Patrones superpuestos de activación cerebral para alimentos y señales de cocaína en consumidores de cocaína: asociación a receptores D2 / D3 del estriado (2015)

Dardo Tomasi, Ph.D.,^*,1 Gene-Jack WangMD¹ Ruiliang Wang, Ph.D.,² Elisabeth C. Caparelli, Ph.D.,³ Jean logan, Ph.D.,⁴ y Nora D. VolkowMD^1,3

La cocaína, a través de su activación de la señalización de dopamina (DA), usurpa las vías que procesan las recompensas naturales. Sin embargo, la medida en que existe una superposición entre las redes que procesan las recompensas naturales y de drogas y si la señalización de DA asociada con el abuso de cocaína influye en estas redes no se ha investigado en humanos. Medimos las respuestas de activación cerebral a las señales de alimentos y cocaína con fMRI, y los receptores D2 / D3 en el estriado con [¹¹C] raclopride y PET en consumidores de cocaína activos 20. En comparación con las señales neutrales, las señales de los alimentos y la cocaína se comprometieron cada vez más con el cerebelo, las órbitas orbitofrontal, frontal inferior y premotora y la ínsula y la red de modo predeterminado (DMN). Estas señales fMRI fueron proporcionales a los receptores D2 / D3 estriatales. Sorprendentemente, la cocaína y las señales alimentarias también desactivaron el estriado ventral y el hipotálamo. En comparación con las señales de los alimentos, las señales de cocaína produjeron una activación más baja en la ínsula y la circunvolución postcentral, y una menor desactivación en las regiones del hipotálamo y DMN. La activación en las regiones corticales y el cerebelo aumentó en proporción a la valencia de las señales, y la activación a las señales de los alimentos en las cortezas somatosensoriales y orbitofrontales también aumentó en proporción a la masa corporal. La exposición más prolongada a la cocaína se asoció con una menor activación de ambas señales en la corteza occipital y el cerebelo, lo que podría reflejar las disminuciones en los receptores D2 / D3 asociados con la cronicidad. Estos hallazgos muestran que las señales de cocaína activan vías similares, aunque no idénticas, a las activadas por las señales de los alimentos y que los receptores D2 / D3 estriatales modulan estas respuestas, lo que sugiere que la exposición crónica a la cocaína podría influir en la sensibilidad cerebral no solo a las drogas sino también a las señales de los alimentos.

Materias

Los participantes del estudio eran hombres activos que consumían cocaína 20 (46.4 ± 3.3 años; 12.8 ± 1.4 años de educación; índice de masa corporal (IMC) de 26 ± 4 kg / m²; media ± DE). Los participantes fueron reclutados a partir de anuncios en tablones de anuncios públicos, periódicos locales y de boca en boca. Todos los sujetos proporcionaron su consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional local (Comité de Investigación que Involucra a Sujetos Humanos de la Universidad de Stony Brook, CORIHS), y se les examinó la ausencia de enfermedades médicas, psiquiátricas o neurológicas. Un psicólogo clínico realizó una entrevista de diagnóstico semiestructurada que incluyó la Entrevista clínica estructurada para los trastornos del Eje I del DSM-IV [versión de investigación (Primero, et al. 1996; Ventura, et al. 1998)] y el Índice de Severidad de la Adicción (McLellan, et al. 1992).

Se realizaron pruebas de laboratorio estándar (por ejemplo, electrocardiograma, laboratorio de sangre y detección de drogas en orina) durante la visita de detección para garantizar los criterios de inclusión / exclusión del estudio. Se incluyeron sujetos masculinos si 1) podían comprender y dar su consentimiento informado; tenía 2) diagnóstico DSM IV de dependencia activa de cocaína; 3) al menos 2 años de historia de abuso de cocaína usando al menos 3 gramos de cocaína / semana; 4) uso predominante de cocaína por vía intravenosa o fumada, y 5) no buscar tratamiento con cocaína. Los sujetos fueron excluidos si tenían 6) antecedentes actuales o pasados ​​de enfermedad neurológica de origen central o enfermedad psiquiátrica incluyendo abuso o dependencia al alcohol o drogas distintas de la cocaína y la nicotina, 7) altos niveles de ansiedad, ataques de pánico, psicosis, además de los asociados con el abuso de cocaína; 8) enfermedad médica actual que pueda afectar la función cerebral; 9) antecedentes actuales o pasados ​​de enfermedades cardiovasculares, incluidas enfermedades del corazón y presión arterial alta o enfermedades endocrinológicas; 10) traumatismo craneoencefálico con pérdida del conocimiento> 30 minutos; 11) historia de dolores de cabeza vasculares; 12) implantes metálicos u otras contraindicaciones para la resonancia magnética.

Trece de los sujetos eran fumadores de cigarrillos (17 ± 7 años de fumar; 8 ± 7 cigarrillos por día). Todos los sujetos tuvieron una prueba de toxicología de orina positiva para cocaína en ambos días de estudio, lo que indica que han usado cocaína durante las horas 72 anteriores.

Los paradigmas de la cocaína y el video de la comida.

Se utilizaron dos nuevos paradigmas de video de referencia en el presente estudio de resonancia magnética funcional. La minuciosa tarea de estimulación con video de Coca de cocaína de 6 (Fig. 1A y 1Bfue compuesta por seis épocas de cocaína, seis neutrales y de control 6 (pantalla negra con una cruz de centro de fijación), cada una de las cuales duró 20 segundos y se produjo en orden pseudoaleatorio. Las épocas de la cocaína presentaron segmentos de video no repetitivos que retrataban escenas que simulaban la compra, preparación y consumo de cocaína que se habían publicado anteriormente (Volkow, et al. 2006; Volkow, et al. 2010b). Las épocas neutrales presentaron trabajos administrativos / técnicos de rutina como elementos de control.

