Conocimientos optogenéticos y quimiogénicos sobre la hipótesis de la adicción a la comida (2014)

La obesidad se diagnostica clínicamente mediante una fórmula simple basada en el peso y la altura de una persona (índice de masa corporal), pero se asocia con una serie de otros síntomas conductuales que probablemente son de origen neurológico. En los últimos años, muchos científicos han preguntado si se producen cambios conductuales y cognitivos similares en la adicción a las drogas y la obesidad, prestando a muchos para discutir el potencial de la "adicción a los alimentos". Los avances en la comprensión de los circuitos que subyacen tanto a los comportamientos de alimentación como a la adicción a las drogas pueden permitirnos considerar esta pregunta desde el punto de vista de los circuitos neuronales, para complementar las perspectivas de comportamiento. Aquí, revisamos los avances en la comprensión de estos circuitos y los usamos para considerar si establecer comparaciones con la adicción a las drogas es útil para comprender ciertas formas de obesidad.

La adicción a las drogas es un trastorno crónico y recurrente que se caracteriza por signos físicos como la tolerancia y la abstinencia, así como síntomas emocionales y de comportamiento como sensaciones de deseo y búsqueda compulsiva de recompensas. La tolerancia describe un fenómeno en el que se requieren dosis más altas de un medicamento para lograr un efecto, mientras que los signos de abstinencia describen una serie de consecuencias fisiológicas y emocionales que ocurren cuando un adicto deja de tomar un medicamento. Los cambios de comportamiento asociados con la adicción a las drogas se pueden agrupar en tres categorías principales (Koob y Volkow, 2010). Primero, las drogas y las señales asociadas ejercen fuertes efectos en los procesos de refuerzo, lo que hace que el comportamiento dirigido a las drogas se vuelva compulsivo. En segundo lugar, la adicción a las drogas se acompaña de procesos deficientes de control inhibitorio, que normalmente actúan como frenos en el comportamiento. Finalmente, la adicción a las drogas se complementa con estados emocionales negativos como la ansiedad y la depresión, que pueden servir como desencadenantes para impulsar el uso de drogas. De hecho, los seres humanos y animales que son abstinentes a las drogas son los más vulnerables a las recaídas durante períodos de estrés emocional o dificultades (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al. 2011). Estas tres clases de síntomas pueden reflejar alteraciones en distintos circuitos, que trabajan en conjunto para facilitar el uso de drogas en personas adictas. Describiremos estudios optogenéticos y quimiogenéticos recientes que han proporcionado mapas hipotéticos de lo que podría ser este circuito.

El término "adicción a la comida" se introdujo en la literatura de los 1950 (Randolph, 1956), pero hubo pocos estudios publicados sobre este tema en los siguientes años 60. En cambio, un gran número de investigadores abordaron la adicción a las drogas durante este tiempo (Figura (Figura 1) .1). Esto ha cambiado en los últimos años, durante los cuales un pequeño pero creciente número de investigadores han comenzado a investigar la adicción a los alimentos. Los investigadores modernos están en una posición ideal para investigar este vínculo, ya que los Estados Unidos y muchos otros países se han atrincherado en una epidemia de obesidad que debe abordarse (Centros para el Control de Enfermedades, 2013), y la aceptación social de la "adicción a la comida" es un lugar común, como lo demuestra la gran cantidad de grupos de apoyo para comer en exceso, muchos de ellos basados ​​en el marco de 12-step desarrollado para abordar la dependencia de drogas y alcohol (Weiner, 1998; Russell-Mayhew y otros, 2010). De hecho, varias medidas de consumo de sustancias (particularmente fumar cigarrillos) en los Estados Unidos han estado disminuyendo en las últimas décadas, mientras que la prevalencia de la obesidad ha aumentado constantemente (Centros para el Control de Enfermedades, 2013).

 

Figura 1 y XNUMX

Número de artículos publicados por año de 1912 – 2012 que contienen el término “adicción a las drogas” o “adicción a la comida” en el título o el resumen. Resultados de una búsqueda en Pubmed en 11 / 08 / 13, usando herramientas de la Información de neurociencia ...

Al igual que la adicción a las drogas, la obesidad es un trastorno complejo con múltiples causas y síntomas. Por ejemplo, un pequeño número de individuos obesos tienen mutaciones de receptores monogénicos (como en los receptores de leptina y melanocortina) que causan un aumento de peso extremo (Farooqi y O'Rahilly, 2008). Sin embargo, la mayoría de la obesidad que se ha desarrollado en los últimos años 30 no se cree que sea el resultado de mutaciones monogénicas, sino cambios en nuestro suministro de alimentos y estilos de vida durante este tiempo (Farooqi y O'Rahilly, 2008). Los signos y síntomas de comportamiento que se asocian con esta obesidad pueden asignarse de manera general a las mismas categorías que la adicción a las drogas: consumo excesivo compulsivo, dificultad para controlar la ingesta de alimentos y la aparición de estados emocionales negativos como la ansiedad y la depresión (Kenny, 2011a; Sharma y Fulton, 2013; Sinha y Jastreboff, 2013; Volkow et al. 2013). Por lo tanto, es posible que los cambios en el circuito que subyacen a estos procesos en la obesidad sean similares a los que ocurren durante la adicción a las drogas. Cabe señalar, sin embargo, que al igual que la adicción a las drogas, los individuos obesos específicos a menudo exhiben subconjuntos de estas disfunciones, de modo que es probable que un individuo muestre diferentes síntomas específicos y alteraciones en los circuitos. Además, la alimentación depende de los circuitos de alimentación homeostática que son críticos para la supervivencia, una diferencia distinta de la adicción a las drogas.

