El dulzor intenso supera la recompensa de la cocaína (2007)

Comentarios: Las ratas preferían la dulzura intensa tanto del azúcar como de la sacarina sobre la cocaína. Esta preferencia continuó incluso cuando se aumentó la dosis de cocaína, y cuando las ratas tuvieron que trabajar más para recibir su dulce recompensa. La conclusión es que las ratas preferían un reforzador natural (azúcar) sobre una droga adictiva. La pornografía en Internet es un sustituto superestimulante de un reforzador natural (sexo real), algo así como la sacarina es un sustituto del azúcar.


. 2007; 2 (8): e698.
Publicado en línea 2007 Ago 1. doi 10.1371 / journal.pone.0000698
PMCID: PMC1931610
PMID: 17668074

RESUMEN

Antecedentes

Los azúcares refinados (p. Ej., Sacarosa, fructosa) estuvieron ausentes en la dieta de la mayoría de las personas hasta hace muy poco en la historia humana. Hoy en día, el consumo excesivo de dietas ricas en azúcares contribuye junto con otros factores para impulsar la actual epidemia de obesidad. El consumo excesivo de alimentos o bebidas con alto contenido de azúcar está motivado inicialmente por el placer del sabor dulce y a menudo se compara con la adicción a las drogas. Si bien existen muchas similitudes biológicas entre las dietas endulzadas y las drogas de abuso, el potencial adictivo de las primeras en relación con las últimas es actualmente desconocido.

Metodología / Principales conclusiones.

Aquí informamos que cuando a las ratas se les permitió elegir mutuamente entre agua endulzada con sacarina, un edulcorante intenso sin calorías, y cocaína intravenosa, una sustancia altamente adictiva y dañina, la gran mayoría de los animales (94%) prefirió el sabor dulce de la sacarina. La preferencia por la sacarina no fue atribuible a su capacidad antinatural para inducir el dulzor sin calorías porque la misma preferencia también se observó con la sacarosa, un azúcar natural. Finalmente, la preferencia por la sacarina no fue superable por el aumento de las dosis de cocaína y se observó a pesar de la intoxicación, la sensibilización o el aumento de la ingesta de cocaína, siendo esta última una característica de la adicción a las drogas.

Conclusiones

Nuestros hallazgos demuestran claramente que la dulzura intensa puede superar la recompensa de la cocaína, incluso en individuos sensibilizados y adictos a las drogas. Especulamos que el potencial adictivo del dulzor intenso resulta de una hipersensibilidad innata a los sabores dulces. En la mayoría de los mamíferos, incluidas las ratas y los seres humanos, los receptores dulces evolucionaron en ambientes ancestrales pobres en azúcares y, por lo tanto, no están adaptados a altas concentraciones de saborizantes dulces. La estimulación supranormal de estos receptores mediante dietas ricas en azúcar, como las que ahora están ampliamente disponibles en las sociedades modernas, generaría una señal de recompensa supranormal en el cerebro, con el potencial de anular los mecanismos de autocontrol y, por lo tanto, conducir a la adicción.

Financiación: este trabajo fue apoyado por becas de la Université Victor-Segalen Bordeaux 2, el Consejo de Investigación Francés (CNRS), el Consejo Regional de Aquitania, la Agencia Nacional de Investigación (ANR) y la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM).

Editor académico: Bernhard Baune, James Cook University, Australia

Cita: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) La dulzura intensa supera la recompensa de la cocaína. PLoS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698

La percepción del gusto dulce es una capacidad innata que depende de dos receptores de subunidad acoplados a proteína G, T1R2 y T1R3, ubicados en la lengua [1], [2]. La estimulación de estos receptores mediante dietas ricas en sabores dulces, como, por ejemplo, las bebidas endulzadas con azúcar (refrescos, colas, bebidas de frutas), genera la sensación de que la mayoría de los humanos y otros mamíferos, incluidos los roedores, encuentran una intensa recompensa [3 ] - [6]. Una vez reservado para una pequeña élite, el consumo de dietas altamente endulzadas ahora es muy frecuente en los países desarrollados y está aumentando en otros lugares [7], [8]. Aunque son difíciles de estimar, las sensaciones dulces provocadas por los alimentos y las bebidas endulzadas con azúcar son probablemente uno de los placeres sensoriales más precoces, frecuentes e intensos de los humanos modernos [7], [9]. Sin embargo, la búsqueda actual de sensaciones dulces supera con creces las necesidades metabólicas y se cree que contribuye, junto con varios otros factores [10] - [13], para impulsar la epidemia actual de obesidad [7], [14].

El consumo excesivo pasivo de las dietas endulzadas con azúcar se ha comparado a menudo con la adicción a las drogas, aunque este paralelo se basó hasta hace muy poco más en evidencia anecdótica que en sólidos fundamentos científicos. Más recientemente, la creciente evidencia de la investigación experimental en animales, especialmente ratas, ha descubierto profundas similitudes entre el consumo excesivo de azúcares y la adicción a las drogas [15] - [17]. Primero, tanto los sabores dulces [18], [19] como las drogas de abuso [20], [21] estimulan la señalización de dopamina en el estriado ventral, una vía de señalización del cerebro involucrada de manera crítica en el procesamiento y aprendizaje de la recompensa [22], [23]. Segundo, tanto la tolerancia cruzada [24], [25] como la dependencia cruzada [26] - [28] se han observado entre los azúcares y las drogas de abuso. Por ejemplo, los animales con una larga historia de consumo de sacarosa se vuelven tolerantes a los efectos analgésicos de la morfina [25]. Además, la naloxona, un antagonista opiáceo, precipita en ratas con un consumo excesivo de azúcar, algunos de los signos neuroquímicos y de comportamiento de la abstinencia de opiáceos [28]. Esta última observación es importante porque muestra que el consumo excesivo de bebidas endulzadas con azúcar puede inducir un estado similar a la dependencia. Finalmente, neuroimagen reciente [29], [30].

