La sensibilidad reducida a la insulina se relaciona con una menor dopamina endógena en los receptores D2 / 3 en el estriado ventral de humanos no obesos sanos (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Feb 25. pii: pyv014. doi: 10.1093 / ijnp / pyv014.

Caravaggio f1, Borlido c1, Hahn M1, Feng Z1, Fervaha g1, Gerretsen p1, Nakajima s1, Plitman E1, Chung JK1, Iwata Y1, Wilson A1, Remington G1, Graff-Guerrero A2.

Resumen

FONDO:

La adicción a la comida es un tema debatido en neurociencia. La evidencia sugiere que la diabetes está relacionada con la reducción de los niveles basales de dopamina en el núcleo accumbens, similar a las personas con adicción a las drogas. Se desconoce si la sensibilidad a la insulina está relacionada con los niveles de dopamina endógena en el estriado ventral de los humanos. Lo examinamos utilizando el agonista dopamina D.2/3 radiotrazador receptor [11C] - (+) - PHNO y un desafío de agotamiento agudo de dopamina. En una muestra separada de personas sanas, examinamos si el agotamiento de la dopamina podría alterar la sensibilidad a la insulina.

MÉTODOS:

La sensibilidad a la insulina se estimó para cada sujeto a partir de la glucosa en plasma en ayunas y la insulina utilizando el Modelo de Evaluación de la Homeostasis II. Once personas sanas no obesas y no diabéticas (mujeres 3) proporcionaron una línea de base [11C] - (+) - Exploración con PHNO, 9 de la cual proporcionó una exploración con agotamiento de dopamina, lo que permite estimaciones de dopamina endógena en la dopamina D2/3 receptor. El agotamiento de la dopamina se logró a través de alfa-metil-para-tirosina (64mg / kg, PO). En personas sanas con 25 (hembra 9), se adquirió plasma y glucosa en ayunas antes y después del agotamiento de la dopamina.

RESULTADOS:

Dopamina endógena en el estriado ventral dopamina D2/3 receptor se correlacionó positivamente con la sensibilidad a la insulina (r(7) =. 84, P = .005) y se correlacionó negativamente con los niveles de insulina (r (7) = -. 85, P = .004). Los niveles de glucosa no se correlacionaron con la dopamina endógena en el cuerpo estriado ventral dopamina D2/3 receptor (r (7) = -. 49, P = .18). Consecuentemente, el agotamiento agudo de dopamina en personas sanas disminuyó significativamente la sensibilidad a la insulina (t (24) = 2.82, P = .01), aumento de los niveles de insulina (t (24) = - 2.62, P = .01), y no cambió los niveles de glucosa (t (24) = - 0.93, P = .36).

CONCLUSIÓN:

En individuos sanos, la sensibilidad a la insulina disminuida se relaciona con menos dopamina endógena en la dopamina D2/3 Receptor en el estriado ventral. Además, el agotamiento agudo de la dopamina reduce la sensibilidad a la insulina. Estos hallazgos pueden tener implicaciones importantes para las poblaciones neuropsiquiátricas con anomalías metabólicas.

© El Autor 2015. Publicado por Oxford University Press en nombre de CINP.

PALABRAS CLAVE:

D2; diabetes; dopamina; glucosa; insulina

Introducción

El aumento continuo en la prevalencia de obesidad y diabetes en América del Norte, que se cree que está vinculado al consumo excesivo de alimentos altos en grasa / azúcar, plantea una grave carga para la salud pública (Mokdad et al., 2001; Seaquist, 2014). El concepto de adicción a la comida, donde los alimentos altamente sabrosos son vistos como gratificantes como drogas de abuso (Lenoir et al., 2007), sigue siendo un tema muy debatido (Ziauddeen et al., 2012; Volkow et al., 2013a). Los estudios de imágenes cerebrales in vivo en humanos han apoyado este concepto, demostrando cambios cerebrales similares entre personas obesas y personas con adicción a las drogas (Volkow et al., 2013a, 2013b). Más específicamente, se ha demostrado mediante tomografía por emisión de positrones (TEP) que las personas obesas y las personas con adicción a las drogas tienen menos dopamina D2/3 receptor (D2/3R) disponibilidad en el cuerpo estriado (Wang et al., 2001), un marcador neuronal similar a la adicción también observado en roedores que consumen en exceso alimentos sabrosos (Johnson y Kenny, 2010).

La dopamina estriatal, particularmente en el estriado ventral (VS), es un importante modulador de la recompensa y el consumo de alimentos y drogas (Palmiter, 2007). Varias líneas de evidencia sugieren que la diabetes y la sensibilidad reducida a la insulina (IS) pueden estar relacionadas con la disminución de la dopamina endógena en la VS. Se ha observado una actividad dopaminérgica cerebral reducida en roedores diabéticos y en cerebros humanos postmortem, como lo indica la reducción en las tasas de síntesis de dopamina (Crandall y Fernstrom, 1983; Trulson y Himmel, 1983; Saller, 1984; Bitar et al., 1986; Bradberry et al., 1989; Kono y Takada, 1994) y el metabolismo (Saller, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar et al., 1986; Kwok y Juorio, 1986; Lackovic et al., 1990; Chen y Yang, 1991; Lim et al., 1994). Los roedores hechos hipoinsulinémicos a través de la estreptozotocina demuestran niveles basales reducidos de dopamina en el núcleo accumbens (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014), así como la liberación de dopamina embotada en respuesta a la anfetamina (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). Cabe destacar que la insulina modula la expresión de la superficie celular (Garcia et al., 2005; Daws et al., 2011) y función (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011) del transportador de dopamina (DAT). Además, los receptores de insulina se expresan en el núcleo accumbens y en las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio (Werther et al., 1987; Figlewicz et al., 2003), donde pueden modular el disparo neuronal, la homeostasis energética y las respuestas de comportamiento a estímulos gratificantes como la comida, la cocaína y la anfetamina (Galici et al., 2003; Konner et al., 2011; Schoffelmeer et al., 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe et al., 2013). En conjunto, estos datos sugieren que la disminución de la IS puede estar relacionada con niveles más bajos de dopamina endógena en la VS.

