidad que precedió a la obesidad, evaluamos el efecto de la ingesta de alimentos en el receptor D2 / D3 en ratas Zucker (un modelo de roent deficiente genéticamente en leptina obesidad) mediante autorradiografía.108 Los animales tuvieron una evaluación libre de alimento durante meses 3 y los niveles de receptor D2 / D3 se evaluaron a los meses 4. Los resultados mostraron que las ratas Zucker obesas (fa / fa) tenían niveles de receptores D2 / D3 más bajos que las ratas magras (Fa / Fa o Fa / fa) y que la restricción de alimentos aumentó los receptores D2 / D3 tanto en ratas magras como en obesas, lo que indica que bajo D2 / D3 refleja en parte las consecuencias del consumo excesivo de alimentos. Al igual que en el estudio en humanos, también encontramos una correlación inversa de los niveles de receptores D2 / D3 y el peso corporal en estas ratas obesas. También se ha investigado la relación entre el IMC y los niveles de transportador DA cerebral (DAT). Los estudios con roedores demostraron disminuciones significativas en las densidades de DAT en el estriado de ratones obesos.104,109 En humanos, un estudio reciente que utiliza tomografía por emisión de fotones individuales y [99mTc] TRODAT-1 para estudiar a los asiáticos de 50 (BMI: 18.7-30.6) en estado de reposo mostró que el IMC se asoció inversamente con la disponibilidad de DAT estriatal.110 Estos estudios sugieren la participación de un sistema DA poco estimulado en el aumento de peso excesivo. Dado que las vías de DA se han relacionado con la recompensa (predicción de recompensa) y la motivación, estos estudios sugieren que la deficiencia en las vías de la AD puede llevar a una alimentación patológica como un medio para compensar un sistema de recompensa poco estimulado.
CONTROL INHIBIDORIO Y OBESIDAD
Además de las respuestas de recompensa hedónicas, la DA también desempeña un papel importante en el control inhibitorio. La interrupción del control inhibitorio puede contribuir a trastornos del comportamiento como la adicción. Existen varios genes relacionados con la transmisión de DA que desempeñan funciones importantes en la recompensa de fármacos y el control inhibitorio.111 Por ejemplo, los polimorfismos en el gen del receptor D2 en sujetos sanos se asocian con medidas de comportamiento del control inhibitorio. Los individuos con la variante genética que está vinculada con una menor expresión del receptor D2 tuvieron un control inhibitorio más bajo que los individuos con la variante genética asociada con una mayor expresión del receptor D2.112 Estas respuestas de comportamiento están asociadas con diferencias en la activación de la circunvolución cingulada y la corteza prefrontal dorsolateral, que son regiones cerebrales que se han implicado en varios componentes del control inhibitorio.113 Las regiones prefrontales también participan en la inhibición de tendencias para respuestas de comportamiento inapropiadas.114 La asociación significativa entre la disponibilidad de D2R y el metabolismo en las regiones prefrontales se observa en nuestros estudios en sujetos adictos a las drogas (cocaína, metanfetamina y alcohol).115–117 Encontramos que la reducción en la disponibilidad de D2R en estos sujetos se asoció con una disminución del metabolismo en las regiones corticales prefrontales.118 que participan en la regulación del control de los impulsos, el autocontrol y las conductas dirigidas a los objetivos.119,120 Una observación similar fue documentada en individuos con alto riesgo familiar de alcoholismo.121 Estas conductas podrían influir en la capacidad de un individuo para autorregular su conducta alimentaria. Trabajos previos con PET utilizando [11C] raclopride, [11C] d-treo-metilfenidato (para medir la disponibilidad de DAT) y FDG para evaluar la asociación entre la actividad de DA y el metabolismo cerebral en sujetos con obesidad mórbida (IMC> 40 kg / m2)77 encontraron que el receptor D2 / D3, pero no el DAT, estaban asociados con el metabolismo de la glucosa en las cortezas prefrontal dorsolateral, orbitofrontal y cingulada. Los hallazgos sugirieron que la desregulación mediada por el receptor D2 / D3 de las regiones implicadas en el control inhibitorio en los sujetos obesos puede subyacer a su incapacidad para controlar la ingesta de alimentos a pesar de sus intentos conscientes de hacerlo. Esto nos llevó a considerar la posibilidad de que la modulación baja del receptor D2 / D3 del riesgo de comer en exceso en los sujetos obesos también podría ser impulsada por su regulación de la corteza prefrontal.