En general, hay muchos puntos en común de comportamiento y biológicos entre las bebidas azucaradas y las drogas de abuso. Sin embargo, el potencial adictivo del primero en relación con el segundo es mucho menos claro. Investigaciones anteriores demostraron que el acceso simultáneo a agua altamente endulzada (sacarina más glucosa) puede reducir la autoadministración de dosis bajas de cocaína en ratas no dependientes [31], [32], lo que sugiere que el agua endulzada puede superar la recompensa de la cocaína, una de las Sustancia más adictiva y nociva actualmente conocida [33]. Sin embargo, aún no se ha establecido si este efecto se debe a una preferencia genuina por un dulzor intenso u otros factores (por ejemplo, el uso de una dosis subóptima de cocaína y / o la falta de dependencia de la cocaína). La presente serie de experimentos fue diseñada para abordar directamente esta cuestión. Desarrollamos un procedimiento de elección de ensayos discretos para medir el valor de recompensa de un sabor dulce intenso en relación con la cocaína intravenosa. Este procedimiento se probó por primera vez en ratas no restringidas e ingenuas para determinar cómo, sin ninguna experiencia previa con la cocaína o la dulzura intensa, los animales aprenden a valorar de manera diferente ambos tipos de recompensa. Luego, se aplicó el mismo procedimiento a las ratas después de un acceso extendido a la autoadministración de cocaína. Investigaciones anteriores demostraron que con el acceso prolongado a la cocaína, la mayoría de las ratas desarrollan los principales signos de adicción, incluida la escalada de la ingesta de drogas [34], el procesamiento de recompensa cerebral comprometido [35] y la dificultad para detener la búsqueda de drogas a pesar de las consecuencias negativas [36].

Resultados

A las ratas sin tratamiento previo sin experiencia previa con azúcar refinada o edulcorante artificial se les permitió elegir 8 veces por día entre dos palancas mutuamente excluyentes (Fig. 1a): responder con una palanca (palanca C) fue recompensado con una dosis de cocaína efectiva en cuanto al comportamiento. (0.25 mg, iv) mientras respondía en la otra palanca (palanca S) fue recompensado por un acceso de 20 al agua endulzada con sacarina (0.2%) (ver Materiales y métodos). Es importante destacar que cada día, antes de realizar sus elecciones, se permitió que las ratas muestrearan alternativamente los tiempos 2 de cada palanca para conocer su respectivo valor de recompensa (Fig. 1a). Diferentes grupos de animales fueron probados bajo condiciones de recompensa 3. Bajo la condición S- / C + (N = 30), solo la respuesta en la palanca C fue recompensada (+) por el suministro de cocaína; respondiendo en la palanca S no fue recompensado (-). Bajo la condición S + / C- (N = 9), solo el acceso a la sacarina recompensó la respuesta en la palanca S; respondiendo en la palanca C no fue recompensado. Finalmente, bajo la condición S + / C + (N = 43), ambas palancas fueron recompensadas por sus recompensas correspondientes. Hubo más ratas en la condición S- / C + o S + / C + que en la condición S + / C- porque se realizaron más experimentos en estas condiciones anteriores para evaluar los determinantes de elección entre la sacarina y la cocaína (dosis, retraso, esfuerzo, reversión , aporte calórico, sed).

El día 1 y cualesquiera que sean las condiciones de recompensa, las ratas fueron indiferentes a ambas palancas, lo que demuestra que no existía ningún sesgo o preferencia preexistente en nuestro entorno. Sin embargo, como se esperaba, con pruebas repetidas, las condiciones de recompensa influyeron considerablemente en la evolución de la elección de la palanca [Condición × Día: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (Figura 1b). Bajo la condición S- / C +, las ratas no mostraron preferencia hasta el día 9, cuando cambiaron hacia la preferencia de palanca C. Esta preferencia se volvió estadísticamente confiable el día 11. De manera similar, bajo la condición S + / C-, las ratas rápidamente adquirieron una preferencia por palanca S, que se volvió estadísticamente confiable el día 7. Más sorprendentemente, bajo la condición S + / C +, las ratas desarrollaron inmediatamente una preferencia fuerte y estable por la palanca S que se volvió estadísticamente significativa el día 2. Esta preferencia fue indistinguible de la mostrada por las ratas en el S + / C- condición [F (14,700) = 0.41, NS] (Fig. 1b). Además, después de la estabilización del comportamiento, la latencia para seleccionar la palanca S en la condición S + / C + (14.5 ± 5.0 s, medias ± SEM de los últimos 3 días estables) fue similar a la de la condición S + / C- (6.5 ± 2.4 s) [t (50) <1], que muestra que las ratas eligieron la sacarina sobre la cocaína sin dudarlo, como si la palanca C no fuera recompensada por la cocaína.

La fuerte preferencia por la sacarina en la condición S + / C + no se debió a que no se aprendiera el valor de la palanca C.De hecho, desde el día 7 en adelante, las ratas tomaron muestras de la palanca C casi al máximo, aunque ligeramente menos que la palanca S, antes de que se les permitiera hacer sus elecciones (Fig. 1c). Por tanto, a pesar del muestreo de cocaína casi máximo, las ratas en la condición S + / C + adquirieron una preferencia por la palanca S tan rápidamente como las ratas en la condición S + / C-. Este hallazgo también muestra que la cocaína no tuvo una influencia positiva o negativa en la aceptación y / o preferencia de la sacarina en el entorno de elección actual. Finalmente, después de la estabilización del comportamiento, la latencia a la palanca de muestreo C (48.5 ± 10.2 s, media ± SEM de los últimos 3 días estables) fue significativamente mayor que la latencia a la palanca de muestreo S (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Esta diferencia muestra que los animales han aprendido efectivamente que cada palanca está asociada con un resultado diferente.

Es importante tener en cuenta que la preferencia por la sacarina no fue atribuible a la sed o al comportamiento de beber per se porque las ratas preferían la cocaína sobre la mera agua (Fig. 2). Finalmente, la preferencia por la sacarina no se debió a su capacidad antinatural para inducir el dulzor sin calorías porque también se observó la misma preferencia con una concentración equipotente de sacarosa (4%) (Fig. 2).

