Evidencia neurogenética y de neuroimagen para un modelo conceptual de contribuciones dopaminérgicas a la obesidad (2015)

. Manuscrito del autor; Disponible en PMC 2016 Jul 1.

Publicado en forma final editada como:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes StanfillDoctorado rn1,2 Yvette ConleyDoctorado3 Ann CashionPhD, RN, FAAN,4 Carol Thompson, PhD, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin homayouniDoctorado6 Patricia CowanDoctorado rn2 y Donna Hathaway, PhD, RN, FAAN2

Resumen

A medida que la incidencia de la obesidad sigue aumentando, tanto los clínicos como los investigadores están buscando explicaciones de por qué algunas personas se vuelven obesas y otras no. Si bien la ingesta calórica y la actividad física juegan un papel importante, algunas personas continúan ganando peso a pesar de la atención cuidadosa a estos factores. La creciente evidencia sugiere que la genética puede desempeñar un papel, y una posible explicación es la variabilidad genética en los genes dentro de la vía de la dopamina del neurotransmisor. Esta variabilidad puede llevar a una experiencia desordenada con las propiedades gratificantes de los alimentos. Esta revisión de la literatura examina el conocimiento existente sobre la relación entre la obesidad y las vías de recompensa dopaminérgica en el cerebro, con pruebas particularmente sólidas provenientes de la neuroimagen y los datos neurogenéticos. Se realizaron búsquedas en Pubmed, Google Scholar e Índice acumulativo de enfermería y literatura relacionada con la salud con los términos de búsqueda. Dopamina, obesidad, aumento de peso, adicción a la comida., regiones cerebrales relevantes para las vías mesocortical y mesolímbica (recompensa), y genes y receptores dopaminérgicos relevantes. Estos términos regresaron sobre los artículos de 200. Aparte de algunos artículos centinela, se publicaron artículos entre 1993 y 2013. Estos datos sugieren un modelo conceptual para la obesidad que enfatiza las contribuciones genéticas dopaminérgicas, así como factores de riesgo más tradicionales para la obesidad, como la demografía (edad, raza y género), actividad física, dieta y medicamentos. Una mayor comprensión de las variables que contribuyen al aumento de peso y la obesidad es imprescindible para un tratamiento clínico eficaz.

Palabras clave: Dopamina, obesidad, IMC, genética.

A medida que la incidencia de la obesidad sigue aumentando, tanto los clínicos como los investigadores están buscando explicaciones de por qué algunas personas se vuelven obesas y otras no. Aunque este problema ha sido ampliamente estudiado, queda por explicar una gran parte de la variación. Si bien la ingesta calórica y la actividad física juegan un papel importante, algunas personas continúan ganando peso a pesar de la atención cuidadosa a estos factores. La creciente evidencia sugiere que la genética puede desempeñar un papel, con una posible explicación que es la variabilidad en los genes dentro de la vía de la dopamina del neurotransmisor. Los últimos años han visto una explosión de literatura que examina la relación de la dopamina con la obesidad. Esta relación ha sido confirmada por datos neurogenéticos y de neuroimagen y demuestra similitudes biológicas con las relaciones observadas con algunos tipos de adicciones como la cocaína, el alcohol y el juego.

En esta revisión de la literatura, examinamos el conocimiento existente sobre la relación entre la obesidad y las vías de recompensa dopaminérgica en el cerebro, con pruebas particularmente sólidas proporcionadas a partir de neuroimágenes y datos neurogenéticos. Empleamos PubMed, el Índice acumulativo de enfermería y la literatura de salud aliada, y la base de datos de Google Scholar busca informes revisados ​​por pares de investigación en seres humanos y animales publicados en inglés durante los últimos 20 años, que es el período de tiempo aproximado dentro del cual los datos neurogenéticos y neurológicos Los campos han llegado a la prominencia. Utilizamos los términos de búsqueda. Dopamina, obesidad, aumento de peso, adicción a la comida., regiones cerebrales relevantes para las vías mesocortical y mesolímbica (recompensa) (es decir, corteza frontal, núcleo accumbens, área tegmental ventral y cuerpo estriado), y los genes y receptores dopaminérgicos relevantes, que se describen a continuación. Estos términos regresaron sobre los artículos de 200. Aparte de algunos artículos centinela, se publicaron artículos entre 1993 y 2013. A partir de estos resultados, sugerimos un modelo conceptual de obesidad que toma en cuenta factores genéticos y ambientales dopaminérgicos.