Hasta la fecha, los estudios de PET con 2 han investigado la relación entre la dopamina D estriatal2/3Disponibilidad de R y niveles de hormonas neuroendocrinas en ayunas (Dunn et al., 2012; Guo et al., 2014). Utilizando el radiotrazador antagonista [18F] -fallypride, Dunn y sus colegas (2012) demostrado que la dopamina D2/3La disponibilidad de R en la VS se correlacionó negativamente con la IS en una muestra de mujeres obesas y no obesas. Dado que la unión del radiotrazador es sensible a la dopamina endógena en la línea de base (Laruelle et al., 1997; Verhoeff y otros, 2001), una posible explicación para este hallazgo es que las personas con IS reducido tienen menos dopamina endógena que ocupan D2/3R en la VS y por lo tanto más unión del radiotrazador en la línea de base. También se ha demostrado con PET que los individuos con adicción a la cocaína tienen menos dopamina endógena en D2/3R en el VS (Martinez et al., 2009). Evidencia de que los individuos con mayor resistencia a la insulina también tienen menos dopamina endógena en D2/3R en la VS apoyaría el papel modulador de la señalización de la insulina en los circuitos de recompensa cerebral dopaminérgicos (Daws et al., 2011) y conductas de búsqueda de alimentos (Pal et al., 2002). Sin embargo, ningún estudio in vivo ha examinado cómo las estimaciones directas de los niveles de dopamina endógena en D2/3R en la VS se relaciona con estimaciones de IS en humanos.

Usando PET con radioligandos particulares para D2/3R, es posible lograr estimaciones directas de la dopamina endógena que ocupa D2/3R en humanos in vivo. Esto se puede lograr comparando el porcentaje de cambio en el potencial de unión (BPND) entre una PET basal y una exploración con agotamiento agudo de dopamina (Laruelle et al., 1997; Verhoeff y otros, 2001). Basado en el modelo de ocupación, ya que el radiotrazador se une a D2/3R es sensible a los niveles de dopamina al inicio del estudio, cambios en la PAND después de que la reducción de la dopamina refleje la cantidad de dopamina que ocupaba los receptores al inicio del estudio (Laruelle et al., 1997; Verhoeff y otros, 2001). El agotamiento agudo de dopamina se puede lograr en humanos al inhibir la síntesis de dopamina a través del inhibidor de la tirosina hidroxilasa alfa-metil-para-tirosina (AMPT). Este paradigma se ha utilizado para dilucidar las diferencias en los niveles de dopamina endógena que ocupan D2/3R en el cuerpo estriado de individuos con enfermedades neuropsiquiátricas (Martinez et al., 2009).

Nuestro grupo ha desarrollado [11C] - (+) - PHNO, el primer radiotrazador agonista PET para D2/3R (Wilson et al., 2005; Graff-Guerrero et al., 2008; Caravaggio et al., 2014). El uso de un radiotrazador agonista, que debería imitar más estrechamente la unión del ligando endógeno, puede ofrecer una estimación más sensible y funcionalmente más significativa de la dopamina endógena en los seres humanos. Además, recientemente hemos validado el uso de [11C] - (+) - PHNO para estimar los niveles de dopamina endógena en D2/3R utilizando un desafío AMPT (Caravaggio et al., 2014). En conjunto, los datos humanos in vivo sugieren que este marcador es más sensible a las diferencias en los niveles de dopamina endógena que los radiotrazadores antagonistas como [11C] -raclopride (Shotbolt et al., 2012; Caravaggio et al., 2014) y, por lo tanto, pueden ser mejores para dilucidar las diferencias en los niveles de dopamina endógena en D2/3R en los humanos. Utilizando [11C] - (+) - Se encontró que el índice de masa corporal (IMC) de PHNO dentro de un rango no obeso está correlacionado positivamente con la PAND en el VS pero no en el estriado dorsal (Caravaggio et al., 2015). Una posible explicación para este hallazgo es que las personas con mayor IMC tienen menos dopamina endógena ocupando D2/3R en el VS. Este hallazgo anterior también apoya la investigación de la relación entre la IS y la dopamina endógena específicamente en la VS, medida con [11C] - (+) - PHNO.

Utilizando [11C] - (+) - PHNO y un paradigma de agotamiento agudo de dopamina, se buscó examinar por primera vez si las estimaciones de dopamina endógena en D2/3R en los VS de los seres humanos sanos y no obesos están relacionados con el IS. Nuestra hipótesis es que las personas con IS reducido tendrían menos dopamina endógena ocupando D2/3R en la VS al inicio. Los participantes sanos fueron evaluados para proporcionar: 1) una prueba de concepto de la relación entre la IS y la dopamina cerebral sin la presencia de cambios de confusión que pueden ocurrir en los estados de enfermedad; y 2) un punto de referencia para futuras comparaciones en poblaciones clínicas. También intentamos determinar si la reducción de la dopamina endógena con AMPT podría llevar a cambios en el IS en individuos sanos. Aclarar la relación entre la IS y los niveles de dopamina en los cerebros de los seres humanos en vivo representaría un primer paso importante para comprender la interacción entre la salud metabólica, la homeostasis energética y los circuitos de recompensa cerebral en la salud y la enfermedad (Volkow et al., 2013a, 2013b).