Memoria y obesidad
La susceptibilidad de ganar peso se debe en parte a la variabilidad en las respuestas individuales a los factores desencadenantes ambientales, como el contenido calórico de los alimentos. El intenso deseo de comer un alimento específico o el deseo de comer es un factor importante que influye en el control del apetito. El deseo de comer es un apetito aprendido por la energía a través de los efectos de refuerzo de comer un alimento específico cuando se tiene hambre.79 Es un evento común que se reporta con frecuencia en todas las edades. Sin embargo, el deseo de comida también puede ser inducido por señales de comida y estimulación sensorial independientemente del estado de saciedad, lo que indica que el condicionamiento es independiente de la necesidad metabólica de comida.122 Los estudios funcionales de imágenes cerebrales han demostrado que el deseo de comer un alimento específico se asoció con la activación del hipocampo, que probablemente refleje su participación en el almacenamiento y la recuperación de los recuerdos del alimento deseado.123,124 El hipocampo se conecta con las regiones del cerebro involucradas en la saciedad y las señales de hambre, incluyendo el hipotálamo y la ínsula. En nuestros estudios que utilizaron estimulación gástrica y distensión gástrica, mostramos la activación del hipocampo, presumiblemente a partir de la estimulación corriente abajo del nervio vago y el núcleo solitario.63,125 En estos estudios, demostramos que la activación del hipocampo se asoció con una sensación de plenitud. Estos hallazgos sugieren una conexión funcional entre el hipocampo y los órganos periféricos, como el estómago, en la regulación de la ingesta de alimentos. El hipocampo también modula la prominencia de los estímulos a través de la regulación de la liberación de DA en la NAc.126 y está involucrado en la motivación de incentivos.127 También regula la actividad en las regiones prefrontales involucradas con el control inhibitorio.128 Un estudio de imagen mostró que el sabor de una comida líquida resultó en una disminución de la actividad en el hipocampo posterior en personas obesas y previamente obesas, pero no en sujetos delgados. La persistencia de una respuesta neuronal anormal en el hipocampo en los obesos previamente se asoció con su susceptibilidad a la recaída. Estos hallazgos implican al hipocampo en la neurobiología de la obesidad.129 Se informa que los sujetos obesos anhelan alimentos densos en energía que los hacen susceptibles de aumentar de peso.130
IMPLICACIONES PARA EL TRATAMIENTO
Dado que el desarrollo de la obesidad implica múltiples circuitos cerebrales (es decir, recompensa, motivación, aprendizaje, memoria, control inhibitorio),15 La prevención y el tratamiento de la obesidad deben ser integrales y utilizar un enfoque multimodal. La modificación del estilo de vida (es decir, la educación relacionada con la nutrición, el ejercicio aeróbico, la reducción efectiva del estrés) debe iniciarse en la primera infancia e idealmente las intervenciones de prevención deben comenzar durante el embarazo. Se ha informado que la ingesta reducida de alimentos tiene beneficios para la salud, que incluyen la modulación del sistema DA cerebral. Nuestro estudio reciente en ratas Zucker que tenían una restricción crónica de alimentos durante los meses 3 tenía niveles más altos de receptores D2 / D3 que las ratas con acceso a alimentos sin restricciones. La restricción crónica de alimentos también puede atenuar la pérdida del receptor D2 / D3 inducida por la edad.108 Estos hallazgos son consistentes con los estudios preclínicos que informan que la restricción crónica de alimentos afecta el comportamiento, la motricidad, la recompensa y retrasa el proceso de envejecimiento.43,131,132 Las modificaciones dietéticas que reducen el consumo de energía siguen siendo fundamentales para cualquier estrategia de pérdida de peso. Un estudio que comparó la efectividad de los programas de dietas populares en el mercado encontró