Circuitos neuronales superpuestos en adicción y obesidad: evidencia de patología de sistemas (2008) Nora Volkow

COMENTARIOS: Por Volkow, quien es el director de NIDA. Realmente simple: la adicción a la comida es paralela a la adicción a las drogas en los mecanismos de adicción y los cambios cerebrales. Más pruebas de que la adicción a la comida puede alterar el cerebro de la misma manera que las drogas. Nuestra pregunta: si la comida puede causar adicción, ¿cómo puede no ser potencialmente adictivo masturbarse con pornografía? Especialmente teniendo en cuenta el hecho de que el uso de la pornografía es mucho más estimulante y de mayor duración que comer.

Circuitos neuronales superpuestos en la adicción y la obesidad: evidencia de patología de sistemas

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 Oct 12; 363 (1507): 3191 – 3200.

Publicado en línea 2008 Jul 24. doi  10.1098 / rstb.2008.0107

PMCID: PMC2607335

Nora D Volkow,1,2,* Gene-Jack Wang,3 Joanna s fowler,3 y Frank telang2

Resumen

Las drogas y los alimentos ejercen sus efectos reforzadores en parte al aumentar la dopamina (DA) en las regiones límbicas, lo que ha generado interés en comprender cómo el abuso / adicción a las drogas se relaciona con la obesidad. Aquí, integramos los hallazgos de estudios de imágenes de tomografía por emisión de positrones sobre el papel de DA en el abuso / adicción a las drogas y en la obesidad y proponemos un modelo común para estas dos condiciones. Tanto en el abuso / adicción como en la obesidad, existe un valor mejorado de un tipo de reforzador (drogas y alimentos, respectivamente) a expensas de otros reforzadores, lo cual es una consecuencia del aprendizaje condicionado y el restablecimiento de los umbrales de recompensa secundarios a la estimulación repetida por drogas (abuso / adicción) y por grandes cantidades de alimentos sabrosos (obesidad) en individuos vulnerables (es decir, factores genéticos). En este modelo, durante la exposición al reforzador oa las señales condicionadas, la recompensa esperada (procesada por los circuitos de memoria) sobreactiva los circuitos de recompensa y motivación mientras inhibe el circuito de control cognitivo, lo que resulta en una incapacidad para inhibir el impulso de consumir la droga o el alimento a pesar de los intentos de hacerlo. Estos circuitos neuronales, que están modulados por DA, interactúan entre sí de modo que la interrupción en un circuito puede ser amortiguada por otro, lo que resalta la necesidad de enfoques múltiples en el tratamiento de la adicción y la obesidad.

Palabras clave: dopamina, tomografía por emisión de positrones, imagen, autocontrol, compulsión

1. Introducción

El abuso de drogas y la adicción, y ciertos tipos de obesidad, pueden entenderse como resultado de hábitos que se fortalecen con la repetición del comportamiento y que se vuelven cada vez más difíciles de controlar para el individuo a pesar de sus consecuencias potencialmente catastróficas. El consumo de alimentos, aparte de comer por el hambre, y algunos usos de drogas son impulsados ​​inicialmente por sus propiedades gratificantes, que en ambos casos involucran la activación de las vías de dopamina mesolímbica (DA). Los alimentos y las drogas de abuso activan las vías de DA de manera diferente (tabla 1). Los alimentos activan los circuitos de recompensa cerebral tanto por su palatabilidad (involucra opioides endógenos y cannabinoides) como por los aumentos en las concentraciones de glucosa e insulina (implica incrementos de DA), mientras que los medicamentos activan este mismo circuito a través de sus efectos farmacológicos (a través de efectos directos en las células DA o indirectamente a través de neurotransmisores). que modulan las células DA, como los opiáceos, la nicotina, el ácido γ-aminobutírico o los cannabinoides; Volkow y Wise 2005).

Tabla 1  

Comparación de alimentos y medicamentos como refuerzos. (Modificado de Volkow y Wise 2005.)