Conceptualmente, la alimentación se ha considerado a menudo como el producto de dos redes independientes que integran y controlan la ingesta de alimentos, el hambre y el placer hedónico (Kenny, 2011b). Además de los circuitos de recompensa que probablemente contribuyen tanto a la adicción a las drogas como a la obesidad, un sistema homeostático también regula la ingesta de alimentos basada en la necesidad calórica mediante la circulación de factores transmitidos por la sangre como la glucosa, los ácidos grasos libres, la leptina, la grelina y la insulina 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Estos activan circuitos hipotalámicos y del tronco cerebral para promover o atenuar las respuestas de alimentación, contribuyendo así al equilibrio energético normal. Esta es una de las formas en que la obesidad difiere de la adicción a las drogas, ya que la obesidad puede reflejar alteraciones en los circuitos de alimentación homeostática, además de los cambios en los circuitos de recompensa. Es importante destacar que se han desarrollado herramientas novedosas que permiten a los neurocientíficos manipular circuitos con una precisión y control sin precedentes (Fenno et al., 2011; Rogan y Roth, 2011; Tye y Deisseroth, 2012). En esta revisión, describimos una investigación reciente sobre los circuitos subyacentes tanto a la alimentación como a la adicción a las drogas, y analizamos el grado en que el análisis de estos circuitos puede arrojar nueva luz sobre las similitudes y diferencias entre la obesidad y la adicción a las drogas.

Circuitería mediadora de la alimentación homeostática.

Estudiar los mecanismos de la ingesta de alimentos homeostáticos es un desafío debido a la lenta cinética temporal de los parámetros que median el cambio entre el hambre y la saciedad. Las hormonas deben liberarse de los tejidos periféricos, viajar al cerebro e indicar a las neuronas sensibles a los nutrientes que dirijan la búsqueda de alimentos y el comportamiento de consumo. Estos cambios prolongados en el déficit de energía dificultan considerablemente el examen de las relaciones que contribuyen entre los sistemas sensoriales sensibles a la privación y los circuitos cerebrales posteriores que se activan. Para evitar esta dificultad, se pueden usar manipulaciones de neuronas sensoriales de nutrientes circunscritas molecularmente para probar el control central de la alimentación. Una vez identificadas, las vías aferentes y eferentes que modulan el hambre y la saciedad pueden analizarse más detalladamente (Sternson, 2013).

El núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo constituye una variedad de diversos tipos de células que están idealmente situados para integrar las señales transmitidas por la sangre liberadas desde los tejidos periféricos, ya que el ARC se apoya en la base del cerebro adyacente al tercer ventrículo y la eminencia media . Específicamente, dos subpoblaciones ARC distintas, la proteína relacionada con agouti orexigenic (AGRP) y las neuronas proopiomelanocortinas anorexigenic (POMC) se han relacionado sustancialmente con las alteraciones en la ingesta de alimentos. Ambos subtipos heterogéneos son estimulados e inhibidos por la hormona leptina derivada de la grasa (Myers y Olson, 2012) y las señales de energía de la glucosa (Claret et al., 2007; Fioramonti et al. 2007) e insulina (Konner et al., 2007; Hill et al. 2010). Además, las neuronas AGRP son activadas directamente por la hormona grelina derivada del intestino que promueve el hambre (Cowley et al., 2003; Van den Top y otros, 2004). Además de reforzar sus respectivas contribuciones a la alimentación, las inyecciones farmacológicas en el cerebro de los neuromoduladores liberados por las neuronas AGRP, los péptidos AGRP y el neuropéptido Y (NPY) aumentan la alimentación (Semjonous et al., 2009), mientras que la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH) y la hormona adrenocorticotrófica (ACTH), liberadas de las neuronas POMC, atenúan la ingesta de alimentos (Poggioli et al., 1986).

