El sistema opioide en la corteza prefrontal medial media en forma de atracones (2013)

Adicto a Biol. 2013 Ene 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo l, Sabino v, Cottone p.

Fuente

Laboratorio de Adictivo Trastornos, Departamentos de Farmacología y Psiquiatría, Boston University School of Medicine, Boston, MA, EE. UU.

Resumen

Trastorno por atracón es una adicción- Como trastorno caracterizado por excesivo. Comida Consumo en periodos discretos de tiempo.

Este estudio tuvo como objetivo comprender el papel del sistema opioide dentro de la corteza prefrontal medial (mPFC) en los aspectos de consumo y motivación de la alimentación de tipo atracón. Para este propósito, entrenamos ratas macho para obtener una dieta azucarada y muy apetecible (ratas palatables) o una dieta chow (ratas Chow) para 1 hora / día.

Entonces eevaluó los efectos del antagonista del receptor opioide, naltrexona, administrado sistémicamente o específicamente en el sitio en el núcleo accumbens (NAcc) o la mPFC en una proporción fija 1 (FR1) y un programa de relación progresiva de refuerzo para Comida.

Finalmente, evaluamos la expresión de los genes proopiomelanocortina (POMC), pro-dinorfina (PDyn) y pro-encefalina (PEnk), que codifican los péptidos opioides en el NAcc y el mPFC en ambos grupos.

Las ratas sabrosas aumentaron rápidamente su ingesta cuatro veces. La naltrexona, cuando se administró de forma sistémica y en el NAcc, redujo la respuesta de FR1 para Comida y motivación para comer en una proporción progresiva en ratas Chow y Palatable; a la inversa, cuando se administró en el mPFC, los efectos fueron altamente selectivos para las ratas que comían en forma compulsiva. Además, encontramos un aumento doble en el POMC y una reducción del ∼50% en la expresión del gen PDyn en la mPFC de ratas palatables, en comparación con las ratas control; sin embargo, no se observaron cambios en el NAcc.

Nuestros datos sugieren que las neuroadaptaciones del sistema opioide en el mPFC se producen después de un acceso intermitente a Comida, que puede ser responsable del desarrollo de comer en forma compulsiva.

Introducción

El trastorno por atracón se caracteriza por un consumo excesivo e incontrolable de alimentos altamente sabrosos en un corto período de tiempo (Avena, Rada y Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Cottone et al, 2012). Los sujetos que experimentan atracones lo describen como una pérdida de control durante un consumo excesivo de alimentos, lo que conduce a una sensación de plenitud incómoda e intensos sentimientos de disgusto y vergüenza (Stein et al, 2007). El trastorno por atracón a menudo ocurre en la comorbilidad con varias enfermedades como la obesidad, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, así como otros trastornos psiquiátricos (Javaras et al, 2008; Wilfley et al, 2011).

Se ha hecho un gran esfuerzo para tratar de aislar los factores que contribuyen al desarrollo de la alimentación compulsiva (Cottone et al, 2008b; Hagan y Moss, 1997). Una hipótesis ampliamente aceptada sobre la etiología del atracón se basa en la alternancia cualitativa de la palatabilidad de los alimentos. De hecho, la restricción a alimentos "seguros" de poco sabor, generalmente impulsados por las normas culturales percibidas para la delgadez o la salud, puede inducir el deseo de alimentos apetitosos más apetitosos y promueve la sobrealimentación. La alternancia sistemática en la palatabilidad, por lo tanto, resulta en un círculo vicioso que se perpetúa a sí mismo de consumo excesivo / patrón de restricción (Laessle et al, 1989; Polivy y Herman, 1985), lo que plantea la cuestión de si el trastorno por atracón puede considerarse un trastorno similar a la adicción (Corwin y Grigson, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Parque et al, 2012; Epstein y Shaham, 2010).

Actualmente no se dispone de farmacoterapias efectivas para el trastorno por atracón, aunque se han propuesto diferentes objetivos experimentales (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Parque et al, 2012). Se ha considerado que el sistema opioide es uno de los principales objetivos para el tratamiento de los trastornos de la alimentación desde los 1970, debido a las primeras observaciones de que los antagonistas opioides como la naltrexona y la naloxona pudieron reducir la ingesta de alimentos (Holtzman, 1974). Pruebas posteriores demostraron que el sistema opioide estaba involucrado en la modulación bidireccional del comportamiento de alimentación, dada la capacidad de la morfina para aumentar el apetito en ratas privadas de alimentos y no privadas (Sanger y McCarthy, 1980). Desde estas observaciones iniciales, se ha aclarado un papel prominente del sistema opioide en la mediación de la palatabilidad de los alimentos y una amplia evidencia ha indicado que el núcleo accumbens (NAcc) representa una región clave que media estos efectos (Le Merrer et al, 2009). Estudios más recientes han sugerido que la modulación opioide del consumo de alimentos hedónicos en el NAcc es parte de una red más compleja, que involucra varias estructuras cerebrales, incluidas las regiones prefronto-corticales (Mena, sadeghiana y baldo, 2011).