Se cree que la estimulación repetida de las vías de recompensa de DA desencadena adaptaciones neurobiológicas en otros neurotransmisores y en circuitos descendentes que pueden hacer que el comportamiento sea cada vez más compulsivo y conducir a la pérdida de control sobre la ingesta de alimentos y medicamentos. En el caso de las drogas de abuso, se cree que la estimulación suprafisiológica repetida por DA de uso crónico induce cambios plásticos en el cerebro (es decir, las vías glutamatérgicas cortico-estriatales), que dan como resultado una mayor reactividad emocional a las drogas o sus señales, un control inhibitorio deficiente sobre el consumo de drogas y la ingesta compulsiva de drogas (Volkow y Li 2004). Paralelamente, la estimulación dopaminérgica durante la intoxicación facilita el acondicionamiento de las drogas y los estímulos asociados con las drogas (señales de las drogas), fortaleciendo aún más los hábitos aprendidos que luego llevan a la conducta a tomar drogas cuando se exponen a señales o factores estresantes. De manera similar, la exposición repetida a ciertos alimentos (en particular, grandes cantidades de alimentos densos en energía con alto contenido de grasa y azúcar); Avena et al. 2008) en individuos vulnerables también puede resultar en un consumo compulsivo de alimentos, un control deficiente de la ingesta de alimentos y un condicionamiento a los estímulos alimentarios. En individuos vulnerables (es decir, aquellos con factores predisponentes genéticos o de desarrollo), esto puede resultar en obesidad (para alimentos) o en adicción (para drogas).

La regulación neurobiológica de la alimentación es mucho más compleja que la regulación del abuso de drogas, ya que el consumo de alimentos está controlado no solo por la recompensa, sino también por múltiples factores periféricos, endocrinológicos y centrales más allá de los que participan en la recompensa (Levine et al. 2003). En este documento, nos concentramos únicamente en los neurocircuitos relacionados con las propiedades gratificantes de los alimentos, ya que es probable que sea un contribuyente clave para explicar el aumento masivo de la obesidad que ha surgido en las últimas tres décadas. Nuestra hipótesis es que la adaptación en el circuito de recompensa y también en los circuitos de motivación, memoria y control que se producen con la exposición repetida a grandes cantidades de alimentos altamente sabrosos es similar a la que se observa con la exposición repetida a fármacos (tabla 2). También postulamos que las diferencias entre los individuos en la función de estos circuitos antes de comer compulsivamente o el abuso de drogas probablemente contribuyan a las diferencias en la vulnerabilidad a los alimentos o drogas como el reforzador preferido. Estos incluyen diferencias en la sensibilidad a las propiedades de recompensa de los alimentos frente a las drogas; diferencias en su capacidad para ejercer un control inhibitorio sobre su intención de comer alimentos atractivos ante sus consecuencias negativas (ganar peso) o de tomar una droga ilícita (acto ilegal); y las diferencias en la propensión a desarrollar respuestas condicionadas cuando se exponen a los alimentos frente a las drogas.

Tabla 2  

Las funciones cerebrales alteradas implicadas en el fenotipo conductual de la adicción y la obesidad y las regiones del cerebro que se cree subyacen a su interrupción. (Modificado de Volkow y O'Brien 2007.)

2. Circuito de recompensa / saliencia en adicción y obesidad.

Dado que el DA subyace en las propiedades gratificantes de los alimentos y muchos medicamentos, postulamos que las diferencias en la reactividad del sistema DA a los alimentos o medicamentos podrían modular la probabilidad de su consumo. Para probar esta hipótesis, hemos utilizado la tomografía por emisión de positrones (PET) y un enfoque de seguimiento múltiple para evaluar el sistema de DA en el cerebro humano en controles sanos, así como en sujetos adictos a las drogas y en los que son obesos mórbidos. De los marcadores sinápticos de la neurotransmisión DA, la disponibilidad de DA D2 Se reconoce que los receptores en el estriado modulan las respuestas de refuerzo tanto a los medicamentos como a los alimentos.

