Neuropsicofarmacología (2007) 32, 1678 – 1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; publicado en línea 3 Enero 2007, Martin Zack1,2,3 y Constantine X Poulos4, Correspondencia: Dr. M. Zack, Sección de Neurociencia Clínica, Centro de Adicciones y Salud Mental, 33 Russell Street, Toronto, ON, Canadá M5S 2S1.
RESUMEN
Investigaciones anteriores indicaron sustratos neuroquímicos compartidos para el juego y la recompensa psicoestimulante. Esto sugiere que los sustratos de dopamina pueden gobernar directamente el proceso de refuerzo en el juego patológico.
Para investigar este problema, el presente estudio evaluó los efectos del antagonista de dopamina D2 relativamente selectivo, haloperidol (3 mg, oral) sobre las respuestas al juego real (15 min en una máquina tragamonedas) en jugadores no patórbidos no comórbidos de 20 y no 18 Controles de jugador en un diseño de doble ciego y contrabalanceado, controlado con placebo.
En los jugadores, el haloperidol aumentó significativamente los efectos de recompensa autoinformados del juego, la preparación del deseo de juego posterior a la partida, la facilitación de la velocidad de lectura de las palabras de juego y la elevación de la presión arterial inducida por el juego. En los controles, el haloperidol aumentó la elevación inducida por el juego Presión arterial, pero no tuvo efecto sobre otros índices. Los hallazgos proporcionan evidencia experimental directa de que el sustrato D2 modula el refuerzo del juego en jugadores patológicos.
Palabras clave:
juegos de azar, dopamina, D2, haloperidol, recompensa, preparación
INTRODUCCIÓN
El juego patológico es un trastorno psiquiátrico que a menudo puede tener consecuencias devastadoras (Morasco y otros, 2006; Scherrer y otros, 2005). La evidencia en los mediadores neuroquímicos de los efectos gratificantes o de refuerzo de la actividad de juego en sí acaba de comenzar a emerger. Investigaciones recientes de resonancia magnética funcional encontraron que un juego de adivinanzas similar al juego con recompensas monetarias activa el sistema de recompensa mesolímbico en jugadores y controles patológicos (Reu ter et al, 2005). Este estudio encontró que la activación mesolímbica inducida por el juego era menor en los jugadores que en los controles, y cuanto más grave era la patología del juego, más débil era la activación inducida por el juego. Los investigadores interpretaron sus hallazgos como consistentes con un 'síndrome de deficiencia de recompensa' en jugadores patológicos.
Otro trabajo ha encontrado que participar en el casino real El juego eleva la actividad del eje hipotalámico-hipofisario en jugadores problemáticos y no problemáticos., como se refleja en el aumento de los niveles plasmáticos de norepinefrina, cortisol y un aumento concomitante en la frecuencia cardíaca (Meyer et al, 2004). Además, los juegos de casino llevaron a niveles elevados de dopamina en ambos grupos, con niveles más altos emergentes en los jugadores con problemas.
Otra línea de investigación utilizó una estrategia farmacológica de cebado cruzado para dilucidar a los mediadores neuroquímicos generales del refuerzo del juego (Zack y Poulos, 2004). Este estudio encontró que el agonista dopaminérgico inespecífico, la d-anfetamina, es una motivación primordial para apostar en jugadores patológicos. Este hallazgo indica sustratos neuroquímicos compartidos para el juego y la recompensa psicoestimulante. Esto sugiere que, como en el caso de los psicoestimulantes, la activación de sustratos específicos de dopamina puede gobernar directamente el proceso de refuerzo en el juego patológico. La evidencia sobre este tema es fundamental para comprender los efectos adictivos del juego en las personas vulnerables.
Una gran cantidad de investigación ha implicado al receptor D2 como un sustrato crítico que modula la recompensa psicoestimulante (Nader y Czoty, 2005; Self y Stein, 1992; Volkow et al, 1999, 2002). Además, la investigación sobre la vulnerabilidad al juego patológico ha enfatizado la importancia del receptor D2 en el riesgo genético de este trastorno (Comings et al, 1996). Esto está en línea con otras investigaciones que indican un fuerte vínculo entre las anomalías en los genes que codifican el receptor D2 y el riesgo de una variedad de trastornos adictivos-compulsivos (Blum et al, 1995, 1996).