Métodos y Materiales

Participantes

Los datos para 9 de los participantes, que contribuyen a la parte del estudio que estima la dopamina endógena con PET, se informaron previamente (Caravaggio et al., 2014). Todos los participantes eran diestros y estaban libres de cualquier trastorno médico o psiquiátrico importante según lo determinado por la entrevista clínica, la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional, las pruebas de laboratorio básicas y la electrocardiografía. Los participantes eran no fumadores y se les exigió que se realizaran un análisis de orina negativo para detectar drogas de abuso y / o embarazo en la inclusión y antes de cada exploración PET. El estudio fue aprobado por la Junta de Ética en Investigación del Centro para la Adicción y la Salud Mental, Toronto, y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.

Administración de Metyrosine / AMPT

El procedimiento para el agotamiento de la dopamina inducido por AMPT se ha publicado en otra parte (Verhoeff y otros, 2001; Caravaggio et al., 2014). Brevemente, se indujo el agotamiento de la dopamina mediante la administración oral de 64 mg de metirosina por kilogramo de peso corporal durante 25 horas. Independientemente del peso, ningún participante recibió una dosis> 4500 mg. La metirosina se administró en 6 dosis iguales en los siguientes horarios: 9:00 a. M., 12:30 p. M. (Después de las 3.5 horas), 5:00 p. M. (Después de las 8 horas) y 9:00 p. M. (Después de las 12 horas) el día 1 y las 6:00 am (después de las 21 horas) y las 10:00 am (después de las 25 horas) el día 2. La exploración por PET con AMPT posterior se programó a las 12 pm, 28 horas después de la dosis inicial de metirosina. Los sujetos estuvieron bajo observación directa durante la administración de AMPT y durmieron durante la noche en camas de investigación designadas por el hospital para facilitar el programa de dosificación de AMPT y controlar los posibles efectos secundarios. Además, se indicó a los sujetos que bebieran al menos 4 litros de líquidos durante la admisión de 2 días para evitar la formación de cristales de AMPT en la orina, y se controló la ingesta de líquidos para garantizar el cumplimiento. Además, para alcalinizar la orina, lo que aumenta la solubilidad de AMPT, se administró bicarbonato de sodio (1.25 g) por vía oral a las 10:00 pm la noche anterior al día 1 y a las 7:00 am el día 1 de administración.

Datos de plasma en ayunas

Se solicitó a los participantes que se abstengan de comer y beber líquidos, excepto agua, de 10 a 12 horas antes de la extracción de los análisis de sangre, recolectados en 9: 00 am. Para los participantes que proporcionaron tomografías PET (n = 11), se realizó un análisis de sangre en ayunas el día de la tomografía PET inicial. Veinticinco participantes sanos (mujeres 9, edad media = 31 ± 11, BMI: 22 – 28) proporcionaron un análisis de sangre en ayunas (9: 00 am) al inicio del estudio y después de recibir las dosis de AMPT de 5. Para 13 de estos sujetos, fue posible recolectar el análisis de sangre con 24 por horas. Para el resto de los sujetos, 4 proporcionó análisis de sangre de 6 a 7 con días separados, 4 proporcionó de 10 a 14 con días separados y 2 proporcionó de 36 a 43 días separados. La sangre para medir la glucosa se recogió en un tubo tapado gris 4 mL que contiene fluoruro de sodio como conservante y oxalato de potasio como anticoagulante. Se analizó la glucosa en plasma en el analizador EXL 200 (Siemens) utilizando una adaptación del método de la hexocinasa-glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. La sangre para la medición de insulina se recogió en un tubo taponado rojo 6-mL sin aditivos. El suero se analizó en un analizador Access 2 (Beckman Coulter) utilizando una partícula paramagnética, un inmunoensayo quimioluminiscente para la determinación cuantitativa de los niveles de insulina en suero humano. El índice IS para la eliminación de la glucosa se estimó para cada sujeto a partir de la glucosa en plasma en ayunas y la insulina utilizando el Modelo de Homeostasis Evaluación II (HOMA2), calculado con la calculadora HOMA2 de la Universidad de Oxford (v2.2.2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) (Wallace et al., 2004). Las estimaciones de IS logradas con el HOMA2 están altamente correlacionadas con las logradas con el método de pinza hiperinsulinémica-euglicémica (Matthews et al., 1985; Levy et al., 1998).