(a) Respuestas a las drogas y vulnerabilidad para el abuso de drogas / adicción

En controles sanos sin abuso de drogas, demostramos que D2 La disponibilidad de receptores en el estriado moduló sus respuestas subjetivas al fármaco estimulante metilfenidato (MP). Los sujetos que describieron la experiencia como agradable tuvieron niveles significativamente más bajos de receptores en comparación con los que describieron a MP como desagradable (Volkow et al. 1999a, 2002a). Esto sugiere que la relación entre los niveles de DA y las respuestas de refuerzo sigue una curva en forma de U invertida: demasiado poco no es óptimo para el refuerzo, pero demasiado es aversivo. Así, alta D2 Los niveles de receptores podrían proteger contra la autoadministración de fármacos. El apoyo para esto está dado por estudios preclínicos que muestran que la regulación positiva de D2 los receptores en el núcleo accumbens (NAc; región del estriado implicada en la recompensa de drogas y alimentos) redujeron drásticamente el consumo de alcohol en animales previamente entrenados para autoadministrarse alcohol (Thanos et al. 2001), y por estudios clínicos que muestran que los sujetos que a pesar de tener antecedentes familiares de adicción no eran adictos tenían una mayor D2 receptores en el estriado que los individuos sin tales historias familiares (Mintun et al. 2003; Volkow et al. 2006a).

Usando PET y la D2 radioligandos receptores, nosotros y otros investigadores hemos demostrado que los sujetos con una amplia variedad de adicciones a las drogas (cocaína, heroína, alcohol y metanfetamina) tienen reducciones significativas en D2 Disponibilidad de receptores en el cuerpo estriado que persiste meses después de la desintoxicación prolongada (revisado por Volkow et al. 2004). Además, los drogadictos (cocaína y alcohol) también muestran una disminución en la liberación de DA, lo que es probable que refleje una reducción en la activación de las células DA (Volkow et al. 1997; Martínez et al. 2005). La liberación de DA se midió utilizando PET y [11C] raclopride, que es una D2 Radioligando receptor que compite con la DA endógena para unirse a D2 Receptores y, por lo tanto, pueden usarse para evaluar los cambios en la DA inducida por los fármacos. Los aumentos estriatales en la DA (vistos como reducciones en la unión específica de [11C] racloprida) inducida por la administración intravenosa de drogas estimulantes (MP o anfetamina) en consumidores de alcohol y alcohólicos de cocaína se redujo notablemente cuando se comparó con los controles (más del 50% inferior; Volkow et al. 1997, 2007a; Martínez et al. 2005, 2007). Dado que los incrementos de DA inducidos por MP dependen de la liberación de DA, una función de la activación de las células DA, especulamos que esta diferencia probablemente reflejó una disminución en la actividad de las células DA en los consumidores de alcohol y alcohólicos.

Estos estudios sugieren dos anomalías en sujetos adictos que darían como resultado una disminución en la producción de circuitos de recompensa de DA: disminuciones en DA D2 receptores, y liberación de DA en el cuerpo estriado (incluyendo NAc). Cada uno contribuiría a la disminución de la sensibilidad en sujetos adictos a los refuerzos naturales. De hecho, los individuos adictos a las drogas parecen sufrir una reducción general en la sensibilidad de sus circuitos de recompensa a los reforzadores naturales. Por ejemplo, un estudio funcional de imágenes de resonancia magnética mostró una activación cerebral reducida en respuesta a señales sexuales en individuos adictos a la cocaína (Garavan et al. 2000). De manera similar, un estudio de PET encontró evidencia que sugiere que los cerebros de los fumadores reaccionan de manera diferente a las recompensas monetarias y no monetarias en comparación con los no fumadores (Martin-Solch et al. 2001). Dado que las drogas son mucho más potentes para estimular los circuitos de recompensa regulados por DA que los refuerzos naturales, aún podrían activar estos circuitos de recompensa regulados a la baja. La disminución de la sensibilidad de los circuitos de recompensa daría lugar a un menor interés por los estímulos ambientales, posiblemente predisponiendo a los sujetos a buscar la estimulación de drogas como un medio para activar temporalmente estos circuitos de recompensa.

(b) Comportamiento alimentario y vulnerabilidad ante la obesidad.

En sujetos sanos con peso normal, D2 La disponibilidad de receptores en el estriado modula los patrones de comportamiento alimentario (Volkow et al. 2003a). Específicamente, la tendencia a comer cuando se expone a emociones negativas se correlacionó negativamente con D2 Disponibilidad de receptores (cuanto menor sea la D2 receptores, mayor es la probabilidad de que el sujeto coma si se le estresa emocionalmente).