  

Fig 1

A: Las tareas de estimulación de video de cue incluyen control (pantalla negra con y un centro de fijación cruzado), épocas de video neutrales y de cocaína o alimentos (20 segundos) que retratan escenas que simularon la compra, preparación y consumo de cocaína (cocaína). ...

De manera similar, la tarea de estimulación de video 6 de una duración minuciosa se compuso por seis épocas 'food', seis 'neutral' (trabajo administrativo / técnico de rutina) y 6 'control' (pantalla negra con una cruz de fijación), cada una de las cuales duró 20 segundos. y ocurriendo en orden pseudo aleatorio. Las épocas de comida presentaron segmentos de video no repetitivos que se publicaron recientemente (Wang, et al. 2013), que retratan escenas de servicio y consumo de alimentos listos para comer (albóndigas, pasta, tortillas, hamburguesas, panqueques).

Los sujetos fueron instruidos para mirar la pantalla continuamente y presionar un botón de respuesta con el pulgar derecho cuando les gustaban las características de las escenas. Los fragmentos de video se grabaron en el interior y se guardaron en formato Audio Video Interleave por personal de video profesional en el Laboratorio Nacional de Brookhaven. Estos videos de referencia se presentaron a los sujetos en gafas compatibles con MRI (Resonance Technology Inc., Northridge, CA) conectadas a una computadora personal. El software de visualización se escribió en Visual Basic y en C en el paquete de Visual Studio (Microsoft Corp., Redmond, WA) y se sincronizó de manera precisa con la adquisición de MRI mediante un pulso de activación.

Alimentos y valencias de la cocaína.

Cuanto más presionaban los sujetos el botón de respuesta durante las épocas de alimentos, cocaína y / o neutrales, más les gustaban las funciones mostradas en las escenas respectivas. El número de pulsaciones de botones se utilizó para calcular las valencias relativas en una escala de 0 a 10. Específicamente, el número de pulsaciones de botón durante la comida (f), neutral (n) y control de línea de base (b) se utilizaron épocas en el video de food-cue para calcular Comida = f / (f + n + b) y el neutral = n / (n + f + b) valencias correspondientes al video food-cue. Del mismo modo, el número de pulsaciones de botón durante la cocaína (c) se utilizaron épocas para calcular el cocaína = c / (c + n + b) así como neutral = n / (n + c + b) valencias durante el video coca-cue. Tenga en cuenta que las valencias de los alimentos y la cocaína son medidas normalizadas que tienen una correlación negativa con la valencia neutral correspondiente, y que b (el número de pulsaciones de botones durante las épocas de línea de base de fijación) modela el nivel de ruido y reduce la correlación negativa entre estas valencias de la correlación negativa perfecta.

Adquisición de datos de resonancia magnética

Los sujetos se registraron el día anterior al estudio en un esfuerzo por evitar el uso de medicamentos la noche anterior al estudio. Fueron llevados al Centro de Vivienda para Huéspedes en el Laboratorio Nacional Brookhaven en 5: 00PM, donde cenaron y se quedaron a pasar la noche. A la mañana siguiente, entre 8: 00AM y 8: 30AM, los sujetos tomaron un desayuno ligero que consistía en agua y un panecillo, rollo o cereal, según sus preferencias. La activación cerebral a las señales de cocaína, señales de alimentos y señales neutrales se evaluó entre 9: 00AM y 10: 00AM dos veces en diferentes días de estudio de 2, con 2 de semanas separadas. El orden de presentación de los videos de comida y cocaína se distribuyó aleatoriamente entre los sujetos. Un escáner de resonancia magnética Varian (Palo Alto, CA) / Siemens (Erlangen, Alemania) de 4-Tesla con una secuencia de pulsos de imágenes planas (EPI) con gradiente de eco en un solo disparo ponderado en T2 * (TE / TR = 20 / 1600 ms, 4-mm espesor de corte, 1-mm espacio, 35 cortes coronales, 64 × 64 tamaño de la matriz, 3.125 × 3.125 mm² resolución en el plano, ángulo de giro de 90 °, 226 puntos de tiempo, ancho de banda de 200.00 kHz) con muestreo en rampa y cobertura de todo el cerebro se utilizó para recopilar imágenes funcionales con contraste dependiente del nivel de oxigenación en sangre (BOLD). Se utilizó acolchado para minimizar el movimiento. El movimiento del sujeto fue monitoreado inmediatamente después de cada ejecución de fMRI utilizando un algoritmo de detección de movimiento de espacio k (Caparelli, et al. 2003) escrito en Lenguaje de datos interactivo (IDL; ITT Visual Information Solutions, Boulder, CO). Tapones para los oídos (−28 dB atenuación del nivel de presión de sonido; Aearo Ear TaperFit 2; Aearo Co., Indianapolis, IN), auriculares (−30 dB de atenuación del nivel de presión de sonido; Commander XG MRI Audio System, Resonance Technology inc., Northridge, CA) y se utilizó un enfoque de adquisición "silenciosa" para minimizar el efecto de interferencia del ruido del escáner durante la RMf (Tomasi, et al. 2005). Las imágenes anatómicas se recolectaron utilizando una secuencia de impulsos de la transformada de Fourier de equilibrio impulsado y tridimensional ponderado por T1 (TE / TR = 7 / 15 ms, 0.94 × 0.94 × 1.00 mm³ resolución espacial, orientación axial, lectura 256 y pasos de codificación de fase 192 × 96, tiempo de exploración de minutos 16) y una secuencia de hiperecho ponderada de T2 modificada (TE / TR = 0.042 / 10 segundos, longitud de tren de eco = 16, 256 x 256 matriz tamaño, rebanadas coronales 30, 0.86 × 0.86 mm² resolución en el plano, grosor de 5 mm, sin espacio, tiempo mínimo de exploración de 2 para descartar anomalías morfológicas del cerebro.