Optogenética o quimiogenética (Aponte et al., 2011; Krashes et al. 2011, 2013; Atasoy et al. 2012) la activación de las neuronas AGRP es suficiente para provocar rápidamente la ingesta voraz de alimentos, incluso en animales repletos de calorías, vinculando la activación de estas neuronas a la percepción del hambre y la alimentación posterior. Es importante destacar que el grado de consumo depende tanto del número de neuronas excitables como de la frecuencia de estimulación (Aponte et al., 2011). La activación crónica de estas neuronas y la hiperfagia resultante y el gasto de energía reducido conducen a un aumento de peso marcado, acompañado por un aumento de las reservas de grasa (Krashes et al., 2011). Además, los neuromediators liberados por las neuronas AGRP conducen episodios de alimentación bifásica con GABA y / o NPY que promueven la ingesta aguda de alimentos, mientras que el péptido AGRP organiza el consumo de alimentos en una escala crónica y retrasada (Atasoy et al., 2012; Krashes et al. 2013). Curiosamente, los animales con neuronas AGRP agudas durante un período de reposo normal, en ausencia de alimento, muestran una actividad locomotora intensa y sin cesar que se revierte completamente en presencia de alimento, lo que sugiere fuertemente un papel de forrajeo para estas neuronas (Krashes et al., 2011). Además, la inducción remota de AGRP aumenta significativamente la voluntad de un animal de trabajar para obtener alimentos en un ensayo clásico de narina (Krashes et al., 2011).

Para investigar las contribuciones funcionales en sentido descendente de las neuronas AGRP en la alimentación, las proyecciones de axón de largo alcance se fotoestimularon y se evaluó la ingesta de alimentos resultante. La activación selectiva del campo terminal en el hipotálamo paraventricular (PVN) evocó la alimentación en una magnitud similar a la activación AGRP somática directa, lo que implica un papel crucial para las neuronas en este sitio del cerebro para dirigir la señalización del apetito (Atasoy et al., 2012). Para demostrarlo de manera definitiva, se utilizaron dos formas de inhibición quimiogenética para silenciar la mayoría de las neuronas de PVN, lo que resultó en una escalada a voluntad Ingesta de alimentos y motivación para trabajar por alimentos. Además, elegantes estudios de oclusión mediante los cuales las aferentes de AGRP a las neuronas de PVN y PVN descendentes marcadas por un fragmento del promotor de la oxitocina (OXT) de ratón se cotubuiron con channelrhodopsin-2 (ChR2) y simultáneamente se estimuló completamente, revirtiendo completamente el aumento evocado por AgRP → PVN en la ingesta de alimentos. Finalmente, al aplicar manipulaciones combinadas de opto y quimiogenética con la farmacología, se implicaron circuitos alternativos de neuronas AGRP para inducir el comportamiento de alimentación. Recientemente, se reveló que las proyecciones axonales de AGRP al núcleo del lecho de la estría terminal (BNST), el hipotálamo lateral (LH) o el tálamo paraventricular (PVT), además del PVN, son suficientes para impulsar la alimentación (Betley et al., 2013; Necesito agregar este ref PMID: 24315102). Es importante destacar que las distintas proyecciones axonales de AGRP que se enfocan en diferentes regiones anatómicas del cerebro se originan en subpoblaciones específicas, por lo que una configuración colateral de axón "uno a uno" para las neuronas AGRP gobierna la conectividad en sentido descendente (Betley et al., 2013).

A la inversa de los experimentos que probaron la suficiencia de AGRP, las herramientas utilizadas para suprimir de forma aguda las neuronas de AGRP revelaron su necesidad en la alimentación (Krashes et al., 2011), que es paralela a la respuesta hipofágica en animales después de la ablación condicional de estas células (Gropp et al., 2005; Luquet et al. 2005). Este enfoque de ablación neural llevó a la identificación de un circuito de anorexia en el núcleo parabrachial (PBN; Wu et al., 2009), que recibe información inhibitoria de las neuronas AGRP (Atasoy et al., 2012) y la entrada de excitación crítica desde el núcleo del tracto solitario (NTS), que a su vez se activa a través de proyecciones serotoninérgicas de Raphe magnus y obscurus (Wu et al., 2012). En particular, la abrogación aguda de la señalización glutamatérgica de la PBN aumenta la ingesta de alimentos, lo que implica la importancia del tono excitador de esta región anatómica para guiar el comportamiento de alimentación (Wu et al., 2012). Para demostrar aún más que el PBN tiene un regulador clave del apetito, se ha demostrado que un circuito nuevo, marcado por las neuronas que expresan péptidos relacionados con el gen de la calcitonina, que se proyecta hacia el núcleo central de la amígdala media las respuestas de alimentación (Carter et al., 2013).

Las manipulaciones directas de POMC tienen el efecto opuesto sobre el apetito como optogenética crónica y quimiogenética (Aponte et al., 2011; Zhan et al. 2013) la activación de esta población ARC disminuye la ingesta de alimentos. Este efecto requiere la señalización intacta de la melanocortina, ya que los ratones con receptores de melanocortina-4 suprimidos constitutivamente no presentaron esta respuesta hipofágica (Aponte et al., 2011). Además, la estimulación aguda de las neuronas POMC en la NTS atenúa la ingesta de alimentos con cinética de acción rápida (horas) frente a las neuronas POMC que expresan ARC de acción más lenta (días) (Zhan et al., 2013). Sin embargo, solo las últimas son necesarias para mediar la saciedad, ya que la ablación aguda de las neuronas POMC que expresan ARC causa hiperfagia y obesidad (Zhan et al., 2013). Se requieren estudios adicionales que investiguen tanto los objetivos en sentido descendente como los circuitos en sentido ascendente que regulan estas neuronas AGRP y POMC para desentrañar un control funcional y modular del diagrama de cableado que modula el control del apetito.