En sujetos con obesidad mórbida (índice de masa corporal (IMC)> 40), mostramos una D más baja de lo normal2 La disponibilidad de receptores y estas reducciones fueron proporcionales a su IMC (Wang et al. 2001). Es decir, sujetos con la D inferior.2 Los receptores tenían mayor IMC. Resultados similares de disminución de D2 Receptores en sujetos obesos fueron replicados recientemente (Haltia et al. 2007). Estos hallazgos nos llevaron a postular que baja D2 La disponibilidad de receptores podría poner a un individuo en riesgo de comer en exceso. De hecho, esto es consistente con los hallazgos que muestran que el bloqueo de D2 Los receptores (medicamentos antipsicóticos) aumentan la ingesta de alimentos y aumentan el riesgo de obesidad (Allison et al. 1999). Sin embargo, los mecanismos por los que baja D2 la disponibilidad de receptores aumentaría el riesgo de comer en exceso (o cómo aumentan el riesgo de abuso de drogas) no se conocen bien.

3. Circuito inhibitorio control / reactividad emocional en adicciones y obesidad.

(a) Abuso de drogas y adicción

La disponibilidad de medicamentos aumenta notablemente la probabilidad de experimentación y abuso (Volkow y Wise 2005). Por lo tanto, la capacidad de inhibir las respuestas prepotentes que probablemente ocurran en un entorno con fácil acceso a los medicamentos es probable que contribuya a la capacidad del individuo para abstenerse de tomar medicamentos. De manera similar, los factores de estrés ambiental adversos (es decir, factores de estrés social) también facilitan la experimentación y el abuso de drogas. Dado que no todos los sujetos reaccionan igual al estrés, las diferencias en la reactividad emocional también se han implicado como un factor que modula la vulnerabilidad al abuso de drogas (Plaza et al. 1991).

En estudios sobre drogadictos y en sujetos con riesgo de adicción, hemos evaluado las relaciones entre la disponibilidad de D2 Receptores y metabolismo regional de la glucosa en el cerebro (marcador de la función cerebral) para evaluar las regiones del cerebro que tienen actividad reducida cuando D2 Los receptores están disminuidos. Hemos demostrado que las reducciones en el estriado D2 los receptores en los sujetos adictos a las drogas destoxificadas se asociaron con una disminución de la actividad metabólica en la corteza orbitofrontal (OFC), la circunvolución cingulada anterior (CG) y la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC; Figura 1; Volkow et al. 1993, 2001, 2007a). Desde OFC, CG y DLPFC están involucrados con el control inhibitorio (Goldstein y Volkow 2002) y con el procesamiento emocional (Phan et al. 2002), postulamos que su regulación inadecuada por parte de DA en sujetos adictos podría subyacer en su pérdida de control sobre la ingesta de drogas y su pobre autorregulación emocional. De hecho, en los alcohólicos, las reducciones en D2 La disponibilidad de receptores en el cuerpo estriado ventral se asocia con la severidad del deseo y la mayor activación inducida por la señal de la corteza prefrontal medial y la CG (Heinz et al. 2004). Además, debido a que el daño a la OFC da como resultado comportamientos perseverantes (Rollos 2000) y en humanos, las deficiencias en OFC y CG están asociadas con conductas obsesivas compulsivas (Insel 1992), también postulamos que el deterioro de la DA en estas regiones podría ser la base del consumo compulsivo de drogas que caracteriza a la adicción (Volkow et al. 2005).

Figura 1 y XNUMX  

(a) Imágenes de DA D2 receptores (medidos con [11C] raclopride in striatum) en (i) un control y (ii) un consumidor de cocaína. (b) Diagrama que muestra dónde se asoció el metabolismo de la glucosa con DA D2 Receptores en los consumidores de cocaína, que incluían el orbitofrontal. ...

Sin embargo, la asociación también podría interpretarse para indicar que la actividad deficiente en las regiones prefrontales podría poner a las personas en riesgo de abuso de drogas y luego el uso repetido de drogas podría resultar en una regulación hacia abajo de D2 receptores De hecho, nuestros estudios brindan apoyo para esta última posibilidad, en sujetos que a pesar de tener un alto riesgo de alcoholismo (debido a una densa historia familiar de alcoholismo) no eran alcohólicos: en estos, mostramos una mayor D2 receptores en el estriado que en individuos sin tales antecedentes familiares (Volkow et al. 2006a). En estos temas, cuanto mayor sea la D2 Receptores, mayor es el metabolismo en OFC, CG y DLPFC. Además, el metabolismo de la OFC también se correlacionó positivamente con las medidas de personalidad de la emocionalidad positiva. Así, postulamos que los altos niveles de D2 Los receptores podrían proteger contra la adicción modulando las regiones prefrontales involucradas en el control inhibitorio y la regulación emocional.