Procesamiento de datos

Se utilizó un método de corrección de fase iterativa que minimiza los artefactos de pérdida de señal en EPI para la reconstrucción de la imagen (Caparelli y Tomasi 2008). Los primeros cuatro puntos de tiempo de imagen se descartaron para evitar efectos de no equilibrio en la señal de fMRI. El paquete de mapeo paramétrico estadístico SPM8 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londres, Reino Unido) se utilizó para los análisis posteriores. La realineación de la imagen se realizó con un 4.^th Función grado B-spline sin ponderación y sin alabeo; el movimiento de la cabeza fue inferior a 2-mm y las rotaciones de 2 ° para todos los escaneos. La normalización espacial al espacio estereotáctico del Instituto de Neurología de Montreal (MNI) se realizó mediante una transformación afín con el parámetro 12 con regularización del medio, iteraciones no lineales de 16 y tamaño de vóxel de 3 × 3 × 3 ׳ y la plantilla EPI SPM8 estándar. El alisamiento espacial se llevó a cabo utilizando un kernel gaussiano 8-mm de ancho total medio máximo (FWHM). Las respuestas de fMRI durante los paradigmas de estimulación de video se estimaron utilizando un modelo lineal general (Friston, et al. 1995) y una matriz de diseño con regresores 2, modelando los inicios de las épocas largas de cocaína / alimentos 20sec y las épocas neutrales largas de 20sec (Figura 1B), convuelto con filtros de paso bajo (HRF) y paso alto (frecuencia de corte: 1 / 800 Hz). Por lo tanto, los mapas de contraste de 2 que reflejan el cambio de señal% BOLD-fMRI desde la línea de base (pantalla negra con un cruce de fijación) causado por las señales de cocaína / alimento y señales neutrales se obtuvieron de cada ejecución de fMRI para cada sujeto.

Fiabilidad test-retest

La confiabilidad de las respuestas de activación del cerebro a las señales se evaluó para cada vóxel de imagen utilizando una correlación intraclase de medidas únicas mixtas de dos vías (Proteger y Fleiss 1979).

Específicamente, ICC (3,1) fue mapeado en el cerebro en términos de valores entre cuadrados (BMS) y valores residuales (EMS) calculados para cada vóxel usando la caja de herramientas de matlab de confiabilidad test-retest de IPN (http://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/22122-ipn-tools-for-test-retest-reliability-analysis) y los mapas de contraste fMRI correspondientes a las señales de cocaína / alimentos de todos los temas y sesiones (k = 2). Tenga en cuenta que los coeficientes ICC (3, 1) van desde 0 (sin fiabilidad) a 1 (fiabilidad perfecta).

Escaneo PET

Treinta minutos después de la exploración MRI (aproximadamente 60 minutos después del final de la sesión fMRI), los sujetos se sometieron a una exploración PET para mapear la disponibilidad de los receptores DA D2 / D3 en el cerebro. Utilizamos un tomógrafo HR + (resolución 4.5 × 4.5 × 4.5 mm³ ancho total medio ancho, cortes 63) con [¹¹C] raclopride, un radiotrazador que se une a los receptores DA D2 / D3, y los métodos descritos anteriormente (Volkow, et al. 1993a). Brevemente, las exploraciones de emisión se iniciaron inmediatamente después de la inyección de 4-8 mCi (actividad específica 0.5-1.5 Ci / μM). Se obtuvieron veinte exploraciones de emisión dinámica desde el momento de la inyección hasta 54 minutos. Se usó muestreo arterial para cuantificar el carbono-11 total y sin cambios [¹¹C] racloprida en plasma. El volumen de distribución (DV), que corresponde a la medida de equilibrio de la relación entre la concentración tisular del radiotrazador y la concentración plasmática, se estimó para cada vóxel mediante una técnica de análisis gráfico para sistemas reversibles que no requiere muestreo de sangre (Logan J 1990). A continuación, estas imágenes se normalizaron espacialmente al espacio estereotáctico MNI usando SPM8 y se volvieron a cortar usando vóxeles isotrópicos de 2 mm. Una plantilla MNI personalizada, que se desarrolló previamente utilizando imágenes DV de 34 sujetos sanos que se adquirieron con [¹¹C] racloprida y la misma metodología de escaneo PET (Wang, et al. 2011), fue utilizado para este fin. Las relaciones DV, que corresponden al potencial de unión no desplazable (BP_ND) en cada vóxel, se obtuvieron normalizando la intensidad de las imágenes DV a la del cerebelo (regiones de interés izquierda y derecha). El atlas de etiquetado anatómico automatizado (AAL) (Tzourio-Mazoyer, et al. 2002) se usó para localizar las coordenadas MNI de los centros de masa para putamen y caudado; Las coordenadas centrales del límite entre el caudado y el putamen se seleccionaron para el estriado ventral. Por lo tanto, las máscaras isotrópicas (cúbicas) con un volumen de 1 ml (voxeles de imágenes 125) se centraron en el putamen [xyz = (± 26, 8, 2) mm], caudado [xyz = (± 12, 12, 8) mm] y estriado ventral [xyz = (± 20, 10, −12) mm] para calcular la disponibilidad promedio de los receptores D2 / D3 para cada individuo en estas regiones estriatales (Fig 2A).

  

Fig 2

A: Potencial de unión superpuesto a las vistas de resonancia magnética axial del cerebro humano que muestran la disponibilidad de los receptores DA D2 / D3 en el cuerpo estriado. Se utilizó PET con [11C] racloprida para calcular los volúmenes de distribución relativos a los valores en el cerebelo, que corresponden ...