Si bien este elegante trabajo ha dilucidado gran parte de los circuitos importantes que controlan la alimentación homeostática en condiciones naturales, no está claro si la plasticidad en este circuito contribuye a los cambios de comportamiento asociados con la obesidad, ni si la focalización de este circuito sería efectiva para la pérdida de peso a largo plazo ( Halford y Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al. 2013; Hellström, 2013). Aunque las personas obesas comen más, no está claro si las personas obesas experimentan una percepción más fuerte del hambre o una percepción reducida de la saciedad, más allá de la necesidad fisiológica de comer más para mantener un tamaño corporal mayor (French et al., 2014). Los estudios futuros pueden investigar el disparo intrínseco de estas poblaciones neuronales, así como los mecanismos de plasticidad entre estas neuronas para abordar esto. Curiosamente, un estudio reciente demostró que la perturbación genética de la actividad neuronal de AgRP a partir del desarrollo o la ablación postnatal de estas neuronas aumentaba el comportamiento exploratorio y las respuestas intensificadas a la cocaína, lo que indica que las alteraciones en estas neuronas pueden contribuir a la plasticidad del comportamiento asociada con otras regiones del cerebro (Dietrich et al. , 2012). Las manipulaciones crónicas de estos circuitos pueden abordar la medida en que estos circuitos están alterados en la obesidad, así como su potencial terapéutico para la pérdida de peso a largo plazo.

Más allá de la alimentación homeostática

La evidencia del potencial de los animales para participar en la alimentación no homeostática se demostró en experimentos clásicos de estimulación eléctrica y lesiones del hipotálamo lateral (Delgado y Anand, 1953; Margules y olds, 1962; Sabio, 1974; Markou y Frank, 1987), que puede hacer que los roedores coman mucho más allá de la necesidad homeostática. Trabajos recientes han aclarado que esto probablemente dependía de proyecciones inhibitorias de la BNST, marcadas por el transportador Vesicluar GABA (VGAT) a la LH (Jennings et al., 2013). La estimulación optogenética de estas proyecciones GABAérgicas provocó una alimentación robusta en ratones saciados y el tiempo que pasaron en una zona de comida designada, mientras que la inhibición de estas proyecciones disminuyó la alimentación en ratones hambrientos. Curiosamente, estas perturbaciones optogenéticas bidireccionales revelaron que este GABA^BNST→ Glutamato^LH El circuito tuvo una influencia significativa en la valencia motivacional. La manipulación de esta vía en una dirección orexigénica evocó respuestas apetitivas y gratificantes según se evaluó mediante la preferencia de lugar en tiempo real y los ensayos de autoestimulación, mientras que la manipulación en una dirección anorrexigénica provocó respuestas aversivas (Jennings et al., 2013). Cabe destacar que el mismo estudio demostró tanto la necesidad como la suficiencia de una subpoblación glutamatérgica de neuronas en la LH marcada por la expresión de Vglut2 (transportador de glutamato 2; Jennings et al., 2013). Mientras que las manipulaciones de la LH pueden producir una variedad de efectos en el comportamiento motivado (incluido el cese completo de la alimentación) (Hoebel, 1971; Sabio, 1974), estimulación optogenética de estos VGAT.^BNST→ VGLUT^LH Proyecciones o inhibición optogenética directa de VGLUT.^LH las neuronas produjeron específicamente un comportamiento de alimentación voraz, lo que sugiere que las proyecciones o poblaciones aferentes hipotalámicas explícitas de neuronas LH probablemente apoyen diferentes aspectos del comportamiento de alimentación. Este punto se ha observado durante décadas (Wise, 1974), sin embargo, el surgimiento de herramientas y técnicas novedosas ha permitido a los investigadores comprender más específicamente qué poblaciones neuronales y proyecciones apoyan diferentes aspectos de la conducta de alimentación.

Antojo y consumo compulsivo de alimentos.