(b) Ingesta de alimentos y obesidad.

Dado que la disponibilidad de alimentos y la variedad aumentan la probabilidad de comer (Wardle 2007), el fácil acceso a alimentos atractivos requiere la frecuente necesidad de inhibir el deseo de comerlos (Berthoud 2007). La medida en que los individuos difieren en su capacidad para inhibir estas respuestas y controlar cuánto comen puede modular su riesgo de comer en exceso en nuestros entornos actuales ricos en alimentos (Berthoud 2007).

Como se describió anteriormente, previamente habíamos documentado una reducción en D2 Receptores en sujetos con obesidad mórbida. Esto nos llevó a postular que baja D2 los receptores podrían poner a una persona en riesgo de comer en exceso. Los mecanismos por los que baja D.2 los receptores podrían aumentar el riesgo de comer en exceso no está claro, pero postulamos que, al igual que en el caso del abuso de drogas / adicción, esto podría estar mediado por D2 Regulación mediada por receptores de las regiones prefrontales.

Para evaluar si las reducciones en D2 Los receptores en sujetos con obesidad mórbida se asociaron con la actividad en las regiones prefrontales (CG, DLPFC y OFC), se evaluó la relación entre D2 Disponibilidad de receptores en el cuerpo estriado y metabolismo de la glucosa cerebral. Tanto el análisis de SPM (para evaluar las correlaciones píxel por píxel sin preselección de regiones) como las regiones de interés dibujadas independientemente revelaron que D2 La disponibilidad de receptores se asoció con el metabolismo en la corteza prefrontal dorsolateral (áreas de Brodmann (BA) 9 y 10), OFC medial (BA 11) y CG (BA 32 y 25; Figura 2). La asociación con el metabolismo prefrontal sugiere que disminuye en D2 Los receptores en sujetos obesos contribuyen a la sobrealimentación en parte a través de la desregulación de las regiones prefrontales implicadas en el control inhibitorio y la regulación emocional.

Figura 2 y XNUMX  

(a) Imágenes promediadas para DA D2 receptores (medidos con [11C] raclopride) en un grupo de (i) controles (n= 10) y (ii) sujetos con obesidad mórbida (n= 10). (b) Resultados de SPM que identifican las áreas en el cerebro donde D2 La disponibilidad de receptores se asoció con ...

4. Motivación / impulso en el abuso de drogas / adicción y obesidad

(a) Abuso de drogas y adicción

En contraste con la disminución de la actividad metabólica en las regiones prefrontales en los consumidores de cocaína detoxificados, estas regiones son hipermetabólicas en los consumidores de cocaína activos (Volkow et al. 1991). Por lo tanto, postulamos que durante la intoxicación por cocaína o al disminuir la intoxicación, el DA inducido por el fármaco aumenta en el estriado y activa la OFC y la CG, lo que resulta en el deseo y la ingesta compulsiva de drogas. De hecho, hemos demostrado que el MP intravenoso incrementó el metabolismo en la OFC solo en los consumidores de cocaína en los que indujo un deseo intenso (Volkow et al. 1999b). También se ha informado que la activación de la OFC y el GC en los drogadictos ocurre durante el deseo provocado al ver un video de cocaína-cue (Grant et al. 1996) y recordando experiencias de drogas anteriores (Wang et al. 1999).

(b) la obesidad

Los estudios de imagen en sujetos obesos han documentado una mayor activación de las regiones prefrontales tras la exposición a una comida, que es mayor en los obesos que en los delgados (Gautier et al. 2000). Cuando se administran estímulos relacionados con los alimentos a sujetos obesos (como cuando se administran estímulos relacionados con las drogas a los adictos; Volkow y Fowler 2000), el córtex prefrontal medial se activa y se reportan los antojos (Gautier et al. 2000; Wang et al. 2004; Molinero et al. 2007). Varias áreas de la corteza prefrontal (incluyendo OFC y CG) se han implicado en la motivación para alimentar (Rollos 2004). Estas regiones prefrontales podrían reflejar un sustrato neurobiológico común al impulso de comer o al impulso de tomar drogas. Las anomalías de estas regiones podrían mejorar el comportamiento orientado a las drogas o los alimentos, dependiendo de la sensibilidad a la recompensa y / o los hábitos establecidos del sujeto.