Para evaluar directamente la eficacia conductual de la cocaína en el procedimiento de elección de ensayos discretos, medimos la capacidad de la primera autoinyección de cocaína del día para inducir la locomoción el día 1, 5 y 15. Como se esperaba, en ratas que adquirieron una preferencia para la palanca C bajo la condición S- / C +, la cocaína indujo un rápido aumento en la locomoción que alcanzó su punto máximo 1 minuto después de la inyección y luego regresó gradualmente a la línea de base dentro del intervalo entre ensayos de 10 minutos (Fig. 3a). Este efecto psicomotor aumentó aún más después de la exposición repetida a la cocaína [Día × Intervalos: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], un fenómeno bien establecido, llamado sensibilización conductual.

La sensibilización a la cocaína fue máxima tan pronto como el día 5 y permaneció estable hasta el final del experimento, a pesar de la exposición adicional a la cocaína (Fig. 3a). Es importante destacar que también se observó una sensibilización conductual de magnitud similar en ratas que adquirieron una fuerte preferencia por la palanca S en la condición S + / C + [Día × Intervalos: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (Fig. 3b ). Para probar la contribución específica del consumo de sacarina a la inducción de sensibilización en la condición S + / C +, las ratas inicialmente probadas en la condición S + / C- se probaron en la condición S + / C + el día 16. Estas ratas eran mucho menos sensibles a la cocaína que las ratas adiestradas inicialmente en la condición S + / C + [Grupo x Intervalos: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (Fig. 3c). Esta observación muestra claramente que el consumo de sacarina per se tiene poco impacto en la sensibilización en la condición S + / C + y, por lo tanto, las muy pocas dosis de cocaína consumidas en la condición S + / C + (principalmente durante el muestreo) fueron suficientes por sí mismas para inducir una respuesta sensibilizada. Por lo tanto, las ratas prefirieron la sacarina a la cocaína a pesar de ser completamente sensibles y sensibles a (y por) la cocaína.

Es posible que, aunque eficaz para inducir locomoción y sensibilización, la dosis de cocaína fuera demasiado baja para superar los efectos gratificantes de la sacarina. Para abordar esta cuestión, se probó un subgrupo de ratas (N = 11) entrenadas en la condición S + / C + con dosis crecientes de cocaína iv (0.25-1.5 mg). La dosis más alta estuvo cerca pero más baja que la dosis convulsiva (es decir, 3 mg) en nuestras condiciones. Como era de esperar, el aumento de la dosis de cocaína indujo un aumento de la locomoción dependiente de la dosis, medido durante 10 minutos después de la primera autoinyección de cocaína del primer día de cada sustitución de dosis [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Fig. 4a). Sin embargo, independientemente de la dosis disponible, las ratas continuaron prefiriendo la palanca S sobre la palanca C [F (2,20) = 0.07, NS] (Fig. 4b). Por tanto, las ratas prefirieron sacarina a pesar de un nivel casi máximo de estimulación por cocaína. Aunque la vía de administración intravenosa permite efectos rápidos e intensos de las drogas, lo que explica por qué los consumidores de drogas habituales eligen esta vía, todavía hay un breve e incompresible retraso entre la presión de la palanca y el inicio de los efectos de la cocaína. Este retraso de acción se estimó en 6.2 ± 0.2 s en el presente estudio (ver Materiales y Métodos). Del mismo modo, los efectos neuroquímicos de la cocaína alcanzan su punto máximo entre 4 y 20 s después del inicio de una inyección intravenosa [37]. Por el contrario, el retraso entre la respuesta y el inicio del consumo de sacarina fue de menos de 2 s. Esta diferencia de retraso, aunque pequeña, podría sin embargo explicar la preferencia por la sacarina cuyos efectos gratificantes son más inmediatos que los de la cocaína. Para probar la contribución de este factor, la liberación de sacarina se retrasó sistemáticamente después de la selección de la palanca S (0-18 s) en un subgrupo de ratas (N = 11) mientras que la demora de la entrega de cocaína permaneció constante. El aumento del retraso de la liberación de sacarina indujo una ligera disminución en la selección de la palanca S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (Fig. 4c). Sin embargo, este aumento no fue suficiente para invertir la preferencia por la palanca S a favor de la palanca C. Por tanto, las ratas prefirieron sacarina incluso cuando su retraso fue igual o superior al retraso de los efectos de la cocaína. Finalmente, evaluamos en otro subgrupo de ratas (N = 10) los efectos del precio de recompensa (es decir, el número de presiones de palanca necesarias para obtener una recompensa) sobre la elección. En algunos casos, el aumento del precio de la recompensa puede inducir un cambio en las preferencias [38]. Sin embargo, el aumento del precio de la recompensa de 2 a 8 respuestas / recompensa no se revirtió sino que aumentó la preferencia por la palanca S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (Fig. 4d). Por lo tanto, independientemente del precio, las ratas preferían la sacarina a la cocaína.