Análisis estadístico

Se usó un modelo unidireccional de análisis de varianza dentro de los sujetos en SPM8 con la edad, el IMC y los años de covariables de uso de cocaína (ANCOVA) para probar la importancia de las señales de activación cerebral comunes y diferenciales para señales neutrales, de alimentos y de cocaína. Los análisis de regresión SPM8 de Voxelwise se utilizaron adicionalmente para probar la asociación lineal de las señales de activación cerebral con la disponibilidad del receptor D2 / D3 (BP_ND) en el caudado, el putamen y el estriado ventral, así como con años de uso de cocaína, valores de valencia e IMC en todos los sujetos. La significación estadística se estableció como P_FWE <0.05, corregido para múltiples comparaciones con la teoría de campo aleatorio y una corrección de error familiar a nivel de conglomerado. Para este propósito, se utilizó un umbral de formación de conglomerados P <0.005 y un tamaño de conglomerado mínimo de 200 vóxeles. El método conservador de Bonferroni para comparaciones múltiples se utilizó además para controlar el número de análisis de regresión SPM independientes. Para este propósito, se utilizó un umbral estricto corregido a nivel de grupo Pc <0.05 que representaba simultáneamente las correcciones de Bonferroni y las correcciones de FWE de todo el cerebro.

Análisis de retorno de la inversión funcional

Los grupos de activación y desactivación del cerebro se evaluaron adicionalmente con análisis de región de interés (ROI) para identificar valores atípicos que podrían influir en los análisis de correlación e informar valores promedio en un volumen comparable a la suavidad de la imagen (por ejemplo, elementos de resolución o "resels") (Worsley, et al. 1992)) en lugar de valores pico de un solo vóxel. El volumen de los resels se estimó utilizando el cálculo de campo aleatorio en SPM8 como un volumen casi cúbico con Cartesian FWHM = 12.7 mm, 12.3 mm, 13.1 mm. Por lo tanto, las máscaras isotrópicas 9-mm que contienen vóxeles 27 (0.73 ml) se definieron en los centros de los grupos de activación / desactivación / correlación relevantes para extraer el% de señal BOLD de los mapas de contraste individuales. Estas máscaras fueron creadas y centradas en las coordenadas precisas enumeradas en mesas 1–-44.

  

Tabla 1

Significación estadística para los grupos de activación cerebral que comúnmente se activaban con la cocaína (C) y comida (F) señales comparadas con neutrales (N) señales.

  

Tabla 4

Significación estadística de las correlaciones entre las respuestas promedio de la IRMf a los alimentos (F) y cocaína (C) Señales y años de cocaína, puntuaciones de agrado e índice de masa corporal (IMC).

Comportamiento

Las valencias fueron menores para las señales neutrales que para las señales de comida o cocaína (P <10^-6, t> 7.4, gl = 19, prueba t pareada; Fig 3A) pero no se diferenciaron por las señales de comida y cocaína. Hubo una correlación negativa entre los sujetos entre la valencia de las señales neutrales y la de las señales de cocaína / comida, de modo que cuanto más les gustaron a los sujetos las señales de cocaína / comida, menos les gustaron las señales neutrales (R <- 0.8, P < 0.0001, gl = 18, correlación de Pearson; Fig 3B).

  

Fig 3

Respuestas de comportamiento durante la estimulación de video. A: Los sujetos fueron instruidos para presionar un botón de respuesta cuando les gustaban las características de la escena. El número de pulsaciones de botones se usó para determinar cuánto les gustó a los sujetos la cocaína, la comida y la ...

Receptores estriatales DA D2 / D3

La disponibilidad promedio de los receptores DA D2 / D3 en las ROI del estriado fue mayor para el putamen que para el caudado y para el caudado que para el estriado ventral (P <10^-9, valores promediados de los hemisferios izquierdo y derecho). La disponibilidad de receptores D2 / D3 en el cuerpo estriado no mostró una correlación significativa con la edad, el IMC, la cronicidad o la valencia de las señales.

Activación cerebral

En comparación con la línea de base de fijación, señales neutrales produjo activación bilateral en el occipital medio, fusiforme y giros frontales superiores (BAs 19 y 6), cerebelo (lóbulo posterior), corteza parietal inferior (BA 40), opérculo frontal inferior (BA 44) y el hipocampo, y desactivación bilateral en la parte inferior. regiones de modo red (DMN) (cuneus, precuneus y giro angular) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

  

Fig 4

Significación estadística de las respuestas de activación cerebral (rojo-amarillo) / desactivación (azul-cian) a los videos de referencia en relación con las épocas de base de la fijación, representadas en las vistas lateral y ventral del cerebro y una vista dorsal del cerebelo.

En comparación con la línea de base de fijación, señales de cocaína produjo activación bilateral en calcarina y cortezas parietales inferiores (BA 18 y 40), fusiforme (BA 19), precentral (BA 6) y giros frontales medios (BA 44), y el hipocampo y desactivación bilateral en regiones DMN posteriores (cuneus, precuneus, cíngulo posterior y giro angular) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

En comparación con la línea de base de fijación, señales de comida produjo activación bilateral en la corteza de calcarina (BA 18), giro fusiforme (BA 19), polo temporal (BA 38), corteza parietal inferior (BA 40), opérculo frontal inferior (BA 45), OFC (BA 11) y el hippocampo. y desactivación bilateral en ACC rostral / ventral (rvACC, BAs 10, 11 y 32), cuneus (BAs 18 y 19), precuneus (BA 7) y el giro angular (BA 39) (P_FWE <0.0005; Fig 4).

Fiabilidad test-retest

El análisis ICC de los datos de la resonancia magnética funcional test-retest demostró una confiabilidad de moderada a alta para las respuestas de la resonancia magnética funcional BOLD a las señales. Específicamente, las señales de fMRI en rvACC, corteza occipital, estriado ventral, cerebelo, opérculo frontal inferior, circunvoluciones postcentral, precentral e inferior frontal, cuneus, precuneus y circunvolución angular tenían ICC (3,1)> 0.5 (Fig 5).

  

Fig 5

Mapas de correlación intraclase (ICC), representados en vistas lateral y ventral del cerebro y una vista dorsal del cerebelo, que representan la confiabilidad de las señales fMRI. Los valores de vóxeles ICC (3,1) se calcularon a partir de las respuestas BOLD-fMRI a los alimentos y la cocaína. ...