Antecedentes

El problema de la obesidad

Según los Centros para el Control de Enfermedades, entre 2007 y 2009, la incidencia de obesidad en Estados Unidos aumentó 1.1% (), se obtuvieron 2.4 millones de estadounidenses adicionales que cumplieron con el criterio de obesidad (índice de masa corporal [IMC] superior a 30 kg / m2). La obesidad es un factor de riesgo modificable que tiene una fuerte correlación con varias comorbilidades, incluidas las enfermedades cardiovasculares y la diabetes. Además, la obesidad (asociada con una dieta deficiente y la falta de actividad física) es una de las principales causas de muerte en los Estados Unidos (). Los factores culturales y sociales ciertamente desempeñan un papel en el desarrollo de la obesidad, pero los elementos individuales determinan quién será o no será obeso en una situación dada.

En general, el aumento de peso que conduce a la obesidad se atribuye a una ingesta de calorías por encima de lo que se utiliza en el metabolismo y la actividad física. Los planes tradicionales de pérdida de peso implican una reducción en la ingesta de alimentos y un aumento en la cantidad de calorías gastadas en el ejercicio. Sin embargo, estos planes de dieta no son exitosos para muchas personas. En algunos casos, las personas experimentan un efecto "yo-yo", donde permanecen en el plan por un período de tiempo y pierden peso, pero luego lo recuperan rápidamente cuando salen del plan, solo para volver a comenzar el ciclo. Algunos investigadores han sugerido que aquellos que tienen una dificultad extrema en el control del peso a largo plazo pueden ser genéticamente diferentes de otros individuos. Si bien la obesidad se considera un trastorno poligénico, algunas de estas diferencias genéticas pueden girar en torno al neurotransmisor de recompensa dopamina.

El papel de la dopamina

Los investigadores han considerado durante mucho tiempo que la dopamina es relevante para el estudio de la obesidad (). Aunque muchos otros neurotransmisores (como el ácido gamma-aminobutírico, la glutamina, la serotonina y la norepinefrina) pueden desempeñar un papel en la ingesta de alimentos, la evidencia experimental indica que la dopamina es la más implicada directamente en la recompensa de los alimentos. Primero demostró que las ratas presionarán obsesivamente una palanca para recibir estimulación en los centros de recompensa dopaminérgicos de sus cerebros. Estos hallazgos constituyeron la primera sugerencia de que la liberación de dopamina en el cerebro se asocia con sentimientos placenteros.

Los sentimientos agradables asociados con la ingesta de alimentos también se asocian con la liberación de dopamina (). En individuos con el funcionamiento normal de sus sistemas dopaminérgicos, incluso una breve indicación, como el olfato o la vista, de un alimento familiar puede comenzar el proceso de liberación de dopamina. Una vez que comienza la respuesta a estas señales, la persona dopaminérgicamente normal percibe toda la experiencia de comer como placentera. En particular, los alimentos altamente sabrosos, como aquellos con mayor contenido de azúcar y grasa, estimulan las vías dopaminérgicas más que los alimentos menos sabrosos ().

La liberación de dopamina también conduce normalmente a una sensación de saciedad después de que se consume la comida, como lo demuestra observación de que si la liberación de dopamina está bloqueada químicamente, los sujetos reportan un aumento en el apetito. Este bloqueo químico se produce clínicamente cuando los pacientes reciben medicamentos antipsicóticos, que a menudo se asocian con el aumento de peso (). Alternativamente, cuando los niveles de dopamina sináptica aumentan, el apetito disminuye. Este fenómeno también ocurre clínicamente cuando los pacientes reciben ciertos medicamentos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y se cree que están relacionados con el bloqueo del gen 1 del transportador activo de dopamina (DAT1; ). Además, la investigación también ha revelado esta relación entre los niveles de dopamina y los cambios en el comportamiento alimentario en modelos animales. Las ratas "en régimen de dieta", modeladas por restricción de sacarosa sensible al tiempo, tienen alteraciones en los niveles de dopamina, receptores de dopamina y mecanismos de transporte, en comparación con aquellos con acceso ilimitado a la sacarosa (; ; ).