Imágenes PET

Los participantes se sometieron a 2 [11C] - (+) - PHNO PET exploraciones, una en condiciones basales y otra en 25 horas después del agotamiento de dopamina inducido por AMPT. La radiosíntesis de [11C] - (+) - PHNO y la adquisición de imágenes PET se han descrito en detalle en otra parte (Wilson et al., 2000, 2005; Graff-Guerrero et al., 2010). Brevemente, las imágenes se adquirieron utilizando un sistema de cámara PET de alta resolución (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging) que mide la radioactividad en cortes de cerebro 207 con un grosor de 1.2mm cada uno. La resolución en el plano fue ~ 2.8mm de ancho completo a la mitad del máximo. Las exploraciones de transmisión se adquirieron utilizando un 137Cs (T1/2 = 30.2 yr, E = 662 KeV) fuente de un solo fotón para proporcionar una corrección de atenuación, y los datos de emisión se adquirieron en el modo de lista. Los datos en bruto fueron reconstruidos por proyección de retorno filtrado. Para la línea de base [11C] - (+) - exploraciones de PHNO (n = 11), la dosis de radioactividad media fue 9 (± 1.5) mCi, con una actividad específica de 1087 (± 341) mCi / µmol y una masa inyectada de 2.2 (± 0.4) µg. Para las exploraciones con reducción de dopamina (n = 9), la dosis media de radioactividad fue 9 (± 1.6) mCi, con una actividad específica de 1044 (± 310) mCi / µmol y una masa inyectada de 2.1 (± 0.4) µg. No hubo diferencia en la dosis media de radioactividad (t(8) = 0.98, P= .36), actividad específica (t(8) = 1.09, P= .31), o masa inyectada (t(8) = - 0.61, P= .56) entre la línea de base y las exploraciones de agotamiento de dopamina (n = 9). El11C] - (+) - Los datos de escaneo de PHNO se adquirieron para los minutos 90 posteriores a la inyección. Una vez que se completó el escaneo, los datos se redefinieron en marcos 30 (1 – 15 de duración de 1 minutos y 16 – 30 de duración de minutos 5).

Análisis de imagen

El análisis basado en la región de interés (ROI) para [11C] - (+) - PHNO se ha descrito en detalle en otra parte (Graff-Guerrero et al., 2008; Tziortzi et al., 2011). Brevemente, las curvas de actividad en el tiempo (TAC) de las ROI se obtuvieron a partir de imágenes PET dinámicas en el espacio nativo con referencia a la imagen MRI co-registrada de cada sujeto. El registro conjunto de la RM de cada sujeto en el espacio PET se logró utilizando el algoritmo de información mutua normalizado (Studholme et al., 1997), tal como se implementó en SPM2 (SPM2, Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londres; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Los TAC se analizaron mediante el método de tejido de referencia simplificado (Lammertsma y Hume, 1996) utilizando el cerebelo como región de referencia, para obtener una estimación cuantitativa de la unión: potencial de unión en relación con el compartimento no desplazable (BPND), tal como se define en la nomenclatura por consenso para la obtención de imágenes in vivo de radioligandos de unión reversible (Innis et al., 2007). La implementación de la función base del Método de tejido de referencia simplificado (Gunn et al., 1997) se aplicó a las imágenes PET dinámicas para generar una PA paramétrica voxelND mapas utilizando PMOD (v2.7, PMOD Technologies, Zurich, Suiza). El rango en el que se generaron las funciones básicas (K2un min - K2un máximo) fue 0.006 a 0.6. Estas imágenes se normalizaron espacialmente en el espacio cerebral MNI mediante la interpolación del vecino más cercano con un tamaño de vóxel fijado en 2 × 2 × 2mm3 utilizando SPM2. PA regionalND las estimaciones se derivaron de las ROI definidas en el espacio MNI. Los VS y el estriado dorsal (caudado dorsal, en adelante caudado y putamen dorsal, en adelante putamen) se definieron de acuerdo con Mawlawi et al. (2001).

Estimación de los niveles de dopamina endógena

Estimaciones de los niveles de dopamina endógena en D2/3R se basó en un modelo de ocupación en el que la unión de radiotrazadores como [11C] - (+) - PHNO para D2/3R es sensible a los niveles de dopamina (Laruelle et al., 1997; Verhoeff y otros, 2001; Cumming et al., 2002). Se asume con este modelo que: 1) línea de base D2/3R BPND se confunde con la dopamina endógena, es decir, a mayor concentración de dopamina, menor es el valor de D2/3R BPND; 2) D2/3R BPND el agotamiento refleja con mayor precisión el estado del número verdadero de D2/3R; y 3) el aumento fraccional en D2/3R BPND después del agotamiento de la dopamina [es decir, 100 * (agotamiento BPND - BP basalND) / Baseline BPND = % ΔBPND] es linealmente proporcional a la concentración basal de dopamina en D2/3R, siempre que el proceso de agotamiento de la dopamina no cambie el número y la afinidad de D2/3R. Así, el% ΔBPND, bajo supuestos apropiados, se considera un índice semicuantitativo de los niveles de dopamina endógena en D2/3R (Verhoeff y otros, 2001). Basándonos en nuestros análisis anteriores, no pudimos estimar la dopamina endógena en la sustancia negra, ni tampoco pudimos estimar de manera confiable la dopamina endógena en el hipotálamo y el pálido ventral para todos los sujetos (Caravaggio et al., 2014). Por lo tanto, estas ROI no se investigaron en el análisis actual.

Análisis estadístico

Nuestra hipótesis a priori fue examinar la relación entre la IS y la dopamina endógena en la VS. Realizamos análisis exploratorios entre el SI y la dopamina endógena en el resto del estriado: caudado, putamen y globo pálido.

Relaciones entre la línea de base de BPND y se exploraron los IS en un ROI solo para aclarar cualquier hallazgo con los niveles de dopamina endógena (si corresponde). Los análisis estadísticos se realizaron utilizando SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, IL) y GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA). La normalidad de las variables se determinó mediante la prueba D'Agostino-Pearson. El nivel de significación para todos los testículos se estableció en P<.05 (2 colas).