A pesar de que una extensa línea de investigación enfatiza el papel principal del sistema opioide en la modulación de la palatabilidad y la alimentación hedónica, el área específica del cerebro en la que el sistema opioide media la alimentación de tipo compulsivo es aún desconocida.

Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue determinar si el antagonista de los opioides naltrexona, administrado sistémicamente, fue capaz de suprimir el consumo y la motivación para obtener alimentos altamente sabrosos en un modelo de alimentación similar a un atracón de rata. Para este propósito, utilizamos un modelo operante recientemente desarrollado en el que las ratas se autoadministran una dieta azucarada altamente sabrosa en condiciones de acceso limitado (1 h / día), imitando las características de consumo y motivación observadas en el trastorno por atracón (Cottone, Wang, Parque et al, 2012). Luego, pasamos a determinar qué área del cerebro era responsable de los efectos sistémicos de la naltrexona para suprimir el consumo y la motivación para obtener una dieta azucarada y altamente sabrosa. Para este propósito, nosotros microinfundimos el sitio específicamente el antagonista opioide en la cáscara NAcc y mPFC. Finalmente, evaluamos la expresión de los genes preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) y Pro-Enephaleinina (PEnk), que codifican los péptidos opioides en el NAcc y el mPFC después de una historia de una alimentación de tipo binge.

Material y Métodos

Materias

Ratas Wistar macho (n= 70), 41 – 47 días después de su llegada (Charles River, Wilmington, MA) se alojaron en jaulas de plástico estándar con cubierta de alambre en un 12: ciclo de luz de marcha atrás de 12 h (luces apagadas en 10: 00 h), en Vivero de humedad (60%) y temperatura controlada (22 ° C). Al llegar, las ratas tuvieron acceso al alimento a base de maíz (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 (65% (kcal) carbohidrato, 13% grasa, 21% proteína, 341 cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) y agua ad libitum en todo momento. Procedimientos adheridos a los Institutos Nacionales de Salud. Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio (Número de publicación de NIH 85-23, 1996 revisado) y el Principios del cuidado de animales de laboratorio (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats), y fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Boston (IACUC). Los procedimientos experimentales no implicaban restricción / privación de alimentos o agua, a menos que se especifique lo contrario.

Drogas

La naltrexona, (5α) -17- (ciclopropilmetil) -4,5-epoxy-3,14-dihydromorphinan-6-one hydrochloride, se compró de Abcam (Cambridge, MA). La naltrexona se disolvió recientemente en solución salina filtrada isotónica (0.9%) el día de la prueba. La naltrexona se administró por vía subcutánea (0, 0.03, 0.1 y 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) minutos antes de la sesión y específicamente en el sitio en la cubierta NAcc y mPFC (30, 0 y 5 ug / side, bilateral) inmediatamente antes La sesión. Las dosis y los tiempos de pretratamiento se basaron en la literatura (Bodnar et al, 1995; MacDonald, Billington y Levine, 2003; Williams y Broadbridge, 2009).

Operativo procedimiento de comer como atracón

Los sujetos fueron entrenados para autoadministrarse alimentos y agua en cámaras de pruebas operantes individuales que se describen en detalle en (Blasio et al, 2012; Cottone, Wang, Parque et al, 2012). Para más detalles, ver Materiales y métodos suplementarios.

Formación

El modelo operante de comer en forma compulsiva se realizó como se describió anteriormente (Cottone, Wang, Parque et al, 2012). Ratasn= 70) fueron alimentados con la dieta estándar Harlan Teklad en su jaula. Después de un período de aclimatación, los alimentos se reemplazaron con una dieta basada en AIN-76A, en lo sucesivo denominada 'Chow A / I' (dieta 5TUM formulada como 4-5 g gránulos extruidos, 65.5% (kcal) carbohidrato, 10.4% de grasa , 24.1% de proteína, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Las ratas fueron entrenadas para adquirir la autoadministración operante para alimentos (pellets de alimentos de precisión 45-mg (Chow A / I)) y agua (100 µl) bajo un programa de refuerzo de relación 1 de proporción fija (Cottone et al, 2009). El dispensador entregó una pastilla de precisión de 45-mg que es idéntica a la dieta casera de la jaula ~ 5g extruida, para garantizar que Comida la ingesta de comida de las ratas fue impulsada solo por las necesidades homeostáticas (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone et al2008a). Las sesiones diarias se realizaron antes del inicio del ciclo oscuro y tuvieron una duración de 1 h.