La serie anterior de experimentos involucró a individuos que inicialmente no habían consumido drogas y que no tenían antecedentes de autoadministración de cocaína. Para determinar si el historial de drogas influye en la elección entre sacarina y cocaína, un subgrupo de ratas (N = 24) que había adquirido una preferencia estable por la palanca C en la condición S- / C + se probaron posteriormente en S + / C + durante 10 días. A pesar de una preferencia estable inicial por la palanca C, las ratas rápidamente invirtieron su preferencia a favor de la palanca S cuando ambas palancas fueron recompensadas (Fig. 5a). La proporción de ratas que prefirieron la palanca C (es decir, la selección media de la palanca C de los últimos 3 días> 60%) después de la inversión de preferencias no difirió significativamente de la registrada en ratas que inicialmente no habían recibido fármacos (8.3 frente a 2.3%, z <1.96 ). Además, la preferencia por la sacarina se desarrolló incluso en ratas (N = 11) con una larga historia de autoadministración de cocaína (6 h por día, durante 3 semanas). En el presente estudio, a pesar de 3 semanas de acceso extendido a la autoadministración de cocaína y una gran escalada del consumo de cocaína [de 7.34 ± 2.50 a 26.04 ± 1.21 mg / día; F (16,160) = 15.98, P <0.01], las ratas adquirieron rápidamente una preferencia fuerte y estable por la palanca S sobre la palanca C (Fig. 5b). La proporción de ratas con acceso prolongado a la cocaína que prefirieron la palanca C después de 10 días de elección no difirió de la registrada en ratas que inicialmente no habían recibido drogas (0.0 frente a 2.3%, z <1.96). A pesar de una pequeña disminución en la selección de la palanca S a la dosis más alta, la preferencia por la palanca S en ratas preexpuestas a la autoadministración prolongada de cocaína no fue superada por dosis crecientes de cocaína (Fig. 5b, inserto). Finalmente, la preferencia por la palanca S fue tan fuerte que también surgió en ratas bajo la influencia de la cocaína durante la elección (N = 10). En este experimento, las ratas tuvieron acceso continuo a la palanca C sola durante 3 h por día. Después de adquirir la presión de la palanca (> 20 respuestas / sesión), se probaron en un procedimiento de elección discreta modificado que consistía en un acceso continuo a la palanca C solo durante 1 hora, seguido de 8 pruebas de elección discreta en la condición S + / C +. Aunque las ratas respondieron cada día con la palanca C para autoadministrarse cocaína durante la hora anterior a la elección (figura 5c), sin embargo, rápidamente adquirieron una fuerte preferencia por la palanca S (figura 5d). Como se muestra en 3 individuos representativos, hubo un cambio abrupto, dentro de la sesión, en el comportamiento de la palanca C a la palanca S durante la elección (Fig. 5e).

Discusión

Prácticamente todas las ratas preferían la sacarina a la cocaína intravenosa, una droga altamente adictiva. La preferencia por la sacarina no es atribuible a su capacidad antinatural de inducir el dulzor sin una aportación calórica posterior, ya que también se observó la misma preferencia con una concentración equipotente de sacarosa, un azúcar natural. Es importante destacar que la preferencia por el sabor dulce de la sacarina no era superable al aumentar las dosis de cocaína y se observó a pesar de la intoxicación, la sensibilización o el aumento de la ingesta de cocaína, siendo esta última un sello distintivo de la adicción a las drogas [22], [34].

Además, en varios casos, la preferencia por la sacarina surgió en ratas que originalmente habían desarrollado una fuerte preferencia por la palanca recompensada con cocaína.

Tales cambios de preferencia muestran claramente que en nuestro entorno, los animales no están atascados con sus preferencias iniciales y pueden cambiarlos según las nuevas contingencias de recompensa. Finalmente, la preferencia por la sacarina se mantuvo frente al aumento del precio o costo de la recompensa, lo que sugiere que las ratas no solo preferían la sacarina a la cocaína ("gustar") sino que también estaban más dispuestas a trabajar por ella que por la cocaína ("querer"). ). En conjunto, estos hallazgos extienden la investigación previa [31], [32] al mostrar que una sensación intensa de dulzor supera la estimulación máxima de cocaína, incluso en usuarios sensibilizados y adictos a las drogas. La preferencia absoluta por el sabor dulce puede llevar a un reordenamiento en la jerarquía de estímulos potencialmente adictivos, con dietas endulzadas (es decir, que contienen azúcares naturales o edulcorantes artificiales) que tienen prioridad sobre la cocaína y posiblemente otras drogas de abuso.

Aunque muy pronunciada, la preferencia por la sacarina en la condición S + / C + no fue exclusiva. En promedio, las ratas seleccionaron la palanca C en aproximadamente 15.6% de las ocasiones (rango entre experimentos: 7 a 23%) que, junto con las dosis de muestreo, representan un total de dosis de cocaína intravenosas 3 por día. Esta cantidad diaria de autoadministración de cocaína es muy baja en comparación con lo que las ratas se autoadministrarán espontáneamente durante el mismo período de tiempo (es decir, aproximadamente las dosis de 30). Curiosamente, esta muy baja cantidad de consumo de cocaína fue, sin embargo, suficiente en sí misma para inducir una sensibilización rápida y fuerte a las drogas (ver más abajo). De hecho, incluso en la condición S + / C-, las ratas respondieron ocasionalmente en la palanca C (8.3% del tiempo) que no fue recompensada por la cocaína en esta condición. Este nivel residual de respuesta en la palanca C no es sorprendente y está predicho por la ley correspondiente que se refiere a la tendencia bien documentada de los animales o humanos a distribuir su comportamiento en proporción al valor de recompensa de las opciones disponibles [39]. Esta interpretación sugiere que incluso en la condición S + / C-, responder en la palanca C tiene algún valor de recompensa, aunque relativamente débil. En el presente estudio, el valor de recompensa de la palanca C en la condición S + / C- probablemente se debe a una generalización parcial del estímulo entre la palanca S y la palanca C, mientras que, en la condición S + / C +, probablemente se debe en gran parte a la cocaína en sí. Independientemente de esta tendencia residual a elegir la palanca C, el presente estudio, sin embargo, demuestra claramente que las ratas prefieren en gran medida la palanca S cuando es recompensada por el sabor dulce.

A primera vista, el descubrimiento de que la dulzura intensa supera a la cocaína intravenosa es difícil de conciliar con la investigación empírica y teórica previa sobre la adicción a la cocaína. Primero, nuestros hallazgos parecen ir en contra de la investigación seminal en monos que muestran que la gran mayoría de los individuos prefieren dosis altas de cocaína intravenosa en lugar de alimentos secos, independientemente de la cantidad de alimento disponible [40], [41] e incluso a pesar de la pérdida de peso severa [42]. Sin embargo, en la mayoría de los estudios anteriores, excepto en uno [43], la opción de comida no contenía o solo concentraciones modestas de saborizantes dulces, lo que probablemente explica por qué se descuidó a favor de dosis altas de cocaína. Además, en aquellos estudios que emplearon gránulos de alimentos ligeramente azucarados [41], la cantidad de esfuerzo requerido para obtener la opción de comida fue diez veces mayor que la de obtener cocaína, favoreciendo así la elección de drogas. Sin embargo, en un estudio de elección, todos los monos claramente preferían, ceteris paribus, la dosis más alta de cocaína sobre un gránulo de sacarosa 1-g [43]. La discrepancia entre este último estudio y el presente estudio puede sugerir que las bebidas endulzadas son más gratificantes que los alimentos secos endulzados (que pueden provocar sed además de recompensa) y / o que una pastilla de sacarosa 1-g no es suficiente para superar la Efectos gratificantes de las dosis más altas de cocaína. Finalmente, no se puede descartar la posibilidad de que esta discrepancia también refleje una brecha inter-específica entre roedores y primates, siendo este último hipotéticamente más susceptible a la recompensa de la cocaína que el anterior. Se necesitan investigaciones futuras para separar estas diferentes hipótesis. Sin embargo, el presente estudio demuestra claramente en ratas, una especie animal que se autoadministra cocaína y que desarrolla la mayoría de los signos de adicción luego del acceso prolongado a las drogas [34] - [36], que el valor de recompensa de la cocaína está limitado y No supere el sabor dulce, una recompensa sensorial.