Resultados

Once individuos sanos, no obesos y no diabéticos (mujeres 3) participaron en la parte PET del estudio; un subconjunto de estos datos se ha informado anteriormente (Tabla 1) (Caravaggio et al., 2014). Dentro de la muestra completa de sujetos (n = 11), el examen de las correlaciones entre las variables metabólicas participantes reveló que la edad se correlacionó positivamente con la circunferencia de la cintura (r(9) =. 76, P= .007), y la circunferencia de la cintura se correlacionó positivamente con los niveles de insulina en ayunas (r(9) =. 80, P= .003) (Tabla 2).

Tabla 1. 

Datos demográficos de los participantes

 Participantes de PET basales 

(n = 11)

AMPT-PET 

Participantes

(n = 9)

Años de edad)29 (8)29 (9)
rango:20-4320-43
Glucosa en ayunas (mmol / L)5 (0.3)5 (0.3)
rango:4.3-5.34.3-5.3
Insulina en ayunas (pmol / l)31 (25)34 (26)
rango:15-10115-101
Sensibilidad a la insulina (% S)211 (70)197 (70)
rango:53-27653-276
Índice de masa corporal (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
rango:22-2822-28
Circunferencia de la cintura (cm)35 (6)36 (7)
rango:27-5227-52

  • Los valores indican medias con desviación estándar entre paréntesis.

    Abreviaturas: AMPT, alfa-metil-para-tirosina; PET, tomografía por emisión de positrones.

Tabla 2. 

Correlaciones de Pearson entre variables metabólicas

 EdadIMC (Índice de masa corporal);Circunferencia de la cinturaGlucosa altaInsulina en ayunas
Sensibilidad a la insulina-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
Insulina en ayunas0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
Glucosa en ayunas0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
Circunferencia de la cintura0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
Índice de masa corporal0.050 (P = .883)    

  • †La correlación se encuentra en el nivel de tendencia de significación: 0.05 (2-tailed).

  • **La correlación es significativa en el nivel 0.01 (2-tailed).

  • ***La correlación es significativa en el nivel 0.001 (2-tailed).

Nueve de los sujetos de 11 proporcionaron tanto una PET de referencia como una exploración bajo el agotamiento de dopamina inducido por AMPT; esto proporcionó estimaciones de dopamina endógena que ocupaba D2/3R en la VS al inicio (es decir, el cambio porcentual en [11C] - (+) - PHNO BPND antes y después del agotamiento de la dopamina). Estimación de la ocupación basal de dopamina D2/3R en la VS se correlacionó positivamente con IS (r(7) =. 84, P= .005) (Figura 1 y XNUMX), a correlación que se mantuvo después de controlar estadísticamente de forma independiente la edad (r(6) =. 86, P= .007), BMI (r(6) =. 72, P= .04), circunferencia de la cintura (r (6) =. 75, P= .03), y los niveles plasmáticos de AMPT (r(6) =. 84, P= .009). Al mismo tiempo, la línea de base estimada de dopamina ocupó D2/3R en la VS se correlacionó negativamente con los niveles de insulina en ayunas (r(7) = -. 85, P= .004) pero no se correlacionó con los niveles de glucosa en ayunas (r(7) = -. 49, P= .18). La ocupación de dopamina en el VS no se correlacionó con el IMC (r(7) =. 09, P= .80) o circunferencia de la cintura (r(7) = -. 30, P= .41).

Figura 1. 

Relación entre la sensibilidad estimada a la insulina (IS) y la dopamina endógena en D2/3 receptores (D2/3R) en el cuerpo estriado ventral (VS) de personas sanas con 9.

En particular, las correlaciones anteriores con la ocupación de la línea de base estimada de dopamina de D2/3R fue impulsado principalmente por la ocupación de dopamina en el VS derecho pero no en el VS izquierdo. Específicamente, la ocupación de dopamina en la izquierda VS no se correlacionó con IS (r(7) =. 41, P= .28), niveles de insulina en ayunas (r(7) = -. 46, P= .22), o glucosa (r(7) = -. 33, P= .39), mientras que la ocupación de dopamina en la VS derecha se correlacionó positivamente con IS (r(7) =. 75, P= .01), correlacionada negativamente con los niveles de insulina en ayunas (r(7) = -. 73, P= .02), y no se correlaciona con los niveles de glucosa (r(7) = - 39., P= .31).

Dentro de la muestra completa de sujetos (n = 11), línea de base [11C] - (+) - PHNO BPND en la derecha, VS se correlacionó negativamente con el IS estimado (r(9) = -. 65, P= .02) (Figura 2 y XNUMX). Así, los participantes con los niveles más bajos de dopamina endógena que ocupan D2/3R tenía el mayor BPND en la línea de base, consistente con una competencia reducida para la unión del marcador por la dopamina endógena con IS disminuida. Al mismo tiempo, los niveles de insulina en ayunas se correlacionaron positivamente con [11C] - (+) - PHNO BPND en la derecha VS (r(9) =. 77, P= .006), mientras que no hubo correlación con los niveles de glucosa en ayunas (r(9) =. 27, P= .43). En particular, [11C] - (+) - PHNO BPND en la izquierda VS no se correlacionó con IS (r(9) = -. 35, P= .29) o niveles de insulina en ayunas (r(9) =. 53, P= .09) y glucosa (r(9) =. 08, P= .81).