Pruebas

Después de los resultados de referencia estables en las sesiones de autoadministración de 1 h, se inició el procedimiento de prueba. Las ratas, combinadas para el peso corporal, la ingesta diaria de alimentos, la eficiencia de la alimentación, así como el agua y los alimentos que respondieron en la autoadministración, se asignaron a una "Comida"Grupo de control, que en las cajas operantes recibió los mismos comprimidos de chupado 45-mg ofrecidos en la fase de entrenamiento, o un"Sabroso”, Que en su lugar recibió una dieta basada en AIN-50A AIN-76A nutricionalmente, con sabor a chocolate y alto contenido de azúcar, comparable en composición de macronutrientes y densidad de energía a la dieta Chow (fórmula con sabor a chocolate 5TUL: 66.7% [kcal ] carbohidrato, 12.7% de grasa, 20.6% de proteína, energía metabolizable 344 cal / 100g; formulado como pellets de alimentos de precisión 45 mg; TestDiet, Richmond, IN). Esta dieta con sabor a chocolate es muy preferida por todas las ratas (Cottone, Sabino, Steardo et al2008a, b). Las sesiones se llevaron a cabo diariamente.

Plan de cociente progresivo de refuerzo para alimentos.

Tras la estabilización de la ingesta en el procedimiento de comer de forma compulsiva, las ratas (n= 53) fueron entrenados en relación progresiva para reforzadores de alimentos (45-mg gránulos de precisión de comida para Comida Grupo y 45-mg granulado de alta precisión de sacarosa con sabor a chocolate para Sabroso grupo). El programa de proporción progresiva de refuerzo para alimentos se realizó como se describió anteriormente (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al2008a; Sabino et al, 2011). Para más detalles, ver Materiales y métodos suplementarios. Al final de cada sesión, los sujetos fueron devueltos a su jaula donde Chow A / I siempre estaba disponible ad libitum; Las sesiones se realizaron diariamente.

Cirugías intracraneales y procedimiento de microinfusión.

Cirugias intracraneales

Tras la estabilización de la ingesta en las sesiones operantes, las ratas se implantaron con cánulas intracraneales. Las cirugías estereotáxicas se realizaron como se describió anteriormente (Cottone et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Para más detalles, ver Materiales y métodos suplementarios. Las coordenadas de la cánula utilizadas para el cotilo NAcc y mPFC fueron A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V −6.0 mm y A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V −3.5 mm, respectivamente. La barra interaural se colocó en el cráneo plano (dorsal / ventral: bregma = lambda); Las coordenadas se basaron en el atlas de Paxinos & Watson (Paxinos, 1986). Un estilete de acero inoxidable (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, EE. UU.) Mantuvo la permeabilidad. Después de la cirugía, se permitió que las ratas se recuperaran del procedimiento quirúrgico para 1 una semana antes de que comenzara el procedimiento experimental.

Procedimiento de microinfusion

Para la microinfusión de naltrexona, se retiró el estilete ficticio de la cánula guía y se reemplazó con un inyector de acero inoxidable que proyecta 1.0 mm para la carcasa de NAcc y 1.5 mm para mPFC más allá de la punta de la cánula guía; el inyector se conectó a través de un tubo PE 20 a una microjeringa Hamilton accionada por una bomba de microinfusión (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, EE. UU.). Microinfusions entregó un volumen de 0.5 µl sobre 2 min; Los inyectores se dejaron en su lugar por un minuto adicional para minimizar el reflujo. Los tratamientos se administraron en diseños de cuadrados latino completos, con 1-3 durante los días de prueba sin tratamiento, en los que la ingesta de alimentos volvió a los niveles de referencia. Las ratas recibieron 3 días de aclimatación a inyecciones simuladas diarias, antes del inicio de los tratamientos farmacológicos. Colocación de la cánula ( ) se verificó al final de todas las pruebas con microinfusión de tinta china (0.5 µl sobre 2 minutos). Se recogieron cortes de 40 µm utilizando un criostato y se verificaron las ubicaciones con un microscopio. De las ratas 68 utilizadas para los estudios de microinfusión, se excluyó 3 por razones de procedimiento, que incluían la pérdida u oclusión de las cánulas o la incapacidad de mantener un rendimiento estable. En 14 de las ratas 65 restantes, la posición de la cánula estaba fuera del sitio objetivo.

Figura 4 y XNUMX

Figura 4 y XNUMX

Dibujo de rodajas de cerebro de ratas coronales. Los puntos representan los sitios de inyección en (A) Cáscara de NAcc y (B) mPFC incluido en el análisis de datos.

PCR cuantitativa en tiempo real

Una cohorte de Comida y Sabroso ratasn= 15) se usó para la cuantificación del ARNm de los péptidos POMC, PDyn y PEnk. Los animales se sacrificaron 24 h después de la última sesión diaria de comidas en forma de atracones. Los punzones de la corteza prefrontal medial incluyen tanto las regiones prelímbicas como las infralímbicas. Los punzones del núcleo accumbens incluyen tanto las regiones de concha como las del núcleo. Los procedimientos se realizaron como se describió anteriormente (Sabino et al, 2009). Para más detalles, ver Materiales y métodos suplementarios.