El deseo es una característica central de la adicción a las drogas, que se cree que subyace al consumo compulsivo de drogas de abuso (Koob y Volkow, 2010). Las personas obesas a menudo también experimentan ansia de comer, y el circuito que se correlaciona con el ansia de obesidad parece ser similar al de la adicción a las drogas (Avena et al., 2008; Jastreboff et al. 2013). Esto incluye circuitos dopaminérgicos y es probable que las adaptaciones en estas estructuras sean responsables del aumento del deseo en la adicción a las drogas y la obesidad (Volkow et al., 2002; Wang et al. 2002). Las poblaciones más grandes de neuronas dopaminérgicas residen en el cerebro medio, en la sustancia negra, pars compacta (SNc) y en el área tegmental ventral (VTA). La activación optogenética de neuronas dopaminérgicas del cerebro medio en ratones facilitó el refuerzo positivo durante la conducta de búsqueda de alimentos en una tarea operante (Adamantidis et al., 2011) además de una prueba de preferencia de lugar más generalizada (Tsai et al., 2009). Se observaron propiedades de refuerzo positivas similares, según lo evaluado por la autoestimulación intracraneal, de estas neuronas en ratas (Witten et al., 2011). Las neuronas GABAérgicas del VTA inhiben directamente las células Vop dopaminérgicas y la activación optogenética de las primeras es suficiente para impulsar la aversión condicionada del lugar, así como el comportamiento de consumo (Tan et al., 2012; Van Zessen et al. 2012). Curiosamente, en las condiciones utilizadas en el estudio de Adamantidis, la estimulación de los terminales dopaminérgicos por sí sola no fue reforzada, aunque facilitó el refuerzo positivo del comportamiento alimentario (Adamantidis et al., 2011). Esto sugiere que puede existir una relación especial entre el refuerzo en contextos de alimentación, de modo que los animales tengan un umbral más bajo para aprender sobre información relacionada con los alimentos que otra información.

Las acciones de refuerzo de la dopamina probablemente dependen de la plasticidad dependiente de la dopamina en o dentro de las neuronas del estriado que reciben información de las estructuras dopaminérgicas del cerebro medio. Estas son principalmente neuronas espinosas medianas que expresan el receptor de dopamina D1 o D2, conocido como vía directa (dMSNs) o neuronas espinosas del medio de vía indirecta (iMSNs), respectivamente (Gerfen et al., 1990). Un modelo de cómo estas poblaciones estriatales controlan el comportamiento se introdujo en los últimos 1980, y a veces se lo conoce como el "modelo clásico" de los circuitos de ganglios basales (Albin et al., 1989). Basados ​​principalmente en estudios anatómicos, estos autores plantearon la hipótesis de que la activación de los dMSN facilitaba la salida del motor, mientras que la activación de los iMSN inhibía la salida del motor. Las pruebas explícitas de este modelo lo han respaldado, lo que demuestra que la vía directa promueve el movimiento, mientras que la vía indirecta inhibe el movimiento (Sano et al., 2003; Durieux et al. 2009; Kravitz et al. 2010).

Sin embargo, al igual que la dopamina puede promover tanto el refuerzo como el movimiento, las dMSN y las iMSN también exhiben una influencia opuesta sobre el refuerzo, lo que puede sugerir vínculos fisiológicos entre el movimiento y el refuerzo (Kravitz y Kreitzer, 2012). El receptor D1 de la dopamina es un receptor acoplado a Gs excitador y, por lo tanto, la dopamina puede excitar los dMSN a través de este receptor (Planert et al., 2013), que puede ser integral a las propiedades de refuerzo de la dopamina. De hecho, la estimulación optogenética de los dMSN es suficiente para impulsar el refuerzo operante en ratones (Kravitz et al., 2012), y la modulación de la actividad de los dMSN puede modular las propiedades de refuerzo de la cocaína y la anfetamina (Lobo et al., 2010; Ferguson et al. 2011) y recompensas naturales (Hikida et al., 2010) de una manera consistente con los efectos de la estimulación directa de dMSN. El receptor D2 de la dopamina es un receptor acoplado a Gi inhibidor y, por lo tanto, la dopamina inhibe los iMSN a través de este receptor (Planert et al., 2013). La activación optogenética de los iMSN que expresan el receptor D2 promueve la aversión (Kravitz et al., 2012), y también reduce la preferencia (Lobo et al., 2010), y la autoadministración de cocaína (Bock et al., 2013). De acuerdo con esto, la inhibición quimiogenética de estas neuronas mejora las propiedades gratificantes de la anfetamina y la cocaína (Ferguson et al., 2011; Bock et al. 2013). De manera similar, cuando a las ratas privadas de alimentos se les dio la opción de elegir entre alimentos sabrosos (galletas de chocolate) y su chow normal, el agonista D1 SKF 38393 aumentó su preferencia por los alimentos apetitosos, mientras que el quinpirol agonista D2 lo redujo (Cooper y Al-Naser, 2006). De esta manera, la liberación de dopamina puede promover el refuerzo a través de dos circuitos de ganglios basales independientes. La dopamina puede promover el refuerzo a través de la activación de las dMSN y la actividad a través de la vía directa, así como a través de la inhibición de las iMSN y la actividad a través de la vía indirecta (Kravitz y Kreitzer, 2012).