Figura 2. 

Relación entre la dopamina D basal2/3 receptor (D2/3R) disponibilidad - [11C] - (+) - PHNO BPND - y la sensibilidad a la insulina (IS) estimada en personas sanas con 11.

Los análisis exploratorios revelaron que la IS estimada no estaba correlacionada con las estimaciones de dopamina endógena en D2/3R en el caudado (r(7) =. 47, P= .20), putamen (r(7) =. 52, P= .15), o globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). Tampoco hubo correlaciones entre las estimaciones de la ocupación de dopamina en estas regiones y los niveles de insulina o glucosa en ayunas, así como el IMC y la circunferencia de la cintura (todos P> .05; datos no mostrados).

Para examinar cómo la reducción de la dopamina endógena afecta a la IS, los controles saludables 25 (edad media = 31 ± 11; mujer 9) también proporcionaron niveles plasmáticos de insulina y glucosa en ayunas antes y después del agotamiento de la dopamina por AMPT. AMPT aumentó significativamente los niveles plasmáticos de insulina en ayunas (t(24) = - 2.62, P= .01) sin alterar significativamente los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas (t(24) = - 0.93, P= .36). Es de destacar que AMPT disminuyó significativamente el IS estimado (t(24) = 2.82, P= .01) (Figura 3 y XNUMX). La eliminación de los sujetos que tuvieron más de un intervalo de 2-semana entre la recolección de análisis de sangre no cambió significativamente los resultados mencionados anteriormente (datos no mostrados).

Figura 3. 

Efecto del agotamiento agudo de la dopamina a través de la alfa-metil-para-tirosina (AMPT) sobre la sensibilidad a la insulina (IS) estimada, y los niveles plasmáticos en ayunas de insulina y glucosa, en personas sanas con 25 (las barras de error representan SD). Para los sujetos de 8, sus valores de IS de agotamiento posterior fueron en contra de la tendencia general: 6 aumentó y 2 se mantuvo igual.

Discusión

Usando el radiotrazador agonista [11C] - (+) - PHNO y un paradigma de agotamiento agudo de la dopamina, demostramos por primera vez que la IS se correlaciona positivamente con los niveles de dopamina endógena en D2/3R en el VS. En ausencia de obesidad o desregulación manifiesta de la glucosa, los niveles más bajos de dopamina endógena en los VS se asocian con un IS reducido. Este nuevo hallazgo está en línea con los estudios de PET in vivo anteriores que examinan la línea de base D2/3Disponibilidad de R en el VS de personas obesas (Dunn et al., 2012) y apoya hallazgos humanos postmortem anteriores (Lackovic et al., 1990) así como los hallazgos preclínicos en animales (Murzi et al., 1996; O'Dell et al., 2014). De acuerdo con los hallazgos de la PET, la reducción experimental de la dopamina endógena en una muestra de personas sanas se asoció con una reducción del IS.

La evidencia sugiere que la resistencia a la insulina en el cerebro coexiste con la resistencia a la insulina periférica, con individuos resistentes a la insulina que muestran un metabolismo de la glucosa reducido en la VS y la corteza prefrontal en respuesta a la insulina periférica (Anthony et al., 2006). Curiosamente, D central2/3El agonismo R en roedores puede aumentar las concentraciones de glucosa en la periferia, no solo en el cerebro (Arneric et al., 1984; Saller y Kreamer, 1991). En este contexto, merece la pena comentar que la bromocriptina, un agonista no específico del receptor de dopamina, está indicado para el tratamiento de la diabetes (Grunberger, 2013; Kumar et al., 2013). Por lo tanto, la alteración centralizada del funcionamiento del receptor de dopamina / insulina en los VS de los humanos puede tener implicaciones clínicas en el tratamiento de trastornos metabólicos. Cabe señalar que si bien la dopamina en los accumbens se ve alterada por los cambios en la glucosa en sangre en respuesta a la hiperinsulinemia, esta relación puede ser compleja, ya que los efectos de la sincronización (aguda frente a crónica) y de la dosis (fisiológica frente a suprafisiológica) parecen ser importantes (Bello y Hajnal, 2006).

Las limitaciones de nuestro estudio actual incluyen no muestrear individuos con desregulación de glucosa; en consecuencia, las implicaciones clínicas específicas para patología cardiometabólica manifiesta son difíciles de comentar. Se sugiere que estudios futuros examinen cómo los diferentes grados de dismetabolismo de la glucosa (p. Ej., Resistencia a la insulina, prediabetes, diabetes) se relacionan con los niveles de dopamina endógena y la liberación de dopamina en la VS de los humanos. Además, los estudios futuros deben examinar si estos valores se alteran frente al tratamiento para los déficits metabólicos. Además, es importante examinar a través de un espectro de desregulación de la glucosa en seres humanos cómo las concentraciones de dopamina y el funcionamiento en los SV se relacionan con el estado de ánimo, la motivación y el procesamiento de recompensas. Finalmente, nuestra muestra en el presente estudio es pequeña. Si bien no controlamos explícitamente las comparaciones múltiples, es importante tener en cuenta que la relación observada entre la IS y la dopamina endógena estimada en la VS sobreviviría a la corrección de Bonferroni (corrección corregida). P umbral de valor para el significado: P= .01 (ROI 0.05 / 4). Los futuros estudios de AMPT que examinan la relación entre la dopamina endógena en el cerebro y la EI deben intentar emplear muestras de mayor tamaño. Debido a nuestro pequeño tamaño de muestra, nos abstuvimos de explorar las relaciones entre la línea de base [11C] - (+) - PHNO BPND y está en ROIs aparte de los VS. En particular, el futuro [11C] - (+) - Los estudios de PHNO que utilizan tamaños de muestra más grandes deben examinar la relación entre IS y la PA basalND en la sustancia negra e hipotálamo: regiones donde 100% del [11C] - (+) - PHNO BPND la señal es debida a D3R vs D2R (Searle et al., 2010; Tziortzi et al., 2011). Por lo que sabemos, los estudios no han examinado si existe una relación diferencial entre la D central.3R vs D2Expresión de R con resistencia a la insulina periférica en animales o humanos. Esto justifica una investigación, ya que D3R puede desempeñar un papel en la secreción de insulina en la periferia (Ustione y Piston, 2012), y D3Los ratones knockout R se han caracterizado por tener un fenotipo propenso a la obesidad (McQuade et al., 2004).