Análisis estadístico

Los efectos de la naltrexona en la ingesta de alimentos, la ingesta de agua y el punto de interrupción se analizaron mediante ANOVA de diseño mixto bidireccional, con la historia de la dieta como un factor entre sujetos y el tratamiento como un factor dentro del sujeto, seguido de ANOVA unidireccionales de medidas repetidas. Los efectos de la historia de la dieta en los niveles de ARNm se analizaron utilizando el método de Student no pareado. t-pruebas Las variables que no pasaron la prueba de normalidad se analizaron según la clasificación (Akritas, 1990). Los paquetes estadísticos utilizados fueron Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) y Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

Resultados

Efectos de la administración sistémica de la naltrexona antagonista de los opioides en la alimentación operante de forma compulsiva

La administración sistémica de naltrexona redujo la respuesta de FR1 de forma dependiente de la dosis para los alimentos en ambos Comida y Sabroso gruposFigura 1A; Tratamiento: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Historia de la dieta X Tratamiento: F(3,54) = 0.64, ns) Los ANOVA de una vía confirmaron el efecto del tratamiento farmacológico en ambos Comida (Tratamiento: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) y Sabroso ratas (tratamiento: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). El análisis post hoc reveló que, si bien la dosis de 0.03 mg / kg fue ineficaz, las dosis de 0.1 y 0.3 mg / kg redujeron significativamente la autoadministración de alimentos en los dos grupos, en comparación con la condición del vehículo. Además, la ingesta de agua se vio afectada por el tratamiento (Tabla 1; Tratamiento: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Historia de la dieta X Tratamiento: F(3,54) = 0.76, ns). Los ANOVA de una vía confirmaron el efecto del tratamiento farmacológico en ambos Comida (Tratamiento: F(3,27) = 4.97, p<0.007) y Sabroso (Tratamiento: F(3,27) = 3.76, p<0.022) ratas. El análisis post hoc reveló una reducción significativa de la ingesta de agua tras la administración de dosis de 0.1 y 0.3 mg / kg en Comida ratas y la dosis de 0.3 mg / kg en Sabroso ratas, en comparación con la condición del vehículo.

Figura 1 y XNUMX

Efectos del tratamiento sistémico con naltrexona (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, por vía subcutánea) sobre (A) autoadministración de alimentos (n= 20) y (B) punto de quiebre en un programa de reforzamiento progresivo (n= 19) en ratas Wistar macho. Los paneles representan M± SEM. ...

Efectos de la administración de naltrexona en la ingesta de agua.

Efectos de la administración sistémica de la naltrexona antagonista de los opioides en un programa de cociente de refuerzo progresivo para alimentos

La naltrexona, administrada de forma sistémica, redujo de manera dependiente de la dosis el punto de ruptura Comida y Sabroso ratasFigura 1B; Tratamiento: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Historia de la dieta X Tratamiento: F(3,51) = 1.96, ns). Tras un importante efecto principal del tratamiento (Comida grupo; Tratamiento: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Sabroso grupo; Tratamiento: F(3,24) = 6.87, p<0.002), el análisis post hoc reveló que la dosis de 0.3 mg / kg redujo significativamente el punto de corte en ambos grupos.

Efectos de la microinfusión de naltrexona en la cáscara de NAcc sobre la alimentación de forma compulsiva operante

La microinfusión de naltrexona en el NAcc redujo la respuesta de forma dependiente de la dosis de los alimentos tanto en Comida y Sabroso grupo (Figura 2A; Tratamiento: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Historia de la dieta X Tratamiento: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Los ANOVA unidireccionales revelaron un efecto del tratamiento farmacológico en ambos Comida (Tratamiento: F(2,18) = 5.72, p<0.01) y Sabroso ratas (tratamiento: F(2,18) = 5.344, p<0.02) respectivamente. Además, el análisis post hoc reveló reducciones significativas en la autoadministración de alimentos después del tratamiento con la dosis más alta (25 µg) en ambos Comida y Sabroso grupos El consumo de agua no se vio afectado por el tratamiento farmacológico (Tabla 1; Tratamiento: F(2,32) = 2.48, ns; Historia de la dieta X Tratamiento: F(2,32) = 0.65, ns).

Figura 2 y XNUMX

Efecto de la microinfusión con naltrexona (0, 5, 25 µg / lado) en la cubierta NAcc sobre (A) autoadministración de alimentos (n= 18) y (B) punto de quiebre en un programa de reforzamiento progresivo (n= 17) en ratas Wistar macho. Panel representa M± SEM. Simbolos ...