una tendencia a usar carbohidratos bajos, grasas saturadas bajas, grasas insaturadas moderadas y proteínas altas como una estrategia de dieta efectiva.133,134 Sin embargo, muchas personas pierden peso inicialmente, pero comienzan a ganar peso después de un período de pérdida de peso.135 La industria alimentaria debe recibir incentivos para desarrollar alimentos bajos en calorías que sean más atractivos, sabrosos y asequibles para que las personas puedan adherirse a los programas de dieta durante mucho tiempo.136 Las estrategias de dieta que enfatizan el apoyo social y el asesoramiento familiar también son importantes para tener un programa exitoso de mantenimiento de peso.137
Se ha demostrado que el aumento de la actividad física, incluso con un impacto mínimo, hace que el ejercicio produzca una mejora mensurable en la forma física. El ejercicio genera una serie de señales metabólicas, hormonales y neuronales que llegan al cerebro. Un alto nivel de condición física se asocia con disminuciones en todas las causas de mortalidad en individuos con peso normal y obesos. El ejercicio en una cinta para correr aumenta significativamente la liberación de DA en el cuerpo estriado de la rata.138 Los animales de laboratorio se sometieron a ejercicios de entrenamiento de resistencia (carrera en cinta rodante, 1 hora por día, 5 días por semana durante 12 semanas) aumentan el metabolismo de DA y los niveles de receptor de DA D2 en el estriado.139 Los animales que se ejercitaron de forma voluntaria en sus jaulas con una rueda móvil durante los días de 10 mostraron una neurogénesis mejorada en el hipocampo.140 Los efectos del ejercicio físico en la función cerebral humana se informaron en un estudio de IRM cerebral que comparó el volumen cerebral en un grupo de personas mayores sanas pero sedentarias (60 – 79 años) después de 6 meses de entrenamiento con ejercicios aeróbicos.141 La intervención mejoró su condición cardiorrespiratoria. También aumentó su volumen cerebral en las regiones de materia gris y blanca. Los participantes con la mayor actividad diaria de acondicionamiento aeróbico tenían volúmenes más grandes en las cortezas prefrontales que típicamente muestran un deterioro sustancial relacionado con la edad. Estos cambios no se observaron en los sujetos control que participaron en ejercicios no aeróbicos (es decir, estiramiento, tonificación). Es probable que la actividad física aeróbica beneficie la función y la cognición de la DA. De hecho, los estudios en personas mayores han documentado que la actividad física mejoró la función cognitiva.142–145 El entrenamiento físico tiene efectos selectivos sobre la función cognitiva que son mayores en los procesos de control ejecutivo (es decir, planificación, memoria de trabajo, control inhibitorio), que generalmente disminuye con la edad.146 Muchas personas obesas que mantienen con éxito la pérdida de peso a largo plazo informan que participan activamente en la actividad física.147 Su tasa de éxito puede deberse en parte al hecho de que el ejercicio previene la reducción de la tasa metabólica, que generalmente acompaña a la pérdida crónica de peso.148 Un programa de ejercicio aeróbico bien diseñado puede modular la motivación, reducir el estrés psicológico y mejorar la función cognitiva, todo lo cual puede ayudar a una persona a mantener el control de peso.149
Las terapias farmacológicas, además de los cambios en el estilo de vida, se están desarrollando para ayudar a perder peso en combinación con el manejo del estilo de vida para mejorar el mantenimiento de la pérdida de peso y reducir las consecuencias médicas relacionadas con la obesidad. Hay una serie de objetivos para las terapias con medicamentos. Se ha informado que muchas moléculas pequeñas y péptidos que atacan el hipotálamo aumentan la saciedad, reducen la ingesta de alimentos y equilibran la homeostasis energética en modelos de roedores.150,151 Sin embargo, algunas de estas moléculas cuando se probaron en ensayos clínicos no mostraron una