¿Cuál es la relación entre la insulina, los cambios en las concentraciones de dopamina y la recompensa de los alimentos? Los cambios en la insulina parecen modificar el funcionamiento del sistema de dopamina mesolímbico, afectando la alimentación y la recompensa de los alimentos (Figlewicz et al., 2006; Labouebe et al., 2013). Se ha sugerido que la insulina puede inhibir las neuronas de dopamina en el área tegmental ventral (VTA) y, por lo tanto, reducir la liberación de dopamina en los accumbens (Palmiter, 2007). En particular, se ha demostrado que las inyecciones agudas de insulina en el VTA inhiben la ingesta excesiva de alimentos endulzados con alto contenido de grasa en roedores saciados sin alterar la alimentación con hambre (Mebel et al., 2012). Además, los roedores hipoinsulinémicos muestran una mayor alimentación relacionada con el funcionamiento alterado del núcleo accumbens (Pal et al., 2002). Los datos en roedores sanos sugieren que las inyecciones periféricas de insulina pueden aumentar la liberación de dopamina en el núcleo accumbens (Potter et al., 1999), y la insulina en sí misma puede ser gratificante (Jouhaneau y Le Magnen, 1980; Castonguay y Dubuc, 1989). Por lo tanto, los mecanismos exactos por los cuales la activación aguda o crónica del receptor de insulina afecta el sistema de dopamina mesolímbica y los niveles de dopamina en el mismo no están del todo claros. Además, no está claro cómo estos sistemas pueden cambiar en estados metabólicos saludables en comparación con aquellos que están enfermos.

Varios estudios han examinado cómo la insulina afecta el DAT y los comportamientos relacionados con la recompensa a las drogas de abuso que actúan sobre el DAT, como la cocaína y la anfetamina.Daws et al., 2011). Por ejemplo, los roedores hipoinsulinémicos se autoadministran menos anfetamina (Galici et al., 2003), mientras que aumentar la insulina en los accumbens aumenta la impulsividad inducida por la cocaína (Schoffelmeer et al., 2011). Sin embargo, aunque se conocen las vías moleculares por las cuales la insulina puede alterar la función y la expresión de la DAT, se han observado resultados mixtos en estudios que emplean manipulaciones agudas o crónicas de insulina para el cuerpo estriado (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams et al., 2007; Schoffelmeer et al., 2011; Owens et al., 2012; O'Dell et al., 2014) y VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel et al., 2012). Muchos de estos estudios no han examinado de manera diferente cómo la insulina afecta la DAT en el cuerpo estriado dorsal frente a la VS, o el núcleo accumbens frente a la cáscara. Esto puede ser una fuente potencial de discrepancia, ya que la expresión, la regulación y la función del DAT pueden ser diferentes en diferentes subregiones del estriado (Nirenberg et al., 1997; Siciliano et al., 2014). Por lo que sabemos, ningún estudio in vivo de imágenes del cerebro humano ha investigado la relación entre la resistencia a la insulina y la disponibilidad de DAT en el estriado. Los hallazgos sobre la relación entre el IMC y la disponibilidad de DAT estriatales en humanos se han mezclado (Chen et al., 2008; Thomsen et al., 2013; van de Giessen y otros, 2013), aunque estos estudios no han examinado los VS. Curiosamente, los usuarios de anfetaminas reportan una alta incidencia de obesidad infantil y psicopatología alimentaria (Ricca et al., 2009), destacando aún más las importantes superposiciones neuroquímicas y de comportamiento entre la recompensa de alimentos y medicamentos (Volkow et al., 2013b).

El hallazgo actual de que un IS más bajo está asociado con una reducción de la dopamina en los SV podría tener implicaciones para las teorías de la adicción a los alimentos y las drogas. Se ha sugerido que el aumento del IMC y el comportamiento de comer en exceso están relacionados con la reducción de la capacidad de síntesis presináptica de dopamina en el cuerpo estriado de humanos sanos (Wilcox et al., 2010; Wallace et al., 2014). Datos de Wang y sus colegas (2014) sugiere que los individuos obesos demuestren una liberación atenuada de dopamina en los SV en respuesta al consumo de calorías en comparación con las personas no obesas. Además, utilizando SPECT, se ha sugerido que las mujeres obesas demuestran una liberación reducida de dopamina del estriado en respuesta a la anfetamina (van de Giessen y otros, 2014). Esto bien puede reflejar la roma liberación de dopamina VS observada en roedores diabéticos y en personas con adicción a las drogas en respuesta a los psicoestimulantes (Volkow et al., 2009). Será importante dilucidar si las personas con diabetes también muestran una reducción de la liberación de dopamina estriatal en respuesta a los alimentos, señales de alimentos y / o psicoestimulantes. En conjunto, los estudios de imágenes cerebrales in vivo en humanos sugieren que la obesidad y quizás la resistencia a la insulina están asociadas con una reducción de la síntesis, liberación y tono endógeno de la dopamina en la VS.