Nuestros hallazgos también son difíciles de predecir a partir de la teorización actual sobre la neurobiología de la adicción a la cocaína. A pesar de las considerables divergencias, las teorías más influyentes de la adicción a la cocaína (incluidos los modelos neurocomputacionales recientes [44], [45]) postulan que la cocaína es inicialmente adictiva a través de su estimulación directa y supranormal de la señalización de dopamina en el estriado ventral [15], [22], [46] - [49]. La repetición de esta activación supranormal con el uso repetido de cocaína aumentaría aún más el valor de la cocaína por encima del de otras recompensas, independientemente de su valor inicial, lo que sesgaría la toma de decisiones hacia la elección excesiva de cocaína. Esta predicción es aparentemente contradicha por el presente estudio. Un metanálisis de la literatura (ver Material y Métodos) mostró que la autoadministración intravenosa de cocaína fue mucho más potente que el consumo de sacarosa o sacarina para inducir los niveles de dopamina en el estriado ventral en ratas (Fig. 6). A pesar de su potencia neuroquímica mucho mayor, sin embargo, encontramos que la recompensa de la cocaína palideció en comparación con la dulce recompensa. Además, la preferencia por la sacarina se desarrolló a pesar de una rápida y fuerte sensibilización a los efectos estimulantes de la cocaína, un fenómeno conductual bien documentado que se asocia con cambios duraderos en la señalización de dopamina del estriado [46], [47]. Por lo tanto, la capacidad de la cocaína para estimular directamente las neuronas de la dopamina del cerebro medio y para sensibilizarlos de manera duradera aparentemente no es suficiente para hacer que la cocaína sea irresistible. Esta conclusión puede llevar de alguna manera a una revisión de algunos de los supuestos básicos que subyacen a los modelos neurobiológicos actuales de la adicción a la cocaína.

En primer lugar, nuestro estudio puede sugerir que, aunque es mucho menos eficaz para inducir niveles presinápticos de dopamina en el estriado ventral, el consumo de dulces puede generar una señal general de dopamina postsináptica más intensa que la cocaína. Los efectos postsinápticos de los niveles supranormales de dopamina inducidos por la cocaína probablemente estén limitados por la desensibilización del receptor a corto plazo y / o los procesos opuestos inter o intracelulares [15], [22]. Por lo tanto, los niveles absolutos de dopamina estriatal en respuesta a diferentes tipos de recompensa pueden no predecir con precisión su potencial adictivo. En el futuro, se requerirán medidas más directas de la señalización de la dopamina postsináptica para probar esta hipótesis. Alternativamente, la preferencia absoluta por la dulzura intensa también puede apuntar a la existencia de vías de señalización cerebral que son más poderosas que la vía de la dopamina mesostadial para controlar el comportamiento orientado a la recompensa y que la dulzura del sabor se activaría más vigorosamente que la cocaína. Los péptidos opiáceos estriatales son actualmente los mejores candidatos para realizar esta función. La expresión génica estriatal de los péptidos opioides se modula por el consumo excesivo de agua edulcorada [50], [51] y la activación farmacológica de los receptores opioides estriatales ventrales, especialmente de los receptores mu, aumenta la ingesta y la palatabilidad del agua endulzada [52], [53]. Lo que está menos claro en la actualidad, sin embargo, es si la activación de la señalización de los opiáceos del estriado puede anular la señalización de la dopamina en el control del comportamiento. Una forma de abordar esta pregunta sería permitir que las ratas elijan entre la cocaína y una manipulación de drogas que refuerza selectivamente la señalización de opiáceos del estriado. Un enfoque más general sería utilizar tecnologías de imágenes cerebrales para buscar regiones o redes que respondan más al sabor dulce que a la cocaína intravenosa. Finalmente, también es posible que el sabor dulce supere a la cocaína simplemente porque esta última tiene más efectos secundarios negativos y, por lo tanto, es más conflictiva o ambivalente que la anterior [54]. De hecho, además de activar la señalización de dopamina estriatal, la cocaína también activa las vías de estrés cerebral, como las vías del factor liberador de corticotropina extra-hipotalámica que juegan un papel crítico en el miedo y la ansiedad [55]. La activación concurrente de las vías de estrés cerebral por la cocaína podría explicar por qué inicialmente las ratas sin experiencia en drogas fueron más indecisas en el muestreo de la palanca recompensada con cocaína que la palanca recompensada con sacarina en el presente estudio. Además, los efectos ambivalentes de la cocaína también pueden contribuir a explicar por qué las ratas en la condición S + / C + desarrollaron una preferencia confiable para la palanca S más rápidamente que las ratas en la condición S + / C- (día 2 versus día 7).