5. Memoria, condicionamiento y hábitos a las drogas y la alimentación.

(a) Abuso de drogas y adicción

Circuitos de la memoria y el aprendizaje subyacentes, incluido el aprendizaje condicionado por incentivos, el aprendizaje de hábitos y la memoria Vanderschuren y Everitt 2005), se han propuesto involucrarse en la adicción a las drogas. Los efectos de las drogas en los sistemas de memoria sugieren formas en que los estímulos neutros pueden adquirir propiedades de refuerzo y prominencia motivacional, es decir, a través del aprendizaje de incentivos condicionado. En la investigación sobre la recaída, es importante comprender por qué los sujetos adictos a las drogas experimentan un intenso deseo por la droga cuando se exponen a lugares donde han tomado la droga, a las personas con quienes se consumió la droga anteriormente y a la parafernalia utilizada para administrar la droga. Esto es clínicamente relevante ya que la exposición a señales condicionadas (estímulos asociados con el fármaco) es un factor clave para la recaída. Dado que DA está involucrada con la predicción de recompensa (revisada por Schultz 2002), planteamos la hipótesis de que la DA podría ser la base de las respuestas condicionadas que provocan el deseo. Los estudios en animales de laboratorio apoyan esta hipótesis: cuando los estímulos neutros se combinan con un fármaco, con asociaciones repetidas, adquirirán la capacidad de aumentar la DA en NAc y el estriado dorsal (convirtiéndose en señales condicionadas). Además, estas respuestas neuroquímicas están asociadas con el comportamiento de búsqueda de drogas (revisado por Vanderschuren y Everitt 2005).

En humanos, estudios de PET con [11C] La racloprida confirmó recientemente esta hipótesis al mostrar que, en los consumidores de cocaína, las señales de drogas (video de escenas de sujetos que consumían cocaína en cocaína) aumentaron significativamente la DA en el estriado dorsal y estos aumentos se asociaron con el deseo de cocaína (Figura 3; Volkow et al. 2006b; Wong et al. 2006). Debido a que el cuerpo estriado dorsal está implicado en el aprendizaje del hábito, es probable que esta asociación refleje el fortalecimiento de los hábitos a medida que progresa la cronicidad de la adicción. Esto sugiere que una interrupción neurobiológica básica en la adicción podría ser respuestas condicionadas desencadenadas por DA que resultan en hábitos que conducen al consumo compulsivo de drogas. Es probable que estas respuestas condicionadas involucren adaptaciones en las vías glutamatérgicas corticoestiatiales que regulan la liberación de DA (revisado Kalivas et al. 2005). Por lo tanto, mientras que las drogas (así como la comida) pueden inicialmente conducir a la liberación de DA en el estriado ventral (señal de recompensa), con la administración repetida y a medida que se desarrollan los hábitos, parece haber un cambio en los aumentos de DA que ocurren en el estriado dorsal.

Figura 3 y XNUMX  

(a) Imágenes promediadas de DA D2 receptores (medidos con [11C] raclopride) en un grupo de sujetos adictos a la cocaína (n= 16) probado al ver un video neutral y al ver un video de cocaína-cue. (b) Histograma que muestra las medidas de DA D2 disponibilidad de receptores ...

(b) Alimentación y obesidad.

DA regula el consumo de alimentos no solo a través de la modulación de sus propiedades gratificantes (Martel y Fantino 1996) pero también facilitando el condicionamiento a los estímulos alimentarios que luego impulsan la motivación para consumir los alimentos (Kiyatkin y Gratton 1994; Marc et al. 1994). Una de las primeras descripciones de una respuesta condicionada fue por Pavlov, quien demostró que cuando los perros se exponen a un pareado repetido de un tono con un trozo de carne, el tono por sí solo provocaría la salivación en estos animales. Desde entonces, los estudios de voltametría han demostrado que la presentación de un estímulo neutro que ha sido condicionado a los alimentos produce aumentos en la DA estriatal y que los aumentos de la DA están relacionados con el comportamiento motor requerido para obtener la comida (presión de palanca; Roitman et al. 2004).