pérdida de peso significativa.152 Péptido yy3-36 (PYY), una señal fisiológica de saciedad derivada del intestino ha mostrado resultados prometedores para aumentar la saciedad y reducir la ingesta de alimentos en los seres humanos.153 Un estudio de imagen mostró que la infusión de PYY modula la actividad neuronal en las regiones del cerebro corticolímbico, cognitivo y homeostático.17 En este estudio, los participantes en ayunas fueron infundidos con PYY o solución salina durante 90 minutos de exploración de fMRI. Los cambios en la señal de fMRI en el hipotálamo y la OFC extraída de las series de tiempo se compararon con la ingesta calórica subsiguiente para cada sujeto en los días de PYY y solución salina. En el día de la solución salina, los sujetos estaban en ayunas y tenían niveles más bajos de PYY en plasma, el cambio en el hipotálamo se correlacionaba con la ingesta calórica posterior. En contraste, en el día de PYY en que los altos niveles plasmáticos de PYY imitaron el estado de alimentación, los cambios en la OFC predijeron la ingesta calórica independientemente de la experiencia sensorial relacionada con la comida; mientras que los cambios en la señal hipotalámica no lo hicieron. Por lo tanto, la regulación de las conductas alimentarias podría cambiarse fácilmente de un estado homeostático a un estado corticolímbico hedónico. Por lo tanto, la estrategia para tratar la obesidad debe incluir agentes que modulen el estado hedónico de la ingesta de alimentos. De hecho, se ha informado que varios medicamentos con propiedades del inhibidor de la recaptación de DA (es decir, bupropión), antagonista opioide (es decir, naltrexona) o una combinación de otros fármacos que modulan la actividad de DA (es decir, zonisamida, topiramato) promueven la pérdida de peso en personas obesas asignaturas.154–156 La eficacia de estos medicamentos en el mantenimiento del peso a largo plazo requiere una evaluación adicional.
CONCLUSIÓN
La obesidad refleja un desequilibrio entre la ingesta de energía y el gasto que está mediado por la interacción de la homeostasis energética y el comportamiento hedónico de ingesta de alimentos. El DA juega un papel importante en los circuitos (es decir, motivación, recompensa, aprendizaje, control de inhibición) que regulan el comportamiento anormal de la alimentación. Los estudios de imágenes cerebrales muestran que los individuos obesos tienen niveles de receptores D2 / D3 significativamente más bajos, lo que los hace menos sensibles a los estímulos de recompensa, lo que a su vez los haría más vulnerables a la ingesta de alimentos como un medio para compensar temporalmente este déficit. La disminución de los niveles del receptor D2 / D3 también se asocia con una disminución del metabolismo en las regiones del cerebro involucradas con el control inhibitorio y el procesamiento de la palatabilidad de los alimentos. Esto puede subyacer a la incapacidad de controlar la ingesta de alimentos en las personas obesas mientras se enfrentan a la importancia del incentivo, como la exposición a alimentos altamente sabrosos. Los resultados de estos estudios tienen implicaciones para el tratamiento de la obesidad, ya que sugieren que las estrategias dirigidas a mejorar la función cerebral del DA podrían ser beneficiosas en el tratamiento y la prevención de la obesidad.
AGRADECIMIENTOS
Los autores también agradecen al personal científico y técnico del Brookhaven Center for Translational Neuroimaging por su apoyo a estos estudios de investigación, así como a las personas que se ofrecieron como voluntarios para estos estudios.
Apoyado en parte por subvenciones del Departamento de Energía de EE. UU. OBER (DE-ACO2-76CH00016), el Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), el Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Alcoholismo (RO1AA9481-11 & Y1AA3009), y por el Centro de Investigación Clínica General del Hospital de la Universidad de Stony Brook (NIH MO1RR 10710).
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