Mientras que la liberación de dopamina normalmente se reduce a medida que los animales aprenden las relaciones de refuerzo, la extracción de sacarosa puede evocar repetidamente altos niveles de liberación de dopamina, proporcionando repetidamente una señal de refuerzo siguiendo los comportamientos dirigidos a estos alimentos (Rada et al., 2005; Hoebel et al. 2009). No se sabe si la liberación repetida de dopamina ocurre con dietas ricas en grasa u otras. La liberación repetida de dopamina durante el consumo de sacarosa puede ser similar a lo que ocurre con las drogas adictivas, que también continúan estimulando la función dopaminérgica a través de acciones farmacológicas, independientemente de qué tan bien el animal haya aprendido la asociación entre un comportamiento y la administración de drogas (Di Chiara e Imperato, 1988). Por lo tanto, a medida que los animales consumen tales dietas, los procesos de refuerzo mediado por la dopamina pueden ocurrir a niveles repetidos y supercisiológicos. De hecho, la obesidad se ha asociado con una mayor actividad en áreas del cerebro que procesan la prominencia y recompensa en respuesta a los estímulos visuales de los alimentos (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al. 2008; Jastreboff et al. 2013), aunque otros estudios han informado hallazgos opuestos sobre este punto (Stice et al., 2010). Es importante destacar que, especialmente cuando se consideran las similitudes y las diferencias entre la adicción a las drogas y la adicción a la sacarosa, se activan diferentes subconjuntos de neuronas del cuerpo estriado cuando los animales se autoadministran cocaína frente a alimentos o agua, lo que indica que diferentes "unidades funcionales" a lo largo de los ganglios basales pueden provocar conductas dirigidas a refuerzos de drogas contra alimentos (Carelli et al., 2000). A pesar de esta organización funcional, es posible que cambios patológicos similares en los procesos de refuerzo mediado por la dopamina contribuyan al consumo compulsivo en un subconjunto de unidades estriatales que sustituyen tanto a la adicción a los alimentos como a las drogas. Los estudios anteriores explicaron las vías que pueden modular las propiedades de refuerzo de las drogas de abuso y sugieren que estas vías pueden alterarse en la adicción a las drogas. Sin embargo, este es solo un componente de la adicción, que es una enfermedad compleja que involucra muchos circuitos cerebrales. Además del refuerzo mediado por fármacos a través de los circuitos de los ganglios basales descritos anteriormente, otros circuitos median las deficiencias en el control inhibitorio y la aparición de estados emocionales negativos. Si bien lo anterior ha aclarado mejor el papel del sistema dopaminérgico en la mediación del refuerzo, es importante señalar que no todo refuerzo es la adicción. Por ejemplo, la gran mayoría de las personas que experimentan drogas de abuso no se vuelven adictas, a pesar de que las drogas se refuerzan. Por lo tanto, es probable que otros cambios en los circuitos estén involucrados en la adicción a las drogas, como los déficits subyacentes en el control inhibitorio sobre el comportamiento y la aparición de estados emocionales negativos.

Deterioros en el control inhibitorio.

La adicción a las drogas se acompaña de deficiencias en la función cortical prefrontal medial y orbitofrontal, y los déficits resultantes en el control ejecutivo sobre el comportamiento (Koob y Volkow, 2010; Volkow et al. 2013). En animales, un estudio reciente demostró que la autoadministración prolongada de cocaína disminuye la excitabilidad celular de las neuronas corticales prefrontales, lo que podría apuntar a un mecanismo por el cual el consumo repetido de cocaína perjudica los circuitos frontales (Chen et al., 2013). Para probar directamente el papel de las neuronas PFC en la búsqueda compulsiva de cocaína, estos autores estimularon e inhibieron estas neuronas de forma optogenética, que atenuaron o aumentaron la búsqueda compulsiva de cocaína, respectivamente (Chen et al., 2013). Aunque en un paradigma de comportamiento diferente, se informaron resultados diferentes con el restablecimiento de la búsqueda de cocaína inducido por el indicio, donde la inhibición de esta estructura perjudicó el restablecimiento de la búsqueda de cocaína inducida por el indicio (Stefanik et al., 2013). Esta diferencia indica que las alteraciones prefrontales en los estudios en humanos pueden no reflejar simples disminuciones en la actividad prefrontal, sino cambios más específicos en distintos circuitos prefrontales en formas que aumentan el potencial de recaída. De hecho, los estudios de estimulación optogenética demuestran que las neuronas PFC específicas que se proyectan al rafe dorsal en gran parte serotoninérgico promueven la natación activa en una prueba de natación forzada, mientras que la activación de todas las neuronas PFC no lo hace (Warden et al., 2012). Es posible que diferentes circuitos corticales prefrontales faciliten aspectos definidos del comportamiento relacionado con las drogas y, como tal, puedan ser revelados por diferentes paradigmas de comportamiento.

Los déficits corticales similares también pueden estar asociados con la obesidad. La industria de la dieta se sostiene por la incapacidad de los humanos para controlar su alimentación sin intervenciones externas. Hay cada vez más pruebas de que la obesidad está asociada con deficiencias en la función cognitiva, incluidas las deficiencias en la función ejecutiva, la memoria de trabajo y la atención (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al. 2009; Mirowsky, 2011). Estas funciones son atendidas por los circuitos corticales, que ejercen un control "de arriba a abajo" sobre los circuitos cerebrales subcorticales discutidos anteriormente. Los estudios de imágenes cerebrales han revelado una serie de anomalías estructurales asociadas con la obesidad, como la disminución del volumen de materia gris y la actividad metabólica en las regiones frontales de las personas obesas, lo que probablemente contribuye a alteraciones en la capacidad para inhibir la alimentación (Le et al., 2006; Pannacciulli et al. 2006; Volkow et al. 2009; Smucny et al. 2012; Van den Eynde y otros, 2012).