Patrones comunes de activación para alimentos y señales de cocaína.

La cocaína y las señales alimentarias produjeron una activación más alta que las señales neutrales en el cerebelo, los giros inferiores frontales y precentral, la OFC y la ínsula y una activación más baja que las señales neutras en el estriado ventral, la rvACC y la corteza de calcarina (P_FWE <0.0005; ANCOVA; Fig 6 y Tabla 1).

  

Fig 6

Significación estadística de las respuestas de coactivación del cerebro a las señales de cocaína y alimentos en relación con las señales neutrales emitidas en vistas axiales del cerebro humano. Modelo SPM8: ANCOVA. Las barras de colores son t-score.

Patrones de activación específicos para alimentos y tacos de cocaína.

Las señales de cocaína produjeron una activación más alta que las señales neutrales en las bandas frontal inferior y occipital, parahipocampal y postcentral y el cerebelo, y una activación más baja que las señales neutrales en las áreas visuales, corteza auditiva, OFC, rvACC, ínsula posterior, lóbulo paracentral y giro precentral, caudado putamen y estriado ventral (localización de NAc) (P_FWE <0.05, ANCOVA; Tabla complementaria S1, Higos 6 y Y7) .7). De manera similar, las señales de los alimentos produjeron una activación más alta que las señales neutrales en el giro postcentral, el polo temporal inferior y la corteza frontal superior, la ínsula y el cerebelo, y una activación más baja que las señales neutras en la corteza visual primaria, precuneus, cuneus, giro occipital medio, estrato ventral, hipotálamo y el cerebro medio [ubicación del área tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra (SN); PAG_FWE <0.01; Tabla S1 y Fig 7].

  

Fig 7

Significación estadística de las respuestas de activación diferencial a las señales generadas en vistas axiales del cerebro humano. Modelo SPM8: ANCOVA. Las barras de colores son t-score.

En comparación con las señales de los alimentos, las señales de cocaína produjeron una activación más baja en la ínsula y el giro postcentral, una menor desactivación en el hipotálamo, el precuneus y el cíngulo posterior y una activación más alta en el giro temporal medio y la corteza parietal inferior (Tabla 2; PAG_FWE <0.005; Fig 7). En contraste con las señales de cocaína, las señales de alimentos produjeron una mayor desactivación en el hipotálamo / mesencéfalo y en el cíngulo posterior y desactivaron el cíngulo posterior mientras que las señales de cocaína lo activaron.

  

Tabla 2

Significación estadística para los grupos de activación cerebral que se activaron diferencialmente con cocaína, alimentos y señales neutrales.

Disponibilidad del receptor D2 / D3 estriado y activación cerebral

Se evaluó la asociación lineal entre la activación cerebral y los receptores D2 / D3 de forma independiente para el caudado dorsal y el putamen y el estriado ventral porque diferentes regiones del estriado han demostrado diferentes proyecciones corticales y tienen diferentes efectos moduladores en las regiones del cerebro involucradas con el control del comportamiento (Grahn, et al. 2008), atribución de saliencia y procesamiento de recompensas (Volkow, et al. 2011b). Hubo correlaciones significativas entre la disponibilidad de los receptores DA D2 / D3 en el cuerpo estriado y las respuestas de coactivación promedio provocadas por las señales de los alimentos y la cocaína (P_FWE <0.05; Tabla 3; Fig. 2B y 2C). Específicamente, aumento de la PA._ND en caudado se asoció con una activación más fuerte en el hipocampo y parahipocampo, rvACC y OFC, y una activación más débil en cuneus, giro frontal superior y CAC dorsal caudal (cdACC). Aumento de la PA_ND en el putamen se asoció con una activación más fuerte en los giros OFC, cerebro medio, cerebelo y frontal y parahipocampal superior y con una activación más débil en el cdACC y el giro frontal medio, cuneus y los giros occipital y lingual superiores. Las asociaciones lineales con BP._ND en caudado y putamen sobrevivieron a correcciones de Bonferroni adicionales para el número de regresiones de PA (Pc <0.05, nivel de agrupamiento corregido en todo el cerebro con la corrección FWE y para las tres regresiones de PA con el método de Bonferroni). Aumento de la PA_ND en el estriado ventral se asoció con una activación más fuerte en las cortezas parietales inferior y superior, el lóbulo paracentral, el giro postcentral y el giro precentral y una activación más débil en el cerebelo. Sin embargo, las asociaciones lineales con BP._ND en el estriado ventral no sobrevivió correcciones adicionales de Bonferroni para el número de regresiones de PA. Estas correlaciones no fueron significativamente diferentes para la cocaína y las señales de alimentos (Fig 2C). Los patrones de correlación para caudado y putamen tuvieron una superposición significativa en la corteza occipital, cdACC y rvACC (Fig 2B). Los patrones de correlación para el cuerpo estriado ventral no mostraron una superposición significativa con los del caudado y el putamen.

  

Tabla 3

Significación estadística de la correlación entre el promedio de las respuestas fMRI a los alimentos (F) y cocaína (C) indicaciones y la disponibilidad de los receptores DA D2 (D2R) en caudado, putamen y estriado ventral.

Asociaciones con cronicidad, respuestas de comportamiento e IMC.

Los análisis de regresión lineal revelaron asociaciones entre la coactivación promedio provocada por las señales de alimentos y cocaína, el número de años de uso de cocaína y las valencias de las señales de alimentos y cocaína (P_FWE <0.05; Tabla 4; Fig 8). Específicamente, la exposición más prolongada a la cocaína se asoció con una activación más baja en una región agrupada que contenía el córtex de calcarina derecho y el cerebelo derecho e izquierdo a las señales de los alimentos y la cocaína (Tabla 4, Figura 8 y XNUMX). El aumento de la valencia para la alimentación y las señales de cocaína se asoció con una mayor activación en las parcelas temporales parietal inferior y superior e inferior, el cerebelo y el giro postcentral, y con una activación más baja en el cuneus tanto para la cocaína como para las señales de alimentos. Además, un IMC más alto se asoció con una mayor activación de las señales de los alimentos en la OFC (BA 11) y el giro postcentral (P_FWE <0.05; Tabla 4; Fig 8). Estas asociaciones lineales con los años de consumo de cocaína, la valencia de la señal y el IMC sobrevivieron a las correcciones de Bonferroni adicionales para el número de regresiones (Pc <0.05).