Por lo tanto, tanto en los modelos preclínicos como en los clínicos, cualquier alteración en el equilibrio del sistema dopaminérgico puede dar lugar a patrones de alimentación desordenados. En consecuencia, los individuos con alteraciones en sus sistemas dopaminérgicos pueden comer en exceso para elevar sus niveles de dopamina en un intento de obtener una sensación placentera de la comida. Aunque puede parecer contrario a la intuición, los investigadores han planteado la hipótesis de que comer en exceso es un intento individual para compensar una respuesta dopaminérgica reducida (). A largo plazo, el consumo excesivo conduce al aumento de peso y al desarrollo de la obesidad.

Vías dopaminérgicas

La dopamina está presente en todo el cerebro, pero se concentra en cuatro vías principales: la vía nigrostriatal, la vía tuberoinfundibular, la vía mesolímbica y la vía mesocortical (). La vía nigrostriatal se extiende desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado, y es principalmente responsable del movimiento. Cuando partes de esta vía son disfuncionales, la perturbación da como resultado la enfermedad de Parkinson. La vía tuberoinfundibular incluye proyecciones dopaminérgicas en el hipotálamo y la glándula pituitaria, y es importante para el desarrollo y la regulación de la hormona prolactina. Sin embargo, la investigación no ha demostrado que ninguna de estas vías esté fuertemente asociada con la obesidad. En contraste, las vías mesolímbicas y mesocorticales, conocidas como “vías de recompensa”, incluyen regiones dopaminérgicas relacionadas con la impulsividad, el autocontrol y los sentimientos placenteros asociados con conductas adictivas y están fuertemente asociadas con la obesidad. Para obtener una descripción más detallada de la funcionalidad de las cuatro vías dopaminérgicas y un diagrama de proyecciones, consulte .

La asociación de la dopamina con la obesidad se atribuye a la vía mesolímbica, que se origina en el área tegmental ventral y se proyecta al núcleo accumbens. Estas áreas están en el cerebro medio y están fuera de nuestro control consciente. En respuesta a las señales de hambre (en parte impulsadas por hormonas como la grelina, la leptina y la insulina), la actividad de las neuronas dopaminérgicas en el área ventral tegmental aumenta (). La vía mesocortical se proyecta desde el área tegmental ventral hacia los centros de razonamiento superiores de la corteza cerebral que controlan la recompensa y la motivación. Típicamente, las dos vías se combinan y se conocen como la vía mesolimbocortical debido a la estrecha interacción entre los mecanismos de recompensa y los sentimientos placenteros. La investigación ha demostrado que la vía mesolimbocortical se asocia con muchos tipos de experiencias gratificantes, pero está más fuertemente asociada con los placeres fundamentales como el sexo y la comida y está menos asociada con los placeres de orden superior, como los placeres monetarios, altruistas y artísticos ().

Evidencia de neuroimagen para la relación entre la obesidad y las vías de recompensa dopaminérgicas

La neuroimagen proporciona una herramienta importante para estudiar la obesidad debido a su capacidad para localizar áreas del cerebro involucradas en el comportamiento alimentario. En particular, los datos de imágenes de resonancia magnética funcional son valiosos porque muestran áreas de mayor flujo sanguíneo (es decir, áreas que se activan) durante tareas particulares. Por ejemplo, la ínsula y el cuerpo estriado son comúnmente coactivados durante la presentación de las señales de los alimentos (). La amígdala se activa durante la comida, tal vez debido a las emociones positivas asociadas. Además, los investigadores creen que el recuerdo de recuerdos y experiencias con alimentos activa el hipocampo (). La neuroimagen también permite comparaciones de patrones de activación entre individuos obesos y de peso normal durante la presentación de las señales de los alimentos. Por estas comparaciones, sabemos que los individuos obesos muestran una mayor activación en la vía mesolimbocortical que los individuos de peso normal ().