Independientemente de los mecanismos involucrados, el descubrimiento de que la dulzura intensa tiene prioridad sobre la cocaína, una de las sustancias más adictivas y dañinas que se conoce actualmente [33], sugiere que las bebidas altamente endulzadas, como las ampliamente disponibles en las sociedades humanas modernas, pueden funcionar como estímulos supranormales. [56]. Por definición, un estímulo supranormal es más efectivo que los estímulos naturales para controlar el comportamiento y, por lo tanto, puede anular los comportamientos normales (p. Ej., Los padres hospedadores de aves sucumben a la llamada supranormal de un cuco insaciable de polluelos en detrimento de su propia descendencia [57] ). La percepción del gusto dulce depende de dos receptores de subunidad acoplados a proteína G, T1R2 y T1R3 [1], [2]. En la mayoría de los mamíferos, incluidos los roedores y primates, estos receptores han evolucionado en ambientes ancestrales pobres en azúcares y, por lo tanto, no están adaptados a altas concentraciones de saborizantes dulces [1], [2]. Especulamos que la estimulación supranormal de estos receptores mediante dietas altamente endulzadas genera una recompensa supranormal, con el potencial de anular los mecanismos homeostáticos y de autocontrol y, por lo tanto, conducir a la adicción [58]. Finalmente, el presente estudio también puede sugerir que la disponibilidad actual y generalizada de dietas ricas en azúcar en las sociedades humanas modernas puede proporcionar un escudo insospechado, aunque muy costoso, contra la propagación de la adicción a las drogas. Las investigaciones futuras sobre animales criados en ambientes enriquecidos con azúcar, para aproximarse mejor a la condición humana moderna, pueden proporcionar pistas importantes para abordar este importante problema.

Materiales y Métodos

Materias

En el presente estudio (Charles River, Francia) se utilizaron ratas Wistar, adultas jóvenes (221 – 276 g), macho, Wistar (N = 132). Las ratas se alojaron en grupos de dos o tres y se mantuvieron en un vivero ligero (ciclo inverso de luz-oscuridad 12-h) y de temperatura controlada (22 ° C). Todas las pruebas de comportamiento ocurrieron durante la fase oscura del ciclo de luz-oscuridad. Los alimentos y el agua estaban disponibles gratuitamente en las jaulas de las casas. La comida consistió en el alimento estándar para ratas A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Francia) que contenía 60% de carbohidratos (principalmente almidón de maíz), 16% de proteínas, 12% de agua, 5% de minerales, 3% de Grasa y 4% de celulosa. No se añadió azúcar sintética o refinada. Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con los estándares institucionales e internacionales de cuidado y uso de animales de laboratorio [Ley de Animales del Reino Unido (Procedimientos Científicos), 1986; y directrices asociadas; la Directiva del Consejo de las Comunidades Europeas (86 / 609 / EEC, 24 November 1986) y las Directivas francesas sobre el uso de animales de laboratorio (décret 87-848, 19 October 1987)].

aparato

Se utilizaron doce cámaras operantes idénticas (30 × 40 × 36 cm) para todo el entrenamiento y las pruebas de comportamiento (Imétronic, Francia). Todas las cámaras estaban ubicadas lejos de la habitación de la colonia en una habitación con poca luz. Fueron encerrados individualmente en cubículos de madera equipados con un altavoz de ruido blanco (45 ± 6 dB) para la atenuación del sonido y un extractor para ventilación. Cada cámara tenía un piso de rejilla de acero inoxidable que permitía la recolección de residuos en una bandeja extraíble que contenía aserrín de maíz. Cada cámara estaba constituida por dos paneles operativos opacos en los lados derecho e izquierdo, y dos paredes de plexiglás transparentes en los lados posterior y frontal (el lado frontal corresponde a la entrada / salida de la cámara). Cada panel operativo contenía una palanca retráctil automática, montada en la línea media y 7 cm por encima de la cuadrícula. El panel operativo izquierdo también estaba equipado con un pico para beber retráctil, en forma de cilindro, 9.5 cm a la izquierda de la palanca y 6 cm por encima de la rejilla. Un circuito de lickómetro permitía monitorizar y registrar el lamido. Se montó un diodo de luz blanca (1.2 cm OD) 8.5 cm por encima de cada palanca (desde el centro del diodo). Cada cámara también estaba equipada con dos bombas de jeringa colocadas en el exterior, en la parte superior del cubículo. Se controló una bomba de jeringa con la palanca izquierda y se administró agua o solución de sacarina (o sacarosa) en la boca de bebida a través de un tubo de silastic (Dow Corning Corporation, Michigan, EE. UU.). La otra bomba se controló con la palanca derecha y se administró la solución de fármaco a través de un tubo Tygon (Cole Parmer) conectado a través de un canal giratorio líquido (Lomir biomedical inc., Quebec, Canadá) a un conector de cánula (Plastics One, Roanoke, VA). ) en la espalda del animal. El tubo Tygon estaba protegido por un resorte de acero inoxidable (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Francia) que estaba suspendido en el centro de la cámara desde el conector de la conexión giratoria. Los movimientos verticales del animal se compensaron mediante un dispositivo de contrapeso de polea de peso.

La cirugía

Se prepararon ratas anestesiadas (hidrato de cloral, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Países Bajos) con catéteres de silastic (Dow Corning Corporation, Michigan, EE. UU.) En la vena yugular derecha que salieron de la piel en la mitad de la espalda alrededor de 2 cm por debajo de las escápulas. Después de la cirugía, los catéteres se lavaron diariamente con 0.15 ml de una solución antibiótica estéril que contenía solución salina heparinizada (280 UI / ml) (Sanofi-Synthelabo, Francia) y ampicilina (Panpharma, Francia). Cuando fue necesario, se comprobó la permeabilidad del catéter administrando 0.15 ml del etomidato anestésico no barbitúrico de acción corta a través del catéter (Braun Medical, Francia). Las pruebas de comportamiento comenzaron 7 – 10 días después de la cirugía.

Procedimiento de elección de juicios discretos.