Efectos de la microinfusión de naltrexona en la cubierta de NAcc en un programa de refuerzo progresivo para alimentos

Cuando la naltrexona fue microinfundida específicamente en el sitio en el NAcc, una reducción general significativa del punto de ruptura tanto en el Comida y Sabroso grupo fue observado (Figura 2B; Tratamiento: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Historia de la dieta X Tratamiento: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Este resultado fue confirmado por los ANOVA de una forma realizados individualmente en cada uno de los dos grupos (Comida grupo; Tratamiento: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Sabroso grupo; Tratamiento: F(2,14) = 10.62, p<0.001). El análisis post-hoc reveló una reducción significativa del punto de corte en ambos grupos cuando se microinfundieron las dosis de 5 y 25 µg. La reducción del punto de ruptura fue comparable en magnitud entre Comida y Sabroso ratas (50.8% y 53.2%, en comparación con las condiciones del vehículo, respectivamente).

Efectos de la microinfusión de naltrexona en el mPFC sobre la alimentación de forma compulsiva operante

El sitio de naltrexona, específicamente microinfundido en el mPFC, afectó diferencialmente a los alimentos que respondieron en Comida y Sabroso ratas, como lo revela la interacción significativa (Figura 3A; Tratamiento: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Historia de la dieta X Tratamiento: F(2,30) = 5.08, p<0.01). De hecho, mientras que la naltrexona no afectó la respuesta al chow in Comida ratas (tratamiento: F(2,12) = 0.68, ns), de manera dependiente de la dosis, redujo la ingesta de comida Sabroso ratas (tratamiento: F(2,18) = 9.25, p<0.002), con análisis post hoc que muestra una reducción significativa después de la dosis de 25 µg, en comparación con la condición del vehículo. Por lo tanto, la naltrexona, microinfundida en el mPFC, afectó selectivamente la ingesta compulsiva en Sabroso Ratas, sin afectar la alimentación en ratas control. Además, la naltrexona no tuvo efecto en la ingesta de agua (Tabla 1; Tratamiento: F(2,30) = 1.89, ns; Historia de la dieta X Tratamiento: F(2,30) = 0.69, ns).

Figura 3 y XNUMX

Efecto de la microinfusión con naltrexona (0, 5, 25 µg / lado) en mPFC enA) autoadministración de alimentos (n= 17) y (B) punto de quiebre en un programa de reforzamiento progresivo (n= 17) en ratas Wistar macho. Panel representa M± SEM. Los símbolos denotan: ...

Efectos de la microinfusión de naltrexona en el mPFC en un programa de reforzamiento progresivo para alimentos

Un ANOVA de dos vías realizado en el punto de interrupción de Comida y Sabroso ratas después de la microinfusión de naltrexona en el mPFC revelaron un efecto principal del tratamiento farmacológico (Figura 3B; Tratamiento: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Historial de dieta X Tratamiento: F (2,30) = 1.84, ns). Sin embargo, aunque el análisis de ANOVA de una vía reveló un efecto del tratamiento farmacológico en la Comida grupo (tratamiento: F(2,18) = 4.43, p<0.027), tras el análisis post-hoc, ni la dosis de 5 µg ni la de 25 µg difirieron significativamente de la condición del vehículo. Probablemente, el efecto significativo del tratamiento indicado por el ANOVA fue impulsado por una tendencia hacia un mayor punto de corte después de la dosis de 5 µg, en comparación con la condición del vehículo. Por otro lado, en el Sabroso grupo se pudo observar un efecto principal significativo del tratamiento farmacológico (Tratamiento: F(2,12) = 5.31, p<0.02), y la dosis más alta microinfundida en el mPFC redujo significativamente el punto de interrupción, en comparación con la condición del vehículo.

PCR cuantitativa en tiempo real

La PCR cuantitativa en tiempo real mostró que, 24 h después de la última sesión de autoadministración de alimentos, no hubo diferencias significativas en la expresión de POMC, PDyn y PEnk entre Comida y Sabroso Se observaron ratas en el NAcc (Figuras 5A, 5B y 5C). Sin embargo, los niveles de ARNm de POMC fueron significativamente más altos en el PFC de Sabroso ratas, en comparación con Comida ratas (117.9% de aumento; Figura 5D). Además, los niveles de expresión de PDyn en el PFC de Sabroso ratas fueron significativamente menores en comparación con Comida ratas (49.3% de reducción; Figura 5E). No se observaron diferencias entre los dos grupos en los niveles de ARNm de PEnk en el PFC (Figura 5F).

Figura 5 y XNUMX

Figura 5 y XNUMX

Expresión de ARNm de POMC, PDyn y PEnk en el NAcc (A, B y C) y en el mPFC (D, E y F) de ratas Wistar macho. Las áreas del cerebro se recolectaron 24 h después de la última sesión diaria de comidas en forma de atracones. Los datos representan M± SEM expresado como porcentaje de Comida grupo; ...