Otro tipo de neuroimagen utiliza una variación de la tomografía por emisión de positrones (PET) tradicional para identificar la actividad dopaminérgica y los receptores de dopamina. Por ejemplo, en un estudio que utiliza esta tecnología, los investigadores demostraron que la liberación de dopamina se correlaciona con las calificaciones de placentera experiencia durante el consumo de alimentos (). Otro estudio encontró que cuando a los sujetos se les presentaban indicios de alimentos, los aumentos de dopamina se correlacionaban con el nivel de hambre reportado por los sujetos (). Los estudios de este tipo confirman que existen niveles más bajos de receptores de dopamina en el cuerpo estriado de los pacientes obesos, de modo que la magnitud de la reducción es proporcional al aumento del IMC (; ). Esta observación puede indicar una reducción en los aspectos gratificantes de la ingesta de alimentos, lo que puede llevar a comer en exceso en la compensación. La reducción de los receptores de dopamina también se relaciona con una disminución de la actividad en la corteza prefrontal, lo que puede indicar una reducción en el autocontrol con respecto a la ingesta de alimentos para individuos obesos ().

La neuroimagen también ha revelado una superposición en la actividad neuronal entre la obesidad y la adicción a sustancias, lo que lleva a la hipótesis de que la adicción a la comida puede desempeñar un papel en el desarrollo de la obesidad. Esta superposición no es sorprendente, ya que muchas sustancias de abuso común actúan sobre las vías dopaminérgicas de manera muy similar a los alimentos altamente sabrosos. También se ha demostrado una superposición en los patrones de activación de las vías dopaminérgicas entre el desarrollo de la obesidad y la adicción al fumar (), cocaína, heroína, alcohol y metanfetamina. Todas estas sustancias perjudican el funcionamiento de los receptores de dopamina y reducen la cantidad de dopamina liberada en individuos adictos (; ; ). Curiosamente, las personas obesas tienen menos probabilidades que las personas de peso normal de usar drogas ilícitas (), y si lo hacen, corren menos riesgo de sufrir un trastorno por uso de sustancias en el futuro (). Estos hallazgos podrían indicar que los individuos obesos están logrando, en exceso, la recompensa que muchos consumidores de drogas buscan.

Evidencia genética de la relación entre la obesidad y las vías de recompensa dopaminérgicas

Existe evidencia acumulada para apoyar una relación entre la obesidad y los genes receptores de dopamina, los genes de transporte de dopamina y los genes involucrados en la degradación de la dopamina. Las alteraciones en cualquiera de estos genes pueden cambiar los niveles de estimulación dopaminérgica en el cerebro (Tabla 1).

Tabla 1  

Evidencia neurogenética de una relación entre la obesidad y la dopamina.

Genes receptores de dopamina

Los genes del receptor de dopamina más ampliamente implicados en la obesidad son el receptor de dopamina D2 (DRD2), receptor de dopamina D3 (DRD3), y el receptor de dopamina D4 (DRD4). Todos estos receptores tienen siete dominios transmembrana y son receptores acoplados a proteína G. Estos tres receptores también se clasifican como receptores tipo D2, lo que significa que inhiben el monofosfato de adenosina cíclico intracelular (AMPc) para suprimir esa vía de señalización ().

DRD2

Los receptores D2 son el tipo más abundante de receptores de dopamina en el cerebro (). El alelo menor A1 para un polimorfismo funcional (rs1800497, Taq1A) de DRD2 se correlaciona con una reducción general en el número de receptores D2 en el cerebro (). Este polimorfismo se ha asociado con un "síndrome de deficiencia de recompensa" general, que se presenta como abuso de múltiples sustancias o de alto riesgo en las personas que carecen de la función adecuada de la dopamina (). Los datos de neuroimagen han confirmado la reducción en el procesamiento de recompensas para las personas con este genotipo (), y, como se mencionó anteriormente, la magnitud de la reducción en los receptores D2 es proporcional al aumento del IMC en individuos obesos con el alelo A1 (). Además, el alelo menor está asociado con un mayor porcentaje de grasa corporal ().