Los estudios de neuroimagen han encontrado sistemáticamente déficits en la unión del receptor D2 (es decir, baja disponibilidad) en individuos que manifiestan trastornos adictivos-compulsivos, incluido el abuso de cocaína y metanfetamina (Volkow et al, 1990, 2001), adicción a la heroína (Wang et al, 1997), alcoholismo (Volkow et al, 1996), y obesidad (Wang et al, 2001).
Este patrón de resultados ha fomentado la hipótesis de que la búsqueda compulsiva de reforzadores adictivos puede representar una respuesta compensatoria a los déficits genéticamente mediados o inducidos por fármacos en la función del receptor D2 (por ejemplo, Grace, 2000; Noble, 2000; Volkow et al, 2004).
En línea con esto, los alcohólicos con niveles más bajos de receptores D2 estriatales informan mayor deseo y muestran una mayor activación inducida por la señal de la corteza prefrontal medial y cingulada anterior: regiones del cerebro involucradas en la motivación y la atención (Heinz et al, 2004). En los adictos a la cocaína, la investigación con PET muestra que la exposición a las señales de cocaína aumenta la actividad endógena de la dopamina en los receptores D2 en el estriado dorsal y la magnitud de este efecto predice el deseo (Volkow et al, 2006). Estos hallazgos sugieren que las personas con niveles bajos de receptores D2 estriatales son más susceptibles a la motivación adictiva inducida por la señal y que las elevaciones agudas en la transmisión de dopamina en estos receptores pueden mediar directamente en este proceso.
A la luz de esta evidencia sobre la importancia del receptor D2 en problemas de juego y otros trastornos adictivos, el presente estudio examinó los efectos del antagonista relativamente selectivo de D2, el haloperidol en las respuestas a un breve episodio de juego de tragamonedas en jugadores patológicos y controles sanos. .
MATERIALES Y MÉTODOS
Características del sujeto
Veinte (tres mujeres) jugadores patológicos que no buscaban tratamiento, sin comorbilidad en las pruebas de detección, y 18 (cuatro mujeres) controles sanos, fueron reclutados por anuncios en los periódicos y se les pagó por participar. Se advirtió explícitamente a los jugadores que el estudio no tenía como objetivo tratar sus problemas con el juego. Todos los sujetos se sometieron a un examen médico antes de la prueba. La edad de la muestra fue de 21 a 64 años (M = 38.9, SD = 11.7). No hubo diferencias grupales en ninguna variable demográfica. Ningún grupo mostró elevaciones clínicamente relevantes en ansiedad, depresión; uso de alcohol o abuso de drogas. La media (DE) de bebidas / semana fue de 2.8 (2.4) para los jugadores y de 1.6 (1.9) para los controles. Las puntuaciones medias (DE) en el formulario abreviado del Inventario de Depresión de Beck (Beck y Beck, 1972) fueron 3.6 (3.1) para los jugadores y 1.1 (1.9) para los controles.
Todos los jugadores obtuvieron una calificación de 5 (M = 11.0, SD = 4.4) para el juego patológico DSM-IV (Beaudoin y Cox, 1999). Sus gastos de juego eran sustanciales. El gasto semanal medio (DE) en juegos de azar fue de $ 279 (266), correspondiente al 20.3% (12.4) de sus ingresos, con una pérdida máxima promedio en una sola ocasión de $ 7563 (22 179). Todos los controles obtuvieron una calificación de 0 en el DSM-IV, gastaron $ 1.0 (1.3) por semana en juegos de azar y reportaron una pérdida máxima promedio en una sola ocasión de $ 7.1 (8.4). Por lo tanto, los controles eran esencialmente no jugadores. Entre los jugadores, las actividades de juego regulares fueron: juegos de casino (15 / 20), tragamonedas (12 / 20), deportes (8 / 20), carreras de caballos (6 / 20), lotería (4 / 20) y bingo (1 / XUM) ).
Escalas y Aparatos
Las escalas analógicas visuales (VAS; 0 – 10; Not At All — Extreme) midieron los buenos efectos percibidos y los malos efectos de la cápsula. El Inventario del Centro de Investigación de Adicciones (ARCI; Haertzen, 1965) proporcionó una medida estandarizada complementaria de los efectos de las drogas, y la forma corta del Perfil de estados de ánimo (POMS; Shacham, 1983) midió un rango de estados subjetivos.
VAS también midió los efectos placenteros (disfrute, emoción, participación) del juego de máquinas tragamonedas, así como Desire to Gamble.