Discusión

En este estudio, mostramos que el antagonista de los opioides naltrexona, administrado sistémicamente, disminuyó de forma no específica el consumo y la motivación para obtener alimentos, así como también la ingesta de agua en ambas ratas que se autoadministraron una dieta de chow regular y las ratas que consumían alcohol. Dieta altamente sabrosa. Es importante destacar que, mientras que los efectos en la ingesta de alimentos tanto chow como palatable se mantuvieron cuando la naltrexona se microinfundió en la cáscara NAcc, el antagonista opioide redujo selectivamente el consumo y la motivación para obtener alimentos altamente sabrosos, pero no el chow regular, cuando se microinfundió en el mPFC. Además, al confirmar la selectividad de los efectos de comportamiento observados después de la microinfusión de naltrexona en la mPFC, la expresión de ARNm de POMC y PDyn se desreguló en la mPFC, pero no en la NAcc, de ratas que comían en exceso en comparación con las ratas de control. No se observó ningún efecto en la expresión génica de PEnk en ninguna de las áreas.

La naltrexona administrada sistémicamente, por lo tanto, redujo el consumo de alimentos de forma dependiente de la dosis de ambos Sabroso y Comida ratas El tratamiento farmacológico sistémico también redujo la motivación para trabajar, con el fin de obtener tanto la dieta Chow como la apetecible en un programa de refuerzo progresivo, un paradigma de comportamiento validado utilizado para evaluar la fuerza motivacional para adquirir refuerzos (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al2008a). Después de la administración subcutánea de la dosis más alta de naltrexona, la magnitud de los efectos máximos en la reducción de la respuesta de FR1 y el punto de ruptura de un programa de refuerzo de relación progresiva fue similar en los dos grupos (FR1: 58.2% y 54.0%; relación progresiva: 40.5 % y 43.3%, en comparación con las condiciones del vehículo en Comida y Sabroso ratas, respectivamente). Por lo tanto, los efectos de la naltrexona sistémica en la ingesta de alimentos probablemente implican una supresión del comportamiento de alimentación homeostática y hedónica (Le Merrer, Becker, Befort et al, 2009). Curiosamente, los efectos de la administración subcutánea de naltrexona no fueron selectivos para los alimentos, ya que el tratamiento con medicamentos también disminuyó la ingesta de agua en ratas tanto de control como de atracones. En conjunto, estas observaciones iniciales sugirieron un efecto supresor general sobre el comportamiento ingestivo, después de la administración sistémica con el antagonista opioide (Frenk y Rogers, 1979).

En este estudio, quisimos determinar si los receptores opioides en la cubierta de NAcc mediaron en los aspectos consumatorios y motivacionales de una alimentación de tipo atracón. De hecho, se ha propuesto que el sistema opioide en esta área esté involucrado en la modulación de las propiedades gratificantes de los alimentos (Carlezon, Devine y Wise, 1995). Aquí mostramos que la naltrexona microinfundida en la cáscara de NAcc disminuyó no solo el consumo excesivo de alimentos de la dieta altamente sabrosa, sino también la ingesta de chow regular. Se obtuvo un resultado similar cuando probamos los efectos de la microinfusión de naltrexona en la cáscara de NAcc en el punto de ruptura de un programa de refuerzo de relación progresiva para alimentos. De hecho, el tratamiento farmacológico disminuyó indiscriminadamente la motivación para obtener alimentos tanto en ratas que comían en exceso como en las ratas de control. Estos hallazgos sugieren que los receptores opioides dentro de la cáscara de NAcc ejercen una modulación general del comportamiento de alimentación y refuerzan la eficacia de los alimentos, independientemente del tipo o de la importancia de incentivo de la dieta. En apoyo de esta hipótesis, Kelley y sus colegas han demostrado que el bloqueo de los receptores opioides μ dentro del NAcc disminuye la ingesta tanto de una dieta chow estándar como de una solución de sacarosa (Kelley, Bendice y Swanson, 1996). Contrariamente a lo que observamos después de la administración sistémica de naltrexona, la microinfusión de cáscara NAcc del medicamento no afectó la ingesta de agua, lo que sugiere que los receptores opioides en esta región del cerebro están específicamente involucrados en la modulación del comportamiento de alimentación, en lugar de más generalmente en el comportamiento ingestivo, o Que se necesitan dosis más altas para suprimir la ingesta de agua.

También investigamos si el sistema opioide dentro de la mPFC era importante para mediar el consumo excesivo de alimentos altamente sabrosos. En nuestro estudio, la microinfusión de mPFC del antagonista de los opioides redujo selectivamente y de forma dependiente de la dosis tanto el consumo como la motivación para obtener una dieta altamente sabrosa en ratas que comían en forma compulsiva, sin afectar la ingesta de chow regular en ratas de control. La ingesta de agua no se vio afectada por el tratamiento farmacológico en ninguno de los grupos, lo que sugiere que los efectos son selectivos para el comportamiento de alimentación. Las áreas fronto-corticales del cerebro se han implicado en la modulación del comportamiento de alimentación (Moran y Westerterp-Plantenga, 2012). Un informe reciente también ha demostrado que los receptores de opioides μ dentro del mPFC desempeñan un papel importante en la conducción excesiva.Mena, sadeghiana y baldo, 2011).