Bajando el DRD2 gen por aproximadamente 17 kilobases, otro sitio polimórfico llamado C957 T (rs6277) también afecta la función del receptor de dopamina. El alelo T (vs. C) está asociado con niveles reducidos de DRD2 ARNm en general y también con una traducción reducida de ese ARNm en proteína receptora (). Las tomografías PET han confirmado que esta reducción produce niveles más bajos de receptores D2 en el cuerpo estriado de individuos con este alelo, y los receptores presentes muestran una afinidad de unión más baja para la dopamina (). Cuando este alelo se combina con la influencia del alelo Taq1A y la edad, explica el 40% de la varianza en la cantidad de receptores D2 en todo el cerebro.

Otro kilobases 63 en el gen, rs12364283 está en una región supresora conservada (). No es sorprendente que cuando esta área se ve perturbada por el cambio en el alelo T menor, el resultado es un aumento de la transcripción y la densidad del receptor. Esta observación es especialmente interesante, ya que apoya. resultados Para resumir ese estudio, se asociaron los cambios en la expresión de ARN en cinco genes relacionados con la secreción de dopamina (p = .0004) con aumento de peso en 6 meses después del trasplante de riñón. Sobre la base de estas dos pruebas, es lógico inferir que los cambios en la expresión observados en el ARN podrían crearse mediante variaciones en las regiones reguladoras del ADN para esos genes.

DRD3

El polimorfismo funcional Ser9Gly (rs6280), localizado dentro del gen DRD3 en el brazo largo del cromosoma 3, se ha asociado con una mayor afinidad por la dopamina. Específicamente, el alelo de la glicina causa que el receptor de dopamina tenga una afinidad por la dopamina que se multiplica por 5 en comparación con el alelo ser (). La heterocigosidad para este polimorfismo se asocia con puntuaciones más altas en la impulsividad (). Clínicamente, el alelo de glicina se ha asociado con el hábito de fumar (), abuso de cocaína (), y la esquizofrenia ().

DRD4

El gen 4 tipo receptor de dopamina es un gen relativamente corto (aproximadamente pares de bases 3,400), y gran parte de la variabilidad en este gen se puede capturar a través de una repetición en tándem (VNTR) de par de base de 48 en el Exon 3. Este VNTR puede tener entre 2 y 11 repeticiones de este segmento de par de base 48. Los alelos son referidos por el número de segmentos repetidos. Generalmente, el alelo de repetición 7 se establece como un alelo de riesgo para muchos trastornos diferentes, incluido el trastorno por déficit de atención / hiperactividad y la esquizofrenia. En los niños en edad preescolar, los portadores del alelo de repetición 7 consumían más grasas y proteínas que los que poseían diferentes longitudes de repetición (), sugiriendo que el tipo de alimento preferido podría depender del genotipo dopaminérgico.

Los estudios in vitro han demostrado que el alelo de repetición 7 se une menos fuertemente a la dopamina debido a alteraciones en la actividad del AMPc (). El alelo de repetición 7 reduce en gran medida los niveles de cAMP; sin embargo, otro alelo, el alelo de repetición 2, es casi tan efectivo en esta reducción. han sugerido que, debido a las similitudes evolutivas y bioquímicas, los alelos de repetición 2 y 7 deben agruparse como alelos de riesgo. Estos autores encontraron una diferencia significativa en el grado de comportamiento de búsqueda de novedad cuando los alelos se agruparon de esta manera en lugar de en la comparación de alelos cortos más frecuentes.

Gen transportador de dopamina

Los transportadores de neurotransmisores son portales de membrana celular que eliminan los neurotransmisores de la sinapsis y regulan la fuerza y ​​la duración de la neurotransmisión. En el caso de la dopamina, solo hay un transportador, el transportador activo de dopamina, la familia de portadores de solutos 6 (transportador de neurotransmisores), miembro 3 (SLC6A3). Este mismo gen también se llama DAT1.