Una situación en la que los humanos a menudo intentan ejercer un control inhibitorio es durante la dieta. Un ser humano a dieta está intentando mantener un estado deficiente de calorías, mientras resiste los mecanismos de refuerzo (descritos anteriormente) y los factores de estrés emocional (descritos a continuación). Un modelo animal de esto es el restablecimiento de la búsqueda de alimentos inducido por el estrés. En este paradigma, los animales están entrenados para presionar con palanca para el alimento, después de lo cual se extingue, pero se pueden reincorporar con factores estresantes, incluido el imán farmacológico del estrés imitador de la yohimbina (y el antagonista α2-adrenérgico). La inhibición optogenética del PFC medial durante el tratamiento con yohimbina perjudicó este restablecimiento, similar a los informes con restablecimiento de cocaína inducido por indicios, lo que sugiere que procesos similares pueden subyacer en ambos resultados (Calu et al., 2013; Stefanik et al. 2013). Nuevamente, esto indica que las disfunciones corticales asociadas con la obesidad probablemente no son cambios simples en la actividad general, sino más bien la actividad específica de proyecciones frontales específicas. De hecho, un estudio de activación de Fos en los paradigmas de restablecimiento de alimentos y estrés reveló que las neuronas prefrontales activadas exhiben alteraciones sinápticas únicas, en relación con las neuronas no activadas (Cifani et al., 2012). Un punto focal para futuras investigaciones investigará las proyecciones terminales de estas neuronas corticales prefrontales, que se ha demostrado que envían axones a centros de recompensa como el VTA y el núcleo de Accumbens. Dichos estudios nos permitirán abordar en qué medida las disfunciones prefrontales son similares o diferentes entre la obesidad y la adicción a las drogas.

Estados emocionales negativos

Los estados emocionales negativos, como la ansiedad y la depresión, pueden ser desencadenantes fuertes que impulsan el consumo de drogas en los adictos. Los adictos son más vulnerables a las recaídas durante los períodos de estrés o angustia emocional, y el uso de drogas puede promover situaciones estresantes y emocionalmente angustiantes (Koob, 2008). Patrones similares pueden ocurrir con la ingesta excesiva asociada con la obesidad, lo que hace que los investigadores se cuestionen si un circuito similar subyace al estrés provocado por la droga y la adicción a la comida (Parylak et al., 2011; Sinha y Jastreboff, 2013). Por ejemplo, los períodos de estrés a menudo se asocian con el consumo de alimentos altamente sabrosos, dando lugar a los términos "alimentos reconfortantes" y "alimentación emocional". Además, los animales obesos presentan niveles más altos de ansiedad y depresión, lo que sugiere que estos alimentos contribuyen a un ciclo en el que estos estados emocionales negativos contribuyen a una mayor alimentación (Yamada et al., 2011; Sharma y Fulton, 2013).

Los sistemas cerebrales múltiples regulan los estados emocionales negativos, incluido el sistema de dopamina. La señalización de dopamina alterada se ha implicado en gran medida en la obesidad, ya que tanto los humanos obesos como los roedores tienen niveles más bajos de disponibilidad del receptor D2 (D2R) de dopamina estriatal en comparación con las personas y animales magros (Wang et al., 2001; Johnson y Kenny, 2010). Además, los polimorfismos en el gen del receptor D2 (Drd2) se han relacionado con la obesidad y las múltiples formas de adicción a las drogas (Blum et al., 1990; Noble et al. 1993; Stice et al. 2008; Chen et al. 2012). Curiosamente, aunque las deficiencias en la disponibilidad de D2R también se han relacionado con la adicción a la cocaína, el alcohol, los opiáceos y la nicotina, estas adicciones no se asocian con el aumento de peso. Esto sugiere que los efectos de las alteraciones del receptor D2 no están vinculados al aumento de peso per se, pero a la superposición de los cambios de comportamiento que acompañan a la obesidad y la adicción a las drogas. Una hipótesis sobre cómo la función reducida de D2R puede contribuir a los cambios de comportamiento asociados con la obesidad y la adicción a las drogas es que los animales consumen más para compensar las respuestas dopaminérgicas reducidas como resultado de la disminución de los niveles de receptores (Wang et al., 2002; Stice et al. 2008). En otras palabras, los animales requieren niveles más altos de estimulación dopaminérgica para obtener el mismo efecto que un animal con un complemento completo de receptores de dopamina. Esto se puede lograr por medios farmacológicos, ya que todas las drogas de abuso dan como resultado la liberación de dopamina en el cuerpo estriado (Di Chiara e Imperato, 1988). Alternativamente, se puede lograr a través del consumo de alimentos sabrosos, como alimentos con alto contenido de azúcar y grasa.