Hemos utilizado PET para evaluar estas respuestas condicionadas en controles sanos. Nuestra hipótesis es que las señales de los alimentos aumentarían la DA extracelular en el estriado y que estos aumentos predecirían el deseo de alimentos. Los sujetos privados de alimentos se estudiaron mientras se estimulaban con un estímulo neutral o relacionado con los alimentos (señales condicionadas). Para amplificar los cambios de DA, tratamos previamente a los sujetos con MP (20 mg por vía oral), un fármaco estimulante que bloquea los transportadores de DA (el principal mecanismo para la eliminación de DA extracelular; Giros et al. 1996). La estimulación de los alimentos aumentó significativamente la DA en el estriado y estos aumentos se correlacionaron con los aumentos en los autoinformes de hambre y deseo de alimentos (Volkow et al. 2002b; Figura 4). Se informaron hallazgos similares cuando se presentaron señales de alimentos a controles sanos sin tratamiento previo con MP. Estos hallazgos corroboran la participación de señales de DA estriatales en las respuestas condicionadas a los alimentos y la participación de esta vía en la motivación de los alimentos en los seres humanos. Dado que estas respuestas se obtuvieron cuando los sujetos no consumieron el alimento, esto identifica estas respuestas como distintas del papel de DA en la regulación de la recompensa a través de NAc.

Figura 4 y XNUMX  

(a) Imágenes promediadas de DA D2 receptores (medidos con [11C] raclopride) en un grupo de controles (n= 10) probado al informar sobre su genealogía familiar (estímulos neutros) o al estar expuesto a alimentos. (b) Histograma que muestra las medidas de DA D2 receptor ...

Actualmente estamos evaluando estas respuestas condicionadas en sujetos obesos en los que se supone que hay un aumento acentuado en la DA cuando se exponen a señales en comparación con las de individuos con peso normal.

6. Un modelo de sistemas de abuso / adicción y de obesidad.

Como se resumió anteriormente, varios circuitos cerebrales comunes han sido identificados por estudios de imagen como relevantes en la neurobiología del abuso de drogas / adicción y la obesidad. Aquí, destacamos cuatro de estos circuitos: (i) recompensa / saliencia, (ii) motivación / impulso, (iii) aprendizaje / condicionamiento, y (iv) control inhibitorio / regulación emocional / función ejecutiva. Tenga en cuenta que los otros dos circuitos (la regulación de la emoción / estado de ánimo y la interocepción) también participan en la modulación de la propensión a comer o tomar drogas, pero por simplicidad no se incorporan al modelo. Proponemos que una consecuencia de la interrupción de estos cuatro circuitos es un mayor valor de un tipo de reforzador (medicamentos para el drogadicto y alimentos de alta densidad para el individuo obeso) a expensas de otros reforzadores, que es una consecuencia de aprendizaje y restablecimiento de umbrales de recompensa secundarios a la estimulación repetida por drogas (drogadicto / adicto) y por grandes cantidades de alimentos de alta densidad (individuos obesos) en individuos vulnerables.

Una consecuencia del deterioro en el circuito de recompensa / saliencia (procesos mediados en parte a través de NAc, pálido ventral, OFC medial e hipotálamo), que modula nuestra respuesta a refuerzos positivos y negativos, es un valor reducido a los estímulos que de otra manera motivarían comportamientos. Es probable que produzca resultados beneficiosos al tiempo que evita comportamientos que podrían resultar en un castigo. Para el caso del abuso / adicción a las drogas, se puede predecir que, como resultado de la disfunción en este neurocircuito, la persona tendría menos probabilidades de abstenerse del consumo de drogas porque los refuerzos alternativos (estímulos naturales) son mucho menos excitantes y tienen consecuencias negativas ( Por ejemplo, encarcelamiento, divorcio) son menos salientes. Para el caso de la obesidad, se puede predecir que, como resultado de la disfunción en este neurocircuito, la persona tendrá menos probabilidades de abstenerse de comer porque los refuerzos alternativos (actividad física e interacciones sociales) son menos excitantes y tienen consecuencias negativas (por ejemplo, ganar peso, diabetes) son menos salientes.