En la 3 ′ región no traducida de SLC6A3 / DAT1, hay un VNTR que afecta mucho la eliminación de dopamina de la sinapsis. han sugerido que este VNTR altera la traducción del ARNm en proteína. Sin embargo, la evidencia con respecto a las implicaciones de cada variante es algo mixta. Se ha demostrado que el alelo de nueve repeticiones aumenta la transcripción de SLC6A3 / DAT1, resultando en más transportistas. Como resultado, más dopamina se reabsorbe por las neuronas presinápticas y hay menos dopamina disponible para unirse a las neuronas postsinápticas (). Sin embargo, otros investigadores han demostrado que los sujetos con el alelo de repetición 9 tienen un número menor de transportadores de dopamina en comparación con los que tienen el alelo de repetición 10 ().

Genes de degradación de la dopamina

Otros genes dopaminérgicos importantes asociados con la recompensa incluyen la catecol-o-metiltransferasa (COMT) y los isómeros A y B de monoaminooxidasa (MAOA y MAOB). Estos genes codifican las enzimas que descomponen la dopamina y, junto con la recaptación del neurotransmisor, reducen la cantidad de dopamina disponible en la hendidura sináptica. Cuando estos mecanismos de degradación se alteran, los niveles de dopamina disponibles pueden aumentar o disminuir.

COMT

La catecol-o-metiltransferasa se asocia con la recompensa a través de su influencia sobre la disponibilidad de dopamina en la corteza. Es la única enzima que puede actuar para metilar la dopamina sináptica y comenzar el proceso de descomposición. El alelo encontrado de un sitio polimórfico común (Val108 / 158Met, rs4680) en el gen COMT hace que esta enzima tenga una actividad reducida (). Como resultado, los individuos con este alelo pueden buscar experiencias para inducir la recompensa "alta". Este polimorfismo se ha sugerido como un marcador, y un posible objetivo de drogas, para la adicción (). Además, el alelo rs4680 met se asocia con un aumento de la obesidad abdominal en los hombres () Sin embargo, encontraron un aumento en el consumo de alimentos altos en grasa y en azúcar para aquellos con el alelo val.

Aproximadamente, las kilobases de 64 lejos de rs4680 son una variante de G / C, rs4818 (Leu136Leu). Aunque no hay un cambio funcional en la proteína producida a partir de este gen, el alelo C de este polimorfismo se ha asociado con un aumento del IMC (). Parece probable que este polimorfismo actúe como un marcador en el desequilibrio de ligamiento con otra variante causal, tal vez rs4818 señalado anteriormente.

MAOA

La monoaminooxidasa A es una enzima que desamina la dopamina, cambiando la biodisponibilidad general del neurotransmisor. Él y su compañero MAOB se encuentran en las mitocondrias de las neuronas y descomponen la dopamina que ya se ha eliminado de la hendidura sináptica. Un VNTR de par de base 30 del MAOA La isoforma de este gen se encuentra en la región promotora (). La región promotora de un gen es donde tiene lugar la unión inicial de las proteínas de transcripción, por lo que los polimorfismos en esta área son particularmente influyentes en la disponibilidad del producto genético. En el caso de este VNTR, se han registrado alelos repetidos de 2 a 5. Los alelos más comunes son los alelos de repetición 3, 3.5 y 4, aunque existe una variación en las frecuencias dentro de ciertos grupos raciales y étnicos (). Los individuos con los alelos de repetición 3.5 y 4 muestran una mayor producción de ARNm que aquellos con los otros alelos (), y los niños con las repeticiones más largas tienen una mayor preferencia por los alimentos con alto contenido de grasa y azúcar que los que tienen repeticiones más cortas (). Además, los alelos más cortos están en desequilibrio de transmisión en familias obesas ().

MAOB

El alelo A de un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la isoforma MAOB de este gen (B-SNP13, rs1799836) se correlaciona con niveles más altos de dopamina en el cerebro (). Aunque es importante tener en cuenta que MAOA y MAOB tienen diferentes distribuciones en los tejidos, tienen una actividad idéntica para la degradación de la dopamina. El aumento de la actividad en una isoforma podría compensar la reducción de la actividad en el otro (). Se debe tener en cuenta la actividad de ambas enzimas. Sin embargo, el tejido adiposo tomado de sujetos obesos tiene niveles de expresión más bajos para ambos tipos de monoaminooxidasas que el tejido tomado de sujetos no obesos (), por lo que un "doble golpe" tanto en MAOA como en MAOB podría tener grandes efectos sobre el peso de manera aditiva. encontraron un número significativamente mayor de genotipos de baja actividad en los obesos en comparación con los sujetos no obesos, aunque el polimorfismo de baja actividad de MAOB no se asoció significativamente con el peso o el IMC por sí solo.