Cada día, se permitió a las ratas elegir entre una palanca emparejada con cocaína (palanca C) y una palanca emparejada con sacarina (palanca S) en un procedimiento de elección de ensayos discretos. La recompensa de cocaína consistió en una dosis intravenosa de 0.25 mg administrada a través de 4 s. Esta dosis se usa ampliamente en ratas y se usó en todos nuestros estudios previos de autoadministración [34], [35]. La recompensa por sacarina consistió en un acceso de 20 a un pico para beber que entregó volúmenes discretos (0.02 ml) de una solución de sacarina de sodio a una concentración casi óptima de 0.2% [59], [60]. Los primeros volúmenes 3 se entregaron libremente durante los primeros 3 s para llenar el pico de bebida; los volúmenes subsiguientes se obtuvieron por lamido (volumen 1 por lamidas 10 en aproximadamente 1.4 s). Por lo tanto, durante un acceso de 20 a la solución de sacarina, se podría obtener un máximo de volúmenes de 15 que corresponden a 0.3 ml. Las ratas aprendieron a beber esta cantidad máxima por acceso dentro de la primera semana de pruebas.

Cada sesión de elección estuvo constituida por ensayos discretos 12, espaciados por 10 min, y divididos en dos fases sucesivas: muestreo (ensayos 4) y elección (ensayos 8). Durante el muestreo, cada prueba comenzó con la presentación de una sola palanca en este orden alternativo: C – S – C – S. La palanca C se presentó primero para prevenir un eventual condicionamiento de aversión del gusto inducido por medicamentos o efectos de contraste afectivos negativos. Si las ratas respondieron dentro de 5 min en la palanca disponible, fueron recompensadas por la recompensa correspondiente. La entrega de la recompensa se señaló mediante la retracción de la palanca y una iluminación de 40 de la luz indicadora sobre esta palanca. Si las ratas no respondían dentro de 5 min, la palanca se retraía y no se entregaba ninguna luz o recompensa. Por lo tanto, durante el muestreo, se permitió a las ratas asociar por separado cada palanca con su recompensa correspondiente (palanca C con cocaína, palanca S con sacarina) antes de hacer su elección. Durante la elección, cada prueba comenzó con la presentación simultánea de ambas palancas S y C. Las ratas tuvieron que seleccionar una de las dos palancas. Durante la elección, la entrega de recompensa se señaló mediante la retracción de ambas palancas y una iluminación de 40 de la luz indicadora sobre la palanca seleccionada. Si las ratas no respondieron en cualquiera de las dos palancas dentro de 5 min, ambas palancas se retrajeron y no se entregó luz de señal ni recompensa.

Adquisición de la palanca de preferencia.

Para evaluar la adquisición de una preferencia por cualquiera de las palancas, se probaron animales no restringidos, operantes durante días consecutivos 15 bajo las condiciones de recompensa 3 descritas en el texto principal (un grupo de ratas por condición). Bajo cada condición de recompensa, el requisito de respuesta de cada recompensa se estableció inicialmente en respuesta 1 (primeros días 10) y luego se incrementó en respuestas consecutivas 2 para evitar la elección accidental eventual (días restantes). Cuando el requisito de respuesta era 2, una respuesta en cualquiera de las palancas restablece el requisito de respuesta en la otra palanca. Sin embargo, el restablecimiento de la respuesta ocurrió muy raramente.

Efectos de la cocaína en la locomoción.

Cada cámara de autoadministración también estaba equipada con dos pares de rayos infrarrojos 2 cm sobre el piso de la rejilla (Imétronic, Francia). Ambos pares cruzaron la cámara en su eje longitudinal y se separaron entre sí por 16 cm, y de la pared derecha o izquierda por 12 cm. Esta ubicación le permitió a uno contar el número de desplazamientos horizontales del animal para ir de un lado a otro entre las dos extremidades del eje longitudinal (cruces de jaula).

Efectos de las dosis de cocaína en la elección.

Después de la estabilización del comportamiento bajo la condición S + / C + (sin tendencias crecientes o decrecientes durante 3 días consecutivos), se analizó un subgrupo de ratas (N = 11) con dosis crecientes de cocaína por vía intravenosa (0.25, 0.75 y 1.5 mg). Cada dosis se obtuvo aumentando la concentración del fármaco y se administró por vía intravenosa sobre 4 s. Durante la autoadministración continua de cocaína, el intervalo espontáneo de interinyección, que refleja la duración de los efectos de la cocaína, aumenta de forma no lineal con la dosis unitaria disponible. En nuestras condiciones, el intervalo de interinyección fue en promedio 4.3, 10.7 y 17.4 min para 0.25, 0.75 y 1.5 mg, respectivamente [61]. Por lo tanto, para mantener las mismas condiciones de elección entre dosis (es decir, la misma demora entre el final de los efectos del fármaco y la siguiente elección) y para evitar la acumulación de fármaco, el intervalo entre ensayos se incrementó con la dosis: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) y 23.1 (17.4 + 5.7) min para 0.25, 0.75 y 1.5 mg, respectivamente. Cada dosis estuvo vigente durante al menos 5 días consecutivos. El comportamiento promedio en cada dosis se consideró estable cuando no hubo tendencias crecientes o decrecientes durante los días consecutivos de 3.

Estimación del retraso del inicio de los efectos de la cocaína.

Aunque la vía de administración intravenosa permite una acción rápida del fármaco, hay un retraso breve e incompresible entre la respuesta y el inicio de los efectos del fármaco. Este retraso se estimó aquí cronometrando la primera reacción de comportamiento observable a la cocaína después del inicio de la administración de drogas. Cada rata responde a la cocaína iv de una manera muy característica: corre frenéticamente alrededor de la jaula mientras cepilla rápidamente sus vibrisas con sus patas delanteras, la cabeza y el cuello bajados al piso (Ahmed, observaciones no publicadas). Esta observación se realizó en un subgrupo de ratas (N = 12) antes y después de la prueba en la condición S + / C +. En ambas ocasiones, el retraso medio del inicio de los efectos de la cocaína fue 6.2 ± 0.2 s.

Efectos del retraso de la recompensa de sacarina en la elección

Después de la estabilización del comportamiento bajo la condición S + / C + (sin tendencias crecientes o decrecientes durante 3 días consecutivos), se evaluó un subgrupo de ratas (N = 11) con retrasos crecientes entre el comportamiento y la administración de sacarina (0, 6, 12 y 18 s) . El retraso de 6-s corresponde al retraso en el inicio de los efectos de la cocaína, medido a través de la observación directa (ver más abajo). Cada retraso estuvo vigente durante al menos 5 días consecutivos. El comportamiento promedio en cada retraso se consideró estable cuando no hubo tendencias crecientes o decrecientes durante los días consecutivos de 3.