Una tarea de lectura rápida (Tarea de salvedad léxica) midió el tiempo de reacción de lectura (en ms) a palabras de juego degradadas (por ejemplo, w * a * g * e * r) frente a palabras neutrales (por ejemplo, w * i * n * d * o * w) . La tarea y los estímulos son idénticos a los detallados en un estudio anterior (Zack y Poulos, 2004). La saliencia se define operativamente como la diferencia en la latencia de lectura de las palabras de juego frente a las palabras neutrales.
Una máquina tragamonedas comercial que se utiliza actualmente en los casinos de Ontario ('Cash Crop'; WMS Gaming Inc., Chicago, IL) sirvió como principal motivación. Los sujetos podían apostar de 1 a 45 créditos por tirada y se les decía que recibirían una bonificación monetaria proporcional a su recuento de créditos final de cada sesión.
La presión arterial se evaluó con un brazalete de muñeca automatizado (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL).
Selección de Haloperidol como Dopamine D2 Probe
El haloperidol (3 mg, oral) induce una ocupación del receptor D60 del 70 al 2% y alcanza los niveles sanguíneos máximos a las 2.75 h después de la administración (Nordstrom et al, 1992). De los antagonistas de la dopamina disponibles para uso humano en Canadá, el haloperidol (particularmente en la dosis subclínica empleada en este estudio) es el más selectivo para el receptor D2. Los datos in vitro de ratas y células humanas clonadas (Arndt y Skarsfeldt, 1998; Schotte et al, 1996) muestran que la afinidad del haloperidol por D2 es 15 veces mayor que por D3, el receptor de dopamina por el que tiene la siguiente mayor afinidad; 9-13 veces mayor que para el adrenorreceptor -1; y 18 a 34 veces mayor que para el receptor de serotonina 2A; sin afinidad apreciable por otros sitios de unión del transmisor. Los estudios de cerebro humano post-mortem (Richelson y Souder, 2000) indican una afinidad modesta por el adrenorreceptor -1 (15% de afinidad por D2). Una excepción notable a este perfil de unión preferencial es el receptor sigma, al que se une haloperidol con una afinidad aproximadamente igual que para el receptor D2 (Schotte et al, 1996). Esto puede contribuir a su capacidad para sofocar las alucinaciones (cf. Keats y Telford, 1964).
Procedimiento
El estudio se llevó a cabo de acuerdo con los estándares éticos de la Declaración de Helsinki (1975). Después de proporcionar el consentimiento informado, los sujetos asistieron a dos sesiones de prueba, separadas por una semana de 1 (para garantizar el lavado), donde recibieron 3 mg de haloperidol oral o placebo en un diseño doble ciego y contrabalanceado.
En cada sesión de prueba, 2.75 h después de la dosis, los sujetos jugaron una máquina tragamonedas con $ 200 en créditos en un laboratorio de simulacros de barra. Se apostaron por 15 min o hasta que se agotaron sus créditos.
ARCI y POMS se administraron antes de la cápsula, y otra vez inmediatamente antes del juego de tragamonedas en los niveles máximos esperados de drogas en la sangre. El deseo de apostar se calificó en estas dos veces, así como justo después del juego de tragamonedas. Los efectos placenteros se midieron después del juego de tragamonedas seguido inmediatamente por la Tarea de saliencia léxica. La presión arterial se midió a intervalos de 30-min durante toda la sesión.
Para minimizar los posibles efectos de cebado residual de la máquina tragamonedas, los sujetos permanecieron en el laboratorio durante 4 h después de que se completaron las pruebas. Fueron evaluados por una enfermera registrada antes del despido y enviados a casa en un taxi prepago. Al momento de la salida, los sujetos recibieron una dosis sellada de 50-mg de difenhidramina (Benadryl) para usar en caso de una reacción distónica tardía.
Enfoque analítico de datos
Los efectos medios se evaluaron con 2 (Tratamiento: fármaco, placebo) 2 (Grupo: jugadores, controles) análisis de varianza (ANOVA). Cuando fue apropiado, las variables intra-sujetos se incluyeron en el ANOVA (por ejemplo, condición de palabra en la Tarea de relevancia léxica). Para las variables en las que se disponía de puntuaciones iniciales previas a la cápsula (puntuaciones VAS de Desire to Gamble), se realizaron análisis de covarianza (ANCOVA), utilizando la puntuación inicial como covariable, para controlar la varianza extra-experimental y aislar los efectos del tratamiento (Wainer , 1991).