  

Fig 8

Patrones de correlación entre la activación promedio de cocaína y las señales de alimentos y el IMC, la valencia de señal y los años de consumo de cocaína y su superposición (Valencia ∩ Años de consumo de cocaína), superpuestos en las vistas lateral y ventral del cerebro y la dorsal. ...

Receptores D2 / D3 y activación cerebral

La disponibilidad de los receptores DA D2 / D3 en el estriado se asoció con la activación cerebral de la cocaína y las señales de los alimentos. Curiosamente, mientras que los patrones de correlación fueron similares para las señales de cocaína y alimentos, las asociaciones lineales entre la disponibilidad del receptor D2 / D3 del estriado y las respuestas BOLD tuvieron una superposición significativa para el caudado y el putamen (estriado dorsal), pero el estriado ventral mostró un patrón distinto. Estos hallazgos son consistentes con el papel modulador de los receptores DA y D2 / D3 en la reactividad a las señales de alimentos y medicamentos (Salamone y Correa 2012) y con el papel distintivo que tienen las regiones estriatal dorsal y ventral en la modulación de las respuestas de referencia (Di Ciano, et al. 2008).

El patrón de correlaciones entre los receptores D2 / D3 estriatales y la activación BOLD incluyó áreas corticales (corteza parietal) y cerebelo, que son regiones del cerebro que tienen niveles relativamente bajos de receptores D2 / D3 (Mukherjee, et al. 2002). Es probable que este patrón generalizado de correlaciones refleje el papel modulador que los receptores D2 / D3 que contienen neuronas en el cuerpo estriado tienen en la actividad cortical a través de sus proyecciones tálamocorticales (Haber y Calzavara 2009). Por lo tanto, la fuerza de la correlación entre los receptores D2 / D3 y la activación BOLD en una región dada reflejaría el papel modulador de los receptores estriatales D2 y D3 que expresan proyecciones en las redes corticales y subcorticales relevantes activadas por las señales.

El papel de los receptores D2 / D3 en la reactividad a las señales de los alimentos y los medicamentos es consistente con los hallazgos clínicos anteriores. Específicamente, utilizando PET y [¹¹C] raclopride nosotros y otros hemos demostrado que la exposición a las señales de drogas aumenta la dopamina después de la exposición a la cocaína (Volkow, et al. 2006; Wong, et al. 2006), anfetamina (Boileau, et al. 2007) y heroína (Zijlstra, et al. 2008) señales. Los estudios farmacológicos con haloperidol y amisulpirida también han demostrado que el bloqueo del receptor D2 / D3 reduce el sesgo de atención a las señales de heroína en los adictos a la heroína (Franken, et al. 2004), y normaliza la activación de hipo a las señales de fumar en ACC y PFC en fumadores (Luijten, et al. 2012) y las señales de alcohol en ACC y OFC en alcohólicos (Hermann, et al. 2006). Así, nuestros hallazgos junto con los de otros (Saunders y Robinson 2013) indican que la DA, en parte a través de los receptores D2 pero presumiblemente también los receptores D3, tiene un papel clave en el procesamiento de señales de drogas y alimentos. A diferencia de nuestros estudios previos (Wang, et al. 2001), PA estriatal_ND no se asoció con el IMC en el presente estudio, lo que podría reflejar diferencias entre las muestras. Específicamente, mientras que el presente estudio incluye solo una pequeña fracción de individuos obesos (3/20 sujetos con IMC> 30 kg / m²; Rango de IMC: 20-35 kg / m²) y todos ellos eran abusadores de cocaína, nuestro estudio anterior incluyó a 10 individuos obesos que no consumían drogas con un IMC mayor a 40 kg / m² (rango: 42-60 kg / m²) y controles de abuso de drogas saludables 10 (rango: 21-28 kg / m²).

La red comun

La identificación de circuitos cerebrales superpuestos activados por señales de alimentos y drogas podría ayudar a identificar estrategias de tratamiento que puedan beneficiar tanto a los adictos a las drogas como a las personas obesas. Las recompensas naturales liberan dopamina en el estriado ventral, que se cree que subyace a sus efectos gratificantes. Sin embargo, con la exposición repetida a la recompensa, los aumentos de dopamina se transfieren de la recompensa a las señales que los predicen (Schultz, et al. 1997), lo que desencadena el impulso motivacional necesario para garantizar los comportamientos necesarios para recompensar el consumo (Pasquereau y Turner 2013). La exposición repetida a drogas de abuso también resulta en condicionamiento. De esta manera, las respuestas condicionadas para los alimentos y las drogas cambian la motivación de incentivo a los estímulos condicionados que predicen la recompensa (Berridge y Robinson 2003).