Efectos del precio de recompensa en la elección

Después de la estabilización del comportamiento bajo la condición S + / C + (sin tendencias crecientes o decrecientes durante 3 días consecutivos), se evaluó un subgrupo de ratas (N = 10) con precios de recompensa o requisitos de respuesta crecientes (respuestas consecutivas de 2, 4 y 8). Cada requisito de respuesta se probó durante al menos 5 días consecutivos. En cada requisito, una respuesta en cada palanca restablece el requisito de respuesta en la otra palanca. El comportamiento promedio de cada precio se consideró estable cuando no hubo tendencias crecientes o decrecientes durante los días consecutivos de 3.

Inducción del aumento de la ingesta de cocaína.

Las ratas (N = 11) tuvieron acceso prolongado a la autoadministración de cocaína (es decir, 6 h por día durante los días 18) antes de poder elegir entre cocaína y sacarina. El acceso diario a la cocaína estaba supeditado a un programa 40 de tiempo de espera de proporción fija, es decir, se requería un número fijo de respuestas (ver a continuación) para obtener una dosis unitaria con un intervalo mínimo de dosis de 40. La dosis unitaria de cocaína fue 0.25 mg durante la primera hora y 0.75 mg durante las últimas 5 horas. El aumento de la dosis unitaria de cocaína durante las últimas 5 horas tenía la intención de acelerar y agravar el aumento de la ingesta de cocaína. El requisito de respuesta se estableció inicialmente en 1 respuesta / dosis (primeros días 14) y luego se incrementó a 2 respuestas / dosis (días restantes). El día después del aumento de la ingesta de cocaína, se permitió a las ratas elegir entre cocaína y sacarina durante 10 días consecutivos en el procedimiento de elección de ensayos discretos descrito anteriormente (condición S + / C +).

Elección durante la intoxicación por cocaína.

Las ratas (N = 10) se entrenaron por primera vez para autoadministrarse horas de NNUMX de cocaína por día durante la semana de 3, bajo un programa de refuerzo de proporción fija, con un tiempo de espera de 1. El requisito de respuesta se estableció inicialmente en 40 respuesta / dosis (primeros días 1) y luego se incrementó a 3 respuestas / dosis (días restantes). Luego, las ratas se probaron bajo un procedimiento de elección de ensayos discretos modificados. El período de muestreo del procedimiento original se reemplazó por un acceso continuo de 2-h a la palanca C solo durante el cual las ratas podrían obtener cocaína de acuerdo con el programa de 1 de tiempo de espera de 2 de relación fija. Excepto que el nuevo procedimiento fue idéntico al original (descrito en el texto principal). Por lo tanto, cada día, las ratas estaban bajo la influencia de la cocaína (es decir, intoxicadas con cocaína) antes de realizar sus elecciones de 40 entre la palanca S y la palanca C (condición S + / C +).

Metaanálisis: efectos del consumo de sacarosa, sacarina o cocaína en los niveles de dopamina del estriado

Se realizó una búsqueda en Medline, utilizando las siguientes palabras clave: rata, cocaína, sacarina, sacarosa, autoadministración, dopamina, microdiálisis, estriado, accumbens. Los artículos recuperados se verificaron y clasificaron según el contenido y la relevancia. Al final, un total de documentos 18 [62] - [79] se guardaron para el análisis gráfico. En cada caso, los efectos del consumo de sacarosa, sacarina o cocaína en los niveles de dopamina extracelular en el estriado ventral se estimaron a partir de las cifras.

Drogas

Se disolvió clorhidrato de cocaína (Coopération Pharmaceutique Française, Francia) en bolsas estériles de 250 ml o 500 ml de NaCl al 0.9% y se mantuvo a temperatura ambiente (21 ± 2 ° C). Las dosis de fármaco se expresaron como el peso de la sal. Se disolvió sacarina de sodio (Sigma-Aldrich, Francia) en agua del grifo a temperatura ambiente (21 ± 2 ° C). La solución de sacarina se renovó cada día.

El análisis de datos

Por conveniencia, el nivel de indiferencia entre la palanca S y la palanca C se fijó en 0. Los valores por encima de 0 indicaron una preferencia por la palanca S (es decir, la selección de la palanca S> 50% de las pruebas de elección completadas) mientras que los valores por debajo de 0 indicaron una preferencia por la palanca C (es decir, selección de la palanca C> 50% de las pruebas de elección completadas). Algunas ratas tuvieron que ser excluidas del estudio porque no pudieron adquirir el comportamiento operante (es decir, 20 de 132 ratas cuyas 16 en la condición S- / C + y 4 en la condición S + / C +). Específicamente, estas ratas completaron menos del 50% de las 8 pruebas de elección diarias después de 15 días de prueba, un rendimiento de elección demasiado bajo para permitir una medición confiable de sus preferencias. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando Statistica, versión 7.1 (Statsoft, Inc France).

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Anne Fayoux y Stephane Lelgouach por el cuidado de los animales, a Pierre Gonzalez por la asistencia técnica, a Marie-Hélène Bruyères por la asistencia administrativa, a Caroline Vouillac por la asistencia logística, a Christian Darrack por su ayuda en la extracción de datos, a Alain Labarriere por la asistencia en el mantenimiento de la casa y Finalmente, la Dra. Martine Cador para la gestión de laboratorio. También agradecemos al Dr. Steve Negus por su sugerencia de probar la elección de cocaína en función del precio de recompensa, al Dr. Sallouha Aidoudi por sus comentarios sobre una versión anterior del manuscrito ya los revisores por sus críticas y sugerencias constructivas.

Contribuciones de autor

Concebido y diseñado los experimentos: SA. Realizó los experimentos: ML FS LC. Analizamos los datos: SA ML FS. Escribió el papel: SA. Otros: Ayudó en el diseño de los experimentos: ML. Proporcionó comentarios críticos y proporcionó materiales para el artículo: ML LC FS.

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