Es importante discutir la interpretación alternativa de que los efectos de la naltrexona pueden resultar de su rápida difusión a través del cerebro y la periferia, al contrario de otros antagonistas opiáceos cuaternarios derivados (Vaccarino, Bloom y Koob, 1985; Vaccarino et al, 1985) que tienen una baja tasa de difusión (Schroeder et al, 1991). Contrariamente a esta interpretación, existe evidencia de que, en este estudio, la naltrexona microinfundió en dos áreas cerebrales diferentes (NAcc y PFC) en Comida Las ratas ejercían efectos diferenciales. Además, el análisis del curso del tiempo de la respuesta a los alimentos reveló que la naltrexona inyectada en el mPFC disminuyó la respuesta de los alimentos en la Sabroso ratas después de solo 6 minutos después de la microinfusión (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs. 75.3 ± 6.6, veh vs. 25 µg / lado, respectivamente, p<0.05). Debido al corto período de tiempo, la interpretación alternativa de que el efecto observado podría resultar de un bloqueo periférico o de todo el SNC de los receptores opioides es muy poco probable. Además, en apoyo de la validez de los datos obtenidos en este estudio, la literatura informa ampliamente sobre los efectos de la naltrexona microinfundida en áreas específicas del cerebro (Bodnar et al, 2005). No obstante, no se puede excluir la hipótesis de que el efecto de la naltrexona también puede depender de una ligera difusión en las áreas del cerebro contiguas a la cáscara de Nacc o PFC.

Una interpretación alternativa de la falta de efectos en la ingesta de alimentos después de la microinfusión de naltrexona en la corteza prefrontal de Comida ratas es que el efecto observado podría resultar de un bloqueo concomitante de los receptores opioides mu y kappa. Si bien se ha demostrado que los dos sistemas ejercen efectos moduladores opuestos en múltiples procesos, incluida la recompensa, se ha demostrado que modulan la alimentación homeostática (como la ingesta de alimentos en Comida animales de este estudio) de manera similar. Se ha demostrado que la activación del receptor opioide mu y kappa aumenta la ingesta de alimentos, mientras que su bloqueo ha demostrado ejercer efectos anoréxicos (Cooper, Jackson y Kirkham, 1985; Gosnell, Levine y Morley, 1986) Por lo tanto, nuestros hallazgos sugieren un papel diferencial en la modulación del comportamiento alimentario ejercido por el sistema opioide en el NAcc y el mPFC; mientras que los receptores opioides NAcc parecen estar involucrados en una modulación general de la alimentación, independientemente del tipo de alimento ingerido (Kelley, Bendice y Swanson, 1996), el sistema opioide mPFC solo parece ser reclutado después de un historial de acceso limitado a una dieta azucarada y sabrosa, cuando las ratas pierden el control inhibitorio sobre los alimentos. Esta hipótesis está de acuerdo con la función cognitiva superior y el control complejo de la evaluación de recompensa ejercida por el mPFC.

La hipótesis de una función más generalizada, no específica a la alimentación, de los receptores opioides NAcc en la mediación del comportamiento de alimentación, y el reclutamiento selectivo de la mPFC se apoyó en el análisis de la expresión génica de POMC, PDyn y PEnk. No se observaron diferencias significativas en la expresión de los tres genes en el NAcc, al comparar la alimentación compulsiva y las ratas de control. A la inversa, en el mPFC, las ratas que comían en forma compulsiva mostraron un aumento de más del doble en los niveles de ARNm de POMC, acompañados por una reducción del ~ 50% en los niveles de ARNm de PDyn, en comparación con las ratas chow de control.

Se ha demostrado que los genes POMC y PDyn se expresan en ambas áreas del cerebro (Leriche, Cote-Velez y Mendez, 2007; Taqi et al, 2011; Ziolkowska et al, 2006). (Sin embargo, la evidencia demuestra que los péptidos opioides liberados en mPFC también pueden originarse a partir de cuerpos celulares que se proyectan desde diferentes regiones del cerebro (es decir, el área tegmental ventral (Garzon y Pickel, 2004)), lo que plantea la posibilidad de que los efectos observados en este estudio después de la microinfusión de naltrexona dentro de la mPFC no estén relacionados con la variación en la expresión de POMC y Pdyn en esa misma región cerebral. POMC es el precursor de las endorfinas que se unen preferentemente a los receptores opioides μ (pero también a)Mansour et al, 1995), mientras que PDyn es el precursor de las dinorfinas que se unen preferentemente a los receptores κ-opioides (Día et al, 1998). Amplia evidencia ha sugerido un papel opuesto de los receptores opioides μ y κ en la modulación de una variedad de procesos en el cerebro, que incluyen analgesia, tolerancia, procesos de memoria y recompensa (Sartén, 1998; Woolley et al, 2007). En particular y de acuerdo con esta hipótesis, se ha demostrado ampliamente que los receptores opioides μ median las propiedades gratificantes de los alimentos y algunas drogas de abuso (Zhang y Kelley, 2000); por otro lado, se ha demostrado que los receptores κ-opioides median sus efectos aversivos y disfóricos, y se han propuesto como parte de un sistema "anti-recompensa" (Koob y Le Moal, 2001). Más importante aún, en el contexto de este estudio, se ha demostrado que la activación farmacológica de los receptores opioides μ o κ dentro de la corteza prefrontal ejerce efectos de recompensa opuestos: las microinfusiones de un agonista selectivo del receptor opioide μ inducen la preferencia de lugar, mientras que las microinfusiones de un agonista del receptor κ-opioide produce aversión al lugar (Bals-Kubik et al, 1993).