Modelo conceptual

En resumen, existe una fuerte evidencia experimental de la asociación entre los genes relacionados con la dopamina y los cambios en el peso. Esta evidencia indica que la asociación se produce en múltiples ubicaciones en las vías de producción de dopamina y sugiere que los cambios en el peso podrían ser impulsados ​​genéticamente en cualquiera de estos puntos. Además, esta información encaja en el conocimiento más amplio sobre el aumento de peso que conduce a la obesidad, es decir, factores como la edad, la raza, el sexo, la actividad física, la ingesta dietética y los medicamentos también pueden contribuir a aumentar el peso. Hemos combinado los factores genéticos con los factores demográficos y de comportamiento / ambientales para crear un modelo conceptual para el desarrollo de la obesidad, como se ilustra en Figura 1 y XNUMX.

Figura 1 y XNUMX  

Un modelo conceptual de ganancia de peso que conduce a la obesidad. Los radios que dividen los factores que conducen a la obesidad se componen de líneas discontinuas para indicar la interacción entre ellos, similar al modelo propuesto por . Nosotros ...

En el lado derecho de la rueda, se muestran los factores ambientales de la actividad física, la dieta y la medicación. Ciertamente, un aumento en la actividad física y una dieta saludable reducen el peso y el riesgo de comorbilidades comúnmente asociadas con la obesidad para la mayoría de los individuos (para una excelente revisión, ver ). Aunque no se ilustra explícitamente con este modelo, el genotipo (y la expresión de ese genotipo) puede influir en la respuesta única de un individuo a los cambios en la actividad física y la dieta. Por ejemplo, la expresión del receptor de melanocortina 4 (MC4R) se ha asociado con el cambio de peso () y también tiene un genotipo variante asociado con la actividad física (). Si bien la investigación ha revelado algunas asociaciones genéticas prometedoras con respecto a las respuestas de los individuos a los cambios en la actividad física y la dieta, la mayoría ha tenido efectos de tamaño pequeño, y el ruido inherente de este tipo de datos también atempera su promesa en este momento. Además, los investigadores apenas están empezando a comprender las vías bioquímicas influenciadas por algunas de estas asociaciones de genes. En cualquier caso, la actividad física y la dieta siguen siendo factores importantes a considerar para el aumento de peso que conduce a la obesidad.

Ciertos medicamentos pueden tener efectos secundarios relacionados con cambios en el peso. Por ejemplo, algunos medicamentos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad se asocian con el cambio de peso (). Las interacciones entre los medicamentos también pueden amplificar los efectos secundarios relacionados con el peso. Nuevamente, aunque no se ilustra en el modelo, la genética desempeña un papel en la respuesta de un individuo a los medicamentos. El campo de la farmacogenómica muestra una gran promesa para descubrir y reducir el impacto de algunas de estas asociaciones, pero por ahora, los medicamentos siguen siendo un factor influyente en el desarrollo del aumento de peso que conduce a la obesidad.

La raza, el género y el tiempo también influyen en el aumento de peso. Las percepciones culturales de la belleza pueden influir en las diferencias raciales en el riesgo de desarrollar obesidad, pero las diferencias genéticas entre las razas también son importantes. Por ejemplo, con respecto a los SNP, las diferentes razas han sesgado las frecuencias de alelos menores para varios genes relacionados con la obesidad. Este sesgo podría hacer que algunas razas tengan más o menos probabilidades de ganar peso. El género desempeña un papel en la distribución del peso ganado (es decir, una distribución del peso de android vs. gynoid), que luego puede influir en el riesgo de comorbilidades asociadas. Y, por último, los grandes estudios epidemiológicos han demostrado que las personas tienden a ganar peso a medida que envejecen, con un pico de peso a finales de la mediana edad). Por lo tanto, los factores de raza, género y edad no pueden ser ignorados cuando se considera la obesidad.