De manera interesante, mostramos que las regiones dopaminérgicas se desactivaron por la exposición a las señales de recompensa, incluyendo el estriado ventral (tanto a las señales de los alimentos como a las drogas) y al hipotálamo y al mesencéfalo (a las señales de los alimentos) en comparación con las señales neutras (Tabla 2 y Fig 4), que es consistente con las propiedades inhibitorias de la DA en primates no humanos (West y Grace 2002) y en humanos (Volkow, et al. 2010b) y con los aumentos de DA en el estriado tras las señales de drogas en los consumidores de cocaína (Volkow, et al. 2006) y señales de comida en los controles (Volkow, et al. 2002). Todas las drogas adictivas aumentan la DA en el estriado ventral (NAc) (Koob 1992), y sus efectos gratificantes están asociados con estos aumenta en el lanzamiento de DA (Drevets, et al. 2001; Volkow, et al. 1999b; Sabio xnumx). Los alimentos también pueden aumentar la DA en el estriado ventral (de araujo, et al. 2008; Norgren, et al. 2006) y son potencialmente gratificantes (Lenoir, et al. 2007). El cerebelo y la ínsula, por otro lado, mostraron una activación más fuerte a la cocaína y las señales de los alimentos que a las señales neutras (Tabla 2 y Fig 4). Estos hallazgos son consistentes con la activación del cerebelo y la ínsula durante la percepción del gusto en condiciones de hambre (Haase, et al. 2009) y con cerebelar (Grant, et al. 1996) y activación insular en consumidores de cocaína expuestos a señales de cocaína (Wang, et al. 1999). Además, cuando se exponen a las señales de la cocaína, los consumidores de cocaína instruidos para inhibir su ansia desactivan la ínsula (Volkow, et al. 2010a), y el daño a la ínsula puede interrumpir la adicción al cigarrillo (Naqvi, et al. 2007). De hecho, la ínsula es cada vez más reconocida como un sustrato neuronal crítico para la adicción en parte al mediar la conciencia interoceptiva del deseo de las drogas (Naqvi y Bechara 2010). Nuestros resultados difieren de los obtenidos en ratas entrenadas para asociar señales de olor con la disponibilidad de un reforzador (cocaína intravenosa / sacarosa oral), que muestran una actividad cerebral diferente en NAc para la cocaína que para la sacarosa (Liu, et al. 2013). Esta discrepancia podría reflejar diferencias entre las especies (humanos adictos versus ratas expuestas a la cocaína), el uso de olores versus señales visuales y confusiones de los efectos de la anestesia utilizada en los estudios con roedores.

La activación cerebelosa fue más fuerte para las señales de cocaína y de alimentos que para las señales neutrales, lo que es consistente con estudios previos que documentan el papel del cerebelo en el aprendizaje basado en la recompensaThoma, et al. 2008), memoria inducida por la cocaína (Carbo-gas, et al. 2013) y en la regulación de funciones viscerales y control de alimentación (Haines, et al. 1984). La activación del cerebelo a los alimentos y las señales de cocaína disminuyó con los años de uso de cocaína (Tabla 4). Este hallazgo es consistente con las respuestas cerebrales más débiles de los sujetos de cocaína en comparación con los controles (Bolla, et al. 2004; Goldstein, et al. 2009; Hester y Garavan 2004; Li, et al. 2008; Moeller, et al. 2010; Volkow, et al. 2010b), y con nuestros hallazgos previos que muestran que los aumentos en el metabolismo cerebeloso observados después de un desafío con un fármaco estimulante intravenoso (metilfenidato) se correlacionaron con la disponibilidad del receptor estriatal D2 / D3 (Volkow, et al. 1997a), que tienden a disminuir en los consumidores de cocaína (Martínez, et al. 2004; Volkow, et al. 1993b; Volkow, et al. 1990).

En comparación con las señales neutrales, las señales de cocaína / alimentos también provocaron un aumento de la activación en las OFC laterales, las cortezas frontal y premotora inferior y una desactivación más fuerte en las áreas rvACC, precuneus y visuales (Tabla 1). Estudios previos han demostrado que, en comparación con las señales neutrales, las señales de los alimentos provocan un aumento significativo. activación Respuestas en la ínsula, corteza somatosensorial, cortezas parietales y visuales (Cornier, et al. 2013), y los niños en riesgo de obesidad muestran una activación más fuerte a las señales de los alimentos en la corteza somatosensorial (Stice, et al. 2011). Además, la ínsula anterior, la frontal inferior y la OFC están interconectadas al cuerpo estriado por proyecciones corticoestriadas moduladas por DA (Haber 2003) y juegan un papel importante en el control inhibitorio, la toma de decisiones, la regulación emocional, la motivación y la atribución de prominencia (Goldstein y Volkow 2002; Phan, et al. 2002; Volkow, et al. 1996). Además, el volumen de materia gris OFC demostró correlaciones negativas con el IMC en adictos y controles de cocaína, así como con años de consumo de cocaína en adictos a la cocaína (Smith, et al. 2013), que también podría reflejar los efectos de la cocaína en las regiones en que se basan las respuestas de recompensas naturales, como la OFC.

Redes diferenciales

Las señales de cocaína produjeron una activación más fuerte de la IRMf en el cerebelo, las cortezas occipital y prefrontal y una mayor desactivación en el rvACC y el estriado ventral que las señales neutras. Estos hallazgos son consistentes con los aumentos metabólicos relacionados con el deseo de PFC, lóbulo temporal medial y cerebelo (Grant, et al. 1996) y con las disminuciones metabólicas en el estriado ventral (Volkow, et al. 2010b) y el flujo sanguíneo cerebral disminuye en los ganglios basales (Childress, et al. 1999) en adictos a la cocaína durante los paradigmas de estimulación de la cocaína.

Las señales de los alimentos produjeron una activación de fMRI más fuerte que las señales neutrales en la ínsula, cortezas de asociación gustativa y visual, y una mayor desactivación en rvACC, hipotálamo, cerebro medio y córtex visual primario, precuneus y giro angular. Mientras que las señales de cocaína no activaron BA 43 (corteza gustativa); Tabla 2) significativamente en todos los sujetos, las respuestas de fMRI a las señales de alimentos en BA 43 fueron significativas (Tabla 2) y se correlacionó positivamente con la disponibilidad de los receptores DA D2 / D3 en el estriado ventral (Fig 2C), lo que sugeriría la modulación dopaminérgica de esta región del cerebro. Respaldando esto, se encontraron las correlaciones significativas entre las respuestas de activación de fMRI en la corteza gustativa y la valencia de la señal alimentaria (Tabla 4), ya que DA modula el valor de las recompensas de alimentos (Volkow, et al. 2012b).