Un punto importante de discusión es si los cambios en la expresión de ARNm observados en este estudio dependen de las diferencias en la ingesta calórica acumulada o el peso corporal entre Comida y Sabroso ratas Aunque la ingesta de alimentos y el peso corporal no se registraron en la cohorte de animales utilizados para la PCR cuantitativa en tiempo real, hemos demostrado previamente que el procedimiento de alimentación de tipo atracón aquí utilizado no influye en la ingesta de alimentos ni en el peso corporal. De hecho, las ratas que comen en exceso muestran una ingesta excesiva durante el acceso de 1h a la dieta altamente sabrosa, pero compensan durante las 23 horas restantes del día subestimando la dieta de chow regular (Cottone, Wang, Parque et al, 2012). Este patrón aberrante de ingesta, por lo tanto, no resulta en una ingesta calórica o peso corporal diferente a la diferencia entre comer en exceso y las ratas de control (Cottone, Wang, Parque et al, 2012).

Aunque se han propuesto similitudes entre el patrón de comer en exceso / restricción en el trastorno por atracón y el patrón de intoxicación / abstinencia del abuso de drogas (Epstein y Shaham, 2010), si el modelo animal utilizado en este estudio también podría ser útil para el estudio, se desconoce la sintomatología negativa asociada con el retiro de alimentos altamente sabrosos. El aumento de la expresión de POMC (sistema "pro-recompensa") y la disminución de la expresión de Pdyn (sistema "anti-recompensa") observada aquí después de la retirada de 24h de la dieta aceptable sugiere que los animales probablemente no experimenten un estado emocional negativo. Sin embargo, para abordar este importante aspecto del ciclo de la dieta, se necesitarán más estudios que evalúen la emocionalidad y la posible implicación de los sistemas de estrés (por ejemplo, el factor liberador de corticotropina). Por lo tanto, las alteraciones diferenciales en la expresión génica de POMC y Pdyn observadas en mPFC pueden, de hecho, interpretarse como una potenciación general de las propiedades gratificantes de los alimentos sabrosos, que pueden ser la consecuencia de una alimentación compulsiva en estos sujetos.

En conjunto, los resultados de este estudio apoyan la hipótesis de que el sistema opioide en las regiones prefronto-corticales del cerebro participa en el control del comportamiento de la alimentación y lo expande al contexto específico de la ingesta excesiva inadaptada de alimentos altamente sabrosos observada en los comedores compulsivos (Mena, sadeghiana y baldo, 2011). Las regiones fronto-corticales del cerebro desempeñan un papel importante en la evaluación de recompensas y la toma de decisiones (Clark et al, 2008); la extensa literatura demuestra que los sujetos afectados por la adicción y el trastorno por atracón muestran disfunciones en el mPFC, que están asociadas con una evaluación de recompensa alterada (Boeka y Lokken, 2011). Nuestras observaciones conductuales, farmacológicas y moleculares, por lo tanto, apoyan la hipótesis de que el sistema opioide es un mediador clave de la alimentación hedónica (Nathan y Bullmore, 2009) y sugieren que las neuroadaptaciones del sistema opioide en el mPFC pueden ser responsables de la hiperevaluación de alimentos altamente sabrosos, lo que lleva a la pérdida de control sobre la alimentación.

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AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a Stephen St. Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla y Sishir Yeety por la asistencia técnica, así como a Tamara Zeric por la asistencia editorial. Esta publicación fue posible gracias a los números de subvención DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 y AA016731 del Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (NIDA), el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) y el Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Alcoholismo (NIAAA) , por la Cátedra de Desarrollo Profesional Peter Paul (PC) y por el Programa de Oportunidades de Investigación de Pregrado (UROP) de la Universidad de Boston. Su contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de Salud.

Notas a pie de página

Contribución de los autores

AB, PC y VS fueron responsables del concepto y diseño del estudio. AB, PC y VS realizaron experimentos de comportamiento y moleculares. AB y PC realizaron análisis de datos. PC, VS y LS asistieron con interpretación de hallazgos. AB y PC redactaron el manuscrito. PC, VS y LS proporcionaron una revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante. Todos los autores revisaron críticamente el contenido y aprobaron la versión final para su publicación.

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