Si bien no encontramos ninguna relación entre la IS y los niveles de dopamina endógena en el estriado dorsal, es importante destacar que varios estudios en animales han informado alteraciones en la dopamina del estriado dorsal y el funcionamiento de las neuronas en la sustancia negra en relación con la resistencia a la insulina (Morris y otros, 2011). En particular, se ha encontrado que la liberación de dopamina en humanos en respuesta al alimento en el cuerpo estriado dorsal se correlaciona con las clasificaciones de la amabilidad de las comidas (Small et al., 2003). Tal vez, la reducción de la IS afecta primero al funcionamiento de la dopamina VS, con cambios en el funcionamiento de la dopamina del estriado dorsal que solo son evidentes con una mayor resistencia a la insulina. Es posible que el presente estudio tuviera poca potencia y / o no muestreara un rango suficientemente amplio de IS para detectar un efecto en el cuerpo estriado dorsal.

Estos datos tienen implicaciones importantes para aquellos trastornos neuropsiquiátricos en los que la resistencia a la insulina puede ser comórbida o concurrente. Por ejemplo, varias líneas de evidencia sugieren vínculos entre la resistencia a la insulina y el desarrollo de la enfermedad de Parkinson (Santiago y Potashkin), la enfermedad de Alzheimer (Willette et al., 2014), y la depresión (Pan et al., 2010). De acuerdo con la hipótesis de que la resistencia a la insulina puede estar asociada con una disminución de la dopamina estriatal, es tentador especular que un IS más bajo podría conferir efectos protectores sobre la psicosis en personas con esquizofrenia. Por ejemplo, en el primer episodio chino, las personas nunca medicadas con esquizofrenia, una mayor resistencia a la insulina se correlacionó con una menor gravedad de los síntomas positivos (Chen et al., 2013). Está bien establecido que las personas con esquizofrenia, así como sus familiares no afectados (Fernández-Egea et al., 2008), son más propensos a tener anomalías metabólicas; esto se ha encontrado antes del uso de antipsicóticos y después de controlar los hábitos de vida (Kirkpatrick et al., 2012). Además, las diferencias en la tolerancia a la glucosa pueden diferenciar los subgrupos de personas con esquizofrenia caracterizados por diferentes cursos de gravedad de los síntomas (Kirkpatrick et al., 2009). En el contexto de estos hallazgos, combinado con la observación histórica de que los comas inducidos por insulina pueden mejorar los síntomas psicóticos (West et al., 1955), es atractivo especular que la señalización de insulina central en las neuronas de dopamina puede desempeñar un papel en la patología y el tratamiento de la esquizofrenia (Lovestone et al., 2007). Los futuros estudios de PET que exploran la interacción entre la psicopatología y la resistencia a la insulina en los niveles centrales de dopamina ciertamente parecen justificados.

En conclusión, al usar PET y un desafío de agotamiento agudo de dopamina, hemos demostrado por primera vez que las estimaciones de IS están relacionadas con los niveles de dopamina endógena en D2/3R en los VS de humanos sanos. Además, la reducción aguda de la dopamina endógena en personas sanas puede alterar el IS estimado. En conjunto, estos hallazgos representan un paso preliminar importante para dilucidar cómo el estado metabólico puede interactuar con enfermedades mentales importantes, como la esquizofrenia.

Declaración de interés

El Dr. Nakajima informa haber recibido subvenciones de la Sociedad de Japón para la Promoción de la Ciencia y el Fondo de Investigación del Hospital Inokashira y honorarios de oradores de GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer y Yoshitomiyakuhin en los últimos 3 años. El Dr. Graff-Guerrerro actualmente recibe apoyo de investigación de las siguientes agencias de financiamiento externo: los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, el Instituto Nacional de Salud de los EE. UU. Y el Instituto de Ciencia y Tecnología para el Capital del Conocimiento en el Distrito Federal de México (ICyTDF). También recibió una compensación por servicios profesionales de Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc y Lundbeck; conceder apoyo de Janssen; y la compensación del orador de Eli Lilly. El Dr. Remington ha recibido apoyo de investigación, honorarios de consultoría o honorarios de oradores de la Asociación Canadiense de Diabetes, los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, Hoffman-La Roche, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Medicure, Neurocrine Biosciences, Novartis Canada, Research Hospital Fund – Canada Foundation para la Innovación, y la Sociedad de Esquizofrenia de Ontario. Los otros autores no tienen intereses en competencia para divulgar.

AGRADECIMIENTOS

Este estudio fue financiado por los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (MOP-114989) y por el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos (RO1MH084886-01A2). Los autores agradecen al personal del Centro PET en el Centro para la Adicción y la Salud Mental por la asistencia técnica en la recolección de datos. También agradecen sinceramente a Yukiko Mihash, Wanna Mar, Thushanthi Balakumar y Danielle Uy por su ayuda.

Este es un artículo de acceso abierto distribuido según los términos de la licencia de atribución de Creative Commons (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite la reutilización, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el trabajo original se cite correctamente.

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