La desactivación en las regiones posteriores de DMN fue mayor para los alimentos que para las señales de cocaína. La activación de la DMN se ha asociado con la generación de pensamientos espontáneos durante la perturbación de la mente (Mason, et al. 2007) y su desactivación se produce durante la realización de tareas cognitivas que demandan atención (Fox, et al. 2005). Es importante destacar que el grado de desactivación de DMN durante las tareas cognitivas que requieren atención varía según las tareas (Tomasi, et al. 2006), probablemente reflejando el grado de supresión de pensamientos espontáneos. Por lo tanto, una desactivación de DMN más débil para las señales de cocaína que para las señales de alimentos podría reflejar un mayor grado de generación de pensamientos espontáneos durante las señales de cocaína que durante las señales de alimentos. Esto podría reflejar en parte las diferencias en la liberación de dopamina entre las señales de alimentos y las señales de cocaína porque los aumentos de DA están asociados con la desactivación de DMN (Thanos, et al. 2013; Tomasi, et al. 2009). La correlación negativa observada entre los receptores D2 / D3 en el estriado dorsal y las respuestas fMRI en cuneus, de modo que cuanto más altos son los niveles del receptor mayor es la desactivación del cuneus, es consistente con el papel inhibidor de la DA en la DMN (Thanos, et al. 2013; Tomasi, et al. 2009).

Las señales BOLD-fMRI en este estudio no fueron significativamente diferentes a lo largo de los días de estudio, lo que sugiere una variabilidad más baja entre los sujetos. Además, la confiabilidad test-retest de los patrones de activación y desactivación provocados por las señales fue similar a la de las tareas de memoria de trabajo estándar fMRI que utilizan diseños bloqueados (Bennett y Miller 2013). Específicamente, la confiabilidad de las señales de fMRI varió desde 0.4 (confiabilidad moderada) hasta 0.8 (alta confiabilidad), lo que también sugiere una menor variabilidad de la activación cerebral a las señales de alimentos y cocaína para sujetos dentro del sujeto que entre los sujetos.

Al interpretar nuestros resultados, consideramos la posibilidad de que los consumidores de cocaína sean particularmente sensibles a las señales de recompensa (recompensa natural y de drogas), lo que a su vez podría contribuir a su vulnerabilidad a la adicción (Saunders y Robinson 2013). Además, en nuestros resultados, la valencia de las señales de cocaína se correlacionó con la valencia de las señales de los alimentos, consistente con una sensibilidad común a la reactividad de la señal general (Saunders y Robinson 2013). Por lo tanto, no podemos excluir la posibilidad de que las diferencias que observamos en los consumidores de cocaína hayan precedido su uso de drogas y los hayan hecho más vulnerables al abuso de la cocaína. A este respecto, hubiera sido deseable incluir un grupo de control para evaluar la especificidad de los efectos en los alimentos y las señales de cocaína en individuos adictos versus no adictos y determinar si su sensibilidad a las señales de alimentos también difirió entre los grupos. Postulamos que las diferencias en las respuestas de comportamiento y activación cerebral provocadas por las señales de los alimentos frente a las señales de cocaína serían significativamente mayores para los controles que para los consumidores de cocaína. Además, utilizamos [¹¹C] raclopride, que mapea la disponibilidad del receptor D2 / D3, y hubiera sido conveniente usar radiotrazadores que nos ayuden a distinguir entre la contribución de los receptores D2 y la de los receptores D3. También, [¹¹C] raclopride es sensible a la competencia con DA endógena (Volkow, et al. 1994), por lo que no podemos determinar si la asociación con la activación cerebral refleja diferencias en los niveles de receptores D2 / D3 o la competencia de la dopamina con el radiotrazador para unirse a los receptores D2 / D3. Sin embargo, dado que nosotros y otros hemos demostrado sistemáticamente que los consumidores de cocaína muestran una menor liberación de DA (Volkow, et al. 2011b) es muy probable que las diferencias en la activación cerebral reflejen diferentes niveles de receptores D2 / D3 en el cuerpo estriado. Además, la sesión fMRI precedió el escaneo PET por minutos 60 y podría haber aumentado la liberación de DA endógena, reduciendo sistemáticamente el BP_ND medidas Sin embargo, los incrementos en la liberación de DA activados por señales son rápidos y de corta duración (minutos 2-3) (Erhardt, et al. 2002) y, por lo tanto, se espera que la versión DA vuelva a la línea de base en el momento del procedimiento de exploración PET. No obstante, dado que no podemos corroborar su ausencia, la liberación de DA durante la IRMf es un factor de confusión en nuestro estudio.

Nuestros resultados muestran que los alimentos y las señales de cocaína se acoplaron a una red común modulada por los receptores DA D2 / D3 que incluye el cerebelo, la ínsula, la parte frontal inferior, la OFC, la ACC, las cortezas somatosensoriales y occipitales, el estriado ventral y la DMN. Tomas de comida producidas más fuertes. activación respuestas que las señales de cocaína en la ínsula posterior y el giro postcentral, mayor desactivación en DMN y regiones hipotalámicas y menor activación en cortezas temporales y parietales. Las respuestas de activación cerebral a las señales de alimentos y cocaína en las regiones corticales prefrontal y temporal involucradas con los procesos de recompensa aumentaron con la valencia de las señales y se correlacionaron con los receptores D2 / D3; consistente con un sustrato neuronal común para el valor de señales naturales y de fármacos que se modula mediante la señalización mediada por el receptor D2 / D3 en la adicción.

Este trabajo se realizó con el apoyo de los Institutos Nacionales de Abuso de Alcohol y Alcoholismo (2RO1AA09481).

Los autores informan que no hay intereses financieros biomédicos o posibles conflictos de intereses.

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