Se puede predecir que la función D2R reducida elevará la actividad en los iMSN, ya que D2R es un receptor acoplado a Gi. Por lo tanto, es posible que los individuos obesos consuman alimentos que sobreestimulan la liberación de dopamina para inhibir estos iMSN hiperactivos y escapar de estados emocionales negativos generalizados. De acuerdo con esta hipótesis, los animales que expresan ChR2 en iMSN muestran una aversión a la estimulación de estas células (Kravitz et al., 2012). Cuando se examina en el contexto de la recompensa de la cocaína, la estimulación optogenética también perjudica (Lobo et al., 2010; Bock et al. 2013), mientras que la inhibición quimiogenética de estas neuronas mejoró los comportamientos dirigidos a la cocaína (Ferguson et al., 2011; Bock et al. 2013). De acuerdo con estos hallazgos, se detectaron aumentos en las propiedades gratificantes de la anfetamina cuando estas neuronas fueron eliminadas (Durieux et al., 2009). Juntos, estos hallazgos sugieren que las reducciones en la expresión de D2 pueden producir un estado emocional negativo generalizado, y que los animales buscarán la liberación de dopamina superfisiológica para escapar de este estado.

Además de los receptores de dopamina, las alteraciones en las neuronas productoras de dopamina en el VTA pueden contribuir a la aparición de estados emocionales negativos. A través de sus aportes al VTA, los efferentes que emanan del tegmento laterodorsal y la habenula lateral provocan estados positivos y negativos en ratones, respectivamente (Lammel et al., 2012; Stamatakis y Stuber, 2012). La inhibición selectiva de las neuronas VTA DA indujo fenotipos similares a la depresión, según se evaluó mediante pruebas de suspensión de la cola y de natación forzada, además de anhedonia, cuantificada a través de un ensayo de preferencia de sacarosa (Tye et al., 2013). Para demostrar el control bidireccional de estas neuronas y su suficiencia para mediar en estos comportamientos, los autores demostraron que la fotoactivación fásica temporalmente escasa de las neuronas VTA DA rescata los fenotipos similares a la depresión inducida por estrés (Tye et al., 2013). Para investigar la susceptibilidad frente a la resistencia a las irregularidades de comportamiento inducidas por el estrés social, se informó que la inducción optogenética de la activación fásica, pero no tónica, en neuronas VTA DA de ratones sometidos a un paradigma de derrota social por debajo del umbral promovió la evitación social y disminuyó la preferencia por la sacarosa. Dos lecturas independientes de depresión (Chaudhury et al., 2013). Se sabe desde hace mucho tiempo que las neuronas de dopamina en el VTA codifican la recompensa consumatoria y las señales predictivas de recompensa (Bayer y Glimcher, 2005; Pan et al. 2005; Roesch et al. 2007; Schultz, 2007). Los estudios electrofisiológicos también han vinculado las neuronas VTA DA al estrés y los estados negativos (Anstrom et al., 2009; Wang y Tsien, 2011; Cohen et al. 2012) destacando la complejidad de la señalización dopaminérgica.

Finalmente, en humanos, la amígdala se ha relacionado con ambos trastornos de ansiedad (Etkin et al., 2009) y el deseo (Childress et al., 1999; Wrase et al. 2008), además de una serie de otros procesos emocionales. Varios estudios optogenéticos han diseccionado los circuitos de la amígdala en relación con una amplia gama de comportamientos de los relacionados con la ansiedad (Tye et al., 2011; Félix-Ortiz y otros. 2013; Kim et al. 2013) o miedo (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al. 2010; Johansen et al. 2010) así como las relacionadas con la búsqueda de recompensas (Stuber et al., 2010; Britt et al. 2012). Mientras que los estudios electrofisiológicos demuestran que las neuronas de la amígdala codifican tanto la valencia motivacional positiva como la negativa (Paton et al., 2006; Shabel y janak 2009), todavía no se han realizado estudios que identifiquen genéticamente las dinámicas de codificación neuronal de las poblaciones de neuronas que no se superponen parcialmente. Si bien los correlatos neurales de los estados emocionales negativos asociados con la obesidad no se comprenden completamente, el examen de las alteraciones sinápticas y celulares en estos circuitos puede ser un lugar prometedor para mirar.

Conclusión

En los últimos años, el paradigma de la adicción a las drogas se ha aplicado a los circuitos neuronales que median los comportamientos asociados con la obesidad. Esta perspectiva ha generado importantes ideas, al tiempo que sigue reconociendo que la obesidad tiene diferencias importantes con respecto a la adicción a las drogas. Principalmente, la comida es necesaria para la supervivencia, lo que hace que el análisis de los componentes adaptativos y desadaptativos de la alimentación sea un desafío cuando se piensa en terapias potenciales, ya que las personas obesas no pueden desarrollar estrategias para evitar la comida por completo, como lo puede hacer un drogadicto hacia las drogas de abuso. Dada la capacidad de los comportamientos de alimentación que son necesarios para la supervivencia y dañinos en exceso, comprender los circuitos neuronales relacionados con la adicción a la comida requiere herramientas de la mayor precisión, como las manipulaciones facilitadas por los enfoques optogenéticos y quimiogenéticos.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Referencias