El recuadro a la izquierda del modelo ilustra las contribuciones genéticas dopaminérgicas a las regiones del cerebro de la personalidad y de la recompensa, que luego influyen en el aumento de peso y la obesidad, como hemos analizado en este artículo. Seleccionamos estos genes particulares debido a las asociaciones con el aumento de peso u obesidad reportados previamente en la literatura, como se discutió anteriormente. Las diferencias en el genotipo de estos genes pueden explicar parcialmente la variación individual en la susceptibilidad al aumento de peso. Cada gen descrito tiene polimorfismos que influyen en los niveles de dopamina en el cerebro al afectar la biodisponibilidad general del neurotransmisor, alterar el transporte de dopamina o regular los receptores de dopamina. Como se mencionó anteriormente, la unión de la dopamina a sus sitios receptores induce una sensación placentera, y esta unión es responsable de algunas de las experiencias gratificantes que se producen cuando una persona ingiere alimentos altamente sabrosos (). Además, las alteraciones dentro del sistema de transporte pueden causar alteraciones en la tasa de enlace, según si es más probable que la dopamina se transporte a la neurona postsináptica o que se vuelva a absorber en la neurona presináptica.

El modelo conceptual tiene valor para la comprensión de la obesidad y, lo más importante, para el tratamiento de la obesidad. Es decir, las vías dopaminérgicas se han convertido en objetivos farmacéuticos para el desarrollo de medicamentos contra la obesidad. Pero, como muestra el modelo, las investigaciones futuras sobre tratamientos para la obesidad deben abordar tanto los factores ambientales como los genéticos para brindar la mayor posibilidad de éxito a largo plazo en los tratamientos para perder peso.

AGRADECIMIENTOS

Oportunidades

El (los) autor (es) informaron haber recibido el siguiente apoyo financiero para la investigación, la autoría y / o la publicación de este artículo: Este trabajo fue apoyado por NIH / NINR Grant 1F31NR013812 (PI: Stanfill, cosponsors: Hathaway y Conley; por el NIH / NINR otorga T32 NR009759 (PI: Conley), y por el premio de disertación Southern Nursing Research Society (PI: Stanfill).

Notas a pie de página

Contribuciones de autor

AGS contribuyó a la concepción y el diseño contribuyó a la adquisición, análisis e interpretación; manuscrito redactado; revisó críticamente el manuscrito; dio la aprobación final; y acuerda ser responsable de todos los aspectos del trabajo, asegurando integridad y precisión. YC contribuyó a la concepción y el diseño contribuyó a la adquisición, el análisis y la interpretación; revisó críticamente el manuscrito; dio la aprobación final; y acuerda ser responsable de todos los aspectos del trabajo, asegurando integridad y precisión. AC contribuyó a la concepción y diseño; Contribuyó a la adquisición, análisis e interpretación; revisó críticamente el manuscrito; dio la aprobación final; y acuerda ser responsable de todos los aspectos del trabajo, asegurando integridad y precisión. CT contribuyó a la concepción y diseño; Contribuyó a la adquisición, análisis e interpretación; revisó críticamente el manuscrito; dio la aprobación final; y acuerda ser responsable de todos los aspectos del trabajo, asegurando integridad y precisión. RH contribuyó a la concepción y el diseño contribuyó a la adquisición, el análisis y la interpretación; revisó críticamente el manuscrito; dio la aprobación final; y acuerda ser responsable de todos los aspectos del trabajo, asegurando integridad y precisión. PC contribuyó a la concepción y diseño; Contribuyó a la adquisición, análisis e interpretación; revisó críticamente el manuscrito; dio la aprobación final; y acuerda ser responsable de todos los aspectos del trabajo, asegurando integridad y precisión. DH contribuyó a la concepción y diseño; Contribuyó a la adquisición, análisis e interpretación; artículo revisado críticamente; dio la aprobación final; y acuerda ser responsable de todos los aspectos del trabajo, asegurando integridad y precisión.

 

Declaración de intereses en conflicto

El (los) autor (es) no declararon ningún conflicto de interés potencial con respecto a la investigación, autoría y / o publicación de este artículo.

 

Referencias

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