Una consecuencia de la interrupción del circuito de control inhibitorio / regulación emocional es el deterioro del individuo para ejercer control inhibitorio y regulación emocional (procesos mediados en parte a través del DLPFC, CG y OFC lateral), que son componentes críticos de los sustratos necesarios para inhibir Respuestas prepotentes como el intenso deseo de tomar la droga en un sujeto adicto o comer alimentos de alta densidad en una persona obesa. Como resultado, es menos probable que la persona tenga éxito en inhibir las acciones intencionales y en regular las reacciones emocionales asociadas con los deseos fuertes (ya sea para tomar la droga o para comer la comida).

Las consecuencias de la participación del circuito de memoria / condicionamiento / hábitos (mediada en parte a través del hipocampo, la amígdala y el cuerpo estriado dorsal) son el uso repetido de drogas (drogadicto / adicto) o el consumo repetido de grandes cantidades de alimentos de alta densidad (individuos obesos). ) resulta en la formación de nuevos recuerdos vinculados (procesos mediados en parte a través del hipocampo y la amígdala), que condicionan al individuo a esperar respuestas placenteras, no solo cuando se exponen a la droga (drogadicto / adicto) o al alimento (persona obesa) pero también de la exposición a estímulos condicionados a la droga (es decir, olor a cigarrillos) o condicionados a la comida (es decir, viendo la televisión). Estos estímulos desencadenan respuestas automáticas que frecuentemente provocan recaídas en el drogadicto / adicto y los atracones de alimentos, incluso en aquellos que están motivados a dejar de tomar drogas o perder peso.

El circuito de motivación / conducción y acción (mediado en parte a través de OFC, cuerpo estriado dorsal y cortezas motoras suplementarias) está involucrado tanto en la ejecución del acto como en la inhibición, y sus acciones dependen de la información de la recompensa / saliencia, memoria / condicionamiento y Circuitos de control reactivo / reactividad emocional. Cuando el valor de una recompensa aumenta debido a su condicionamiento anterior, tiene una mayor motivación de incentivo y si esto ocurre en paralelo a una interrupción del circuito de control inhibitorio, esto podría desencadenar el comportamiento de una manera reflexiva (sin control cognitivo; Figura 5). Esto podría explicar por qué los sujetos adictos a las drogas informan que toman drogas incluso cuando no están conscientes de hacerlo y por qué las personas obesas tienen un momento tan difícil para controlar su ingesta de alimentos y por qué algunas personas afirman que toman la droga o la comida de manera compulsiva, incluso cuando no se percibe per se como placentero

Figura 5 y XNUMX  

Modelo de circuitos cerebrales relacionados con la adicción y la obesidad: motivación de recompensa / saliente / unidad, memoria / condicionamiento y control inhibitorio / regulaciones emocionales. Actividad interrumpida en las regiones del cerebro involucradas con el control inhibitorio / regulación emocional ...

En este modelo, durante la exposición al reforzador o a las señales condicionadas al reforzador, la recompensa esperada (procesada por el circuito de memoria) produce una sobreactivación de los circuitos de recompensa y motivación mientras disminuye la actividad en el circuito de control cognitivo. Esto contribuye a una incapacidad para inhibir el impulso de buscar y consumir la droga (drogadicto / adicto) o la comida (persona obesa) a pesar del intento de hacerlo (Figura 5). Debido a que estos circuitos neuronales, que están modulados por la DA, interactúan entre sí, la interrupción en un circuito puede ser amortiguada por la actividad de otro, lo que explicaría por qué un individuo puede ejercer mejor control sobre su comportamiento para tomar drogas o alimentos. en algunas ocasiones pero no en otras.

7. Significación clínica

Este modelo tiene implicaciones terapéuticas, ya que sugiere un enfoque múltiple que apunta a estrategias para: disminuir las propiedades gratificantes del reforzador del problema (medicamento o alimento); mejorar las propiedades gratificantes de reforzadores alternativos (es decir, interacciones sociales, actividad física); interferir con las asociaciones aprendidas condicionadas (es decir, promover nuevos hábitos para sustituir a los antiguos); y fortalecer el control inhibitorio (es decir, biofeedback), en el tratamiento del abuso de drogas / adicción y la obesidad Volkow et al. (2003b).

Notas a pie de página

Una contribución de 17 a un tema de la reunión de discusión 'La neurobiología de la adicción: nuevas perspectivas'.

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