RESULTADOS
Efectos de la cápsula
Para evaluar la eficacia de los ciegos, al final del estudio se pidió a los sujetos que informaran qué día creían que habían recibido el fármaco. A 2 (Secuencia de tratamiento: Fármaco en la sesión 1, Fármaco en la sesión 2) 3 (Opción de respuesta: Creer el día 1, Creer el día 2, No sé) 2 de las respuestas en la muestra completa no fueron significativas, 2 (gl = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. En general, 33/38 sujetos respondieron "No sé"; dos sesiones 1 informadas correctamente y una incorrectamente; y dos de la Sesión 2 informados incorrectamente. El patrón no difirió en los jugadores frente a los controles, 2 <2.3, p's> 0.32, con un informe correcto en los jugadores y otro en los controles. Por lo tanto, los sujetos no podían discriminar la droga del placebo, de modo que las diferencias en la respuesta a la máquina tragamonedas no se debían a los presuntos efectos de estar bajo la influencia de una droga en el refuerzo del juego.
La tabla 1 muestra la media (SD) de los efectos autoinformados de la cápsula en el ARCI, POMS y VAS en 2.75 h después de la dosificación (niveles máximos de fármaco para el haloperidol) junto con las puntuaciones precápsula para cada tratamiento en jugadores y controles.
Tabla 1 - Efectos subjetivos medios (DE) de la cápsula (3 mg de haloperidol; placebo) a niveles sanguíneos máximos (2.75 h después de la administración) en las subescalas de ARCI, POMS (forma corta) y escalas analógicas visuales / Malos efectos; 0-10) en sujetos de control sanos (n = 18) y jugadores patológicos (n = 20).
ARCI
A 2 (Grupo) 2 (Tratamiento) 2 (Tiempo) 7 (Subescala) El ANOVA de las calificaciones ARCI produjo los siguientes efectos relacionados con el tratamiento: Una interacción significativa de Tiempo de tratamiento, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025, y una interacción marginalmente significativa de la subescala de tiempo de tratamiento, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, sin otros efectos significativos relacionados con el tratamiento, p's> 0.50. La interacción Tiempo de tratamiento reflejó una disminución general en las puntuaciones de precápsula a poscápsula con haloperidol en comparación con un aumento general de las puntuaciones de precápsula a poscápsula con placebo. Como se muestra en la Tabla 1, la interacción de tres vías marginalmente significativa reflejó una inversión selectiva en el patrón de puntajes en la subescala MBG, que tendió a aumentar de pre a post-cápsula bajo placebo solo en jugadores, pero disminuyó en ambos grupos de pre a postcápsula bajo haloperidol. La dirección de los efectos y los tamaños absolutos del efecto para las diversas subescalas son muy consistentes con investigaciones previas que probaron una dosis aguda de 3 mg de haloperidol en voluntarios sanos (Enggasser y de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002). Un efecto principal significativo del Grupo, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, reflejó puntuaciones medias generales (DE) algo más altas, agregadas a través de Subescalas y Tratamientos, en jugadores, 3.8 (0.8), que los controles, 3.2 (0.8) ).
POMS
A 2 (Grupo) 2 (Tratamiento) 2 (Tiempo) 6 (Subescala) El ANOVA de las calificaciones de POMS no arrojó efectos significativos relacionados con el Tratamiento, p's> 0.10.
VAS
A 2 (Grupo) 2 (Tratamiento) 2 (Subescala) El ANOVA de las puntuaciones de la EVA arrojó una interacción de la Subescala del tratamiento marginalmente significativa, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, sin otros efectos significativos relacionados con el tratamiento, p's> 0.56 . La Tabla 1 revela que este resultado reflejó un aumento modesto pero constante en los efectos negativos informados en cada grupo con haloperidol frente a placebo, mientras que las puntuaciones de efectos positivos no cambiaron apreciablemente debido al tratamiento con el fármaco.
Efectos del juego de tragamonedas
Efectos placenteros auto-reportados del juego.
La figura 1 muestra las calificaciones medias (SEM) de disfrute, entusiasmo y participación inducidos por el juego e indica que el haloperidol aumentó las puntuaciones en cada subescala en los jugadores, pero no pareció alterar las puntuaciones de forma apreciable en los controles. Estas observaciones fueron corroboradas por los análisis. Un ANOVA 2 (Grupo) 2 (Tratamiento) 3 (Subescala) produjo un efecto principal significativo del Grupo, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, una interacción del Grupo de Tratamiento, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048, y sin efectos significativos de orden superior, p's> 0.50. El efecto de grupo refleja puntuaciones más altas en los jugadores que los controles en las subescalas y los tratamientos. La interacción refleja el aumento significativo en las puntuaciones de la subescala con haloperidol en los jugadores pero no en los controles; y la falta de efectos significativos de orden superior indica que el haloperidol ejerció un efecto de aumento constante en las tres subescalas. La varianza media compartida para las tres subescalas fue r2 = 0.66, para los jugadores, y r2 = 0.65, para los controles. Por lo tanto, un efecto placentero común del juego representó aproximadamente dos tercios de la varianza en los puntajes de la subescala, mientras que aproximadamente un tercio de la varianza fue única para cada subescala.
Figura 1.
Efectos placenteros autoinformados (SEM) medios de un juego de tragamonedas de 15 minutos en sujetos de control sanos (n = 18) y jugadores patológicos (n = 20) bajo haloperidol (3 mg, oral) y placebo. * Efecto del tratamiento farmacológico, p <0.001.
Motivación autoinformada para apostar
La Figura 2 muestra las calificaciones medias de deseo de juego (SEM) antes y después del juego de tragamonedas. La figura indica que el haloperidol por sí solo no tuvo efectos sobre el deseo previo al juego en ninguno de los grupos. Los puntajes de deseo aumentaron de antes a después del juego con placebo en cada grupo; y el grado de este aumento inducido por el juego parecía ser mayor con haloperidol en los jugadores pero no en los controles. Los análisis corroboraron estas observaciones.
Figura 2.
El deseo medio (SEM) de apostar antes y después de un juego de tragamonedas de 15 minutos en sujetos de control sanos (n = 18) y jugadores patológicos (n = 20) bajo haloperidol (3 mg, oral) y placebo. * Efecto del tratamiento farmacológico, p <0.001.
Un ANOVA preliminar 2 (Grupo) 2 (Tratamiento) de las calificaciones de Deseo pre-cápsula (no mostradas) arrojó un efecto principal significativo del Grupo, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, y ningún otro efecto significativo, p's> 0.26, lo que refleja un deseo de apostar pre-cápsula promedio significativamente mayor (DE) en los jugadores, 3.6 (1.8) que los controles, 0.4 (1.8) en cada sesión de prueba. Para aislar el efecto del tratamiento (Wainer, 1991), se realizó un ANCOVA de 2 (Grupo) 2 (Tratamiento) 2 (Pre-Post Juego) de las puntuaciones de Desire to Gamble utilizando las puntuaciones de Desire antes de la cápsula como covariables. El ANCOVA produjo una interacción significativa de tres vías, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048, y un efecto principal marginal del Grupo, p = 0.056, reflejando puntajes generales más altos en los jugadores que en los controles.
Los análisis de efectos simples encontraron que no hubo un efecto significativo del Tratamiento en el Deseo previo al juego ni para los jugadores ni para los controles, p's> 0.50. Con placebo, el juego aumentó las puntuaciones de deseo en los jugadores, t (35) = 6.31, p <0.001, y en los controles, t (35) = 3.90, p <0.001. Con haloperidol, el aumento pre-post en el deseo se amplificó significativamente en los jugadores, t (35) = 4.13, p <0.001, pero no en los controles, p> 0.50. Por lo tanto, el haloperidol mejoró selectivamente los efectos primarios del juego de máquinas tragamonedas en los jugadores patológicos.
Activación de redes semánticas: la tarea de atención léxica.
La Tabla 2 informa los puntajes del tiempo medio de respuesta de lectura (SD) para las palabras de control de Juego y Neutral y para las condiciones de las palabras auxiliares en la Tarea de Atención Léxico para los controles y jugadores bajo cada Tratamiento. La tabla muestra que, en cada grupo, la RT fue considerablemente más lenta para las palabras neutrales que para todos los demás tipos de palabras con placebo y haloperidol. Como se señaló anteriormente, la diferencia en RT a una clase de palabras objetivo en relación con las palabras neutrales que son irrelevantes desde el punto de vista motivador mide la prominencia; cuanto mayor sea la diferencia, (Neutral menos el Objetivo), mayor será la importancia.
Tabla 2 - Tiempo de respuesta de lectura medio (DE) (ms) para estímulos de palabras en la tarea de prominencia léxica bajo placebo y haloperidol (3 mg) en sujetos de control sanos (n = 18) y jugadores patológicos (n = 20).
Mesa completa
Un ANOVA de 2 (Grupo) 2 (Tratamiento) 5 (Condición de palabra) arrojó una interacción significativa de tres vías, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Los análisis de efectos simples para los controles encontraron que la diferencia de RT de Neutro bajo fármaco frente a placebo no cambió significativamente para Palabras de juego, p> 0.06; aumentado para palabras con alcohol, t (144) = 7.50, p <0.001; y disminuyó tanto para palabras positivas, t (144) = 7.91, p <0.001, como negativas, t (144) = 11.08, p <0.001. Por lo tanto, en los controles, las palabras de juego no fueron más destacadas bajo el fármaco que el placebo; Las palabras relacionadas con el alcohol eran más destacadas bajo la droga y las palabras afectivas, independientemente de su valencia, eran menos destacadas bajo la droga. La inspección de las puntuaciones de los controles en la Tabla 2 muestra que, con placebo, las palabras de RT a Alcohol fueron inusualmente lentas en relación con las otras palabras motivacionalmente relevantes. Por lo tanto, la diferencia relativamente mayor en RT para Alcohol frente a palabras neutrales bajo haloperidol en estos sujetos bien podría haber reflejado una regresión a la media.
La inspección de las puntuaciones de RT para los jugadores en las diversas condiciones de palabras no neutrales bajo placebo revela que, en general, eran bastante similares. Los análisis de efectos simples para los jugadores encontraron que el haloperidol aumentó significativamente la diferencia de RT de Neutral para las palabras del juego, t (108) = 2.91, p <0.01; y para palabras de Afecto Positivo, t (108) = 5.26, p <0.001; pero no alteró el TR relativo a los otros tipos de palabras, p's> 0.50. Por lo tanto, los resultados para los jugadores indican que las palabras de juego y las palabras de afecto positivo fueron relativamente más prominentes con haloperidol que con placebo.
Efectos fisiológicos: presión arterial sistólica.
La figura 3 muestra los efectos del juego de máquinas tragamonedas en la presión arterial sistólica (mmHg) con haloperidol y placebo en los controles. La figura 4 muestra los puntajes correspondientes para los jugadores. Las cifras indican que, bajo placebo, la presión arterial aumentó desde antes del juego hasta después del juego en ambos grupos. Además, en ambos grupos, el aumento de la presión arterial inducido por el juego fue mayor con el haloperidol. Estas observaciones fueron corroboradas por análisis.
Figura 3.
Presión arterial sistólica media (SEM) (mm Hg) en la línea de base precápsula y en intervalos 30 min antes y después de un juego de tragamonedas 15-min en sujetos de control sanos (n = 18) bajo haloperidol (3 mg, oral) y placebo .
Figura completa y leyenda (15K)
Figura 4.
Presión arterial sistólica media (SEM) (mm Hg) en la línea de base precápsula y en intervalos 30 min antes y después de un juego de tragamonedas 15-min en jugadores patológicos (n = 20) con haloperidol (3 mg, oral) y placebo.
A 2 (Grupo) 2 (Tratamiento) 8 (Tiempo de la prueba) El ANOVA de las puntuaciones de la presión arterial sistólica produjo una interacción significativa del Tiempo de tratamiento, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012, y una interacción significativa de tres vías, F (7, 252) = 2.89, p = 0.006. La interacción bidireccional reflejó un aumento constante en los efectos del tiempo (después del juego menos el mínimo previo al juego) con haloperidol frente a placebo en los controles, t (252) = 6.15, p <0.001, y en los jugadores, t (252) = 5.16, p <0.001. La interacción de tres vías reflejó una diferencia de grupo en el momento en el que se produjo el mínimo previo al juego en cada tratamiento. En los controles, la presión arterial mínima se produjo 30 minutos antes del inicio de la máquina tragamonedas con placebo e inmediatamente antes del juego con haloperidol; en los jugadores, este patrón se invirtió, y el mínimo previo al juego se produjo justo antes del inicio del juego con placebo, pero 30 minutos antes del inicio del juego con haloperidol. En particular, el haloperidol aumentó el aumento de la presión arterial inducido por el juego en un grado comparable en ambos grupos. Comportamiento de las apuestas en el juego de máquinas tragamonedas Una serie de 2 2 ANOVA del comportamiento de las apuestas en el juego de máquinas tragamonedas (créditos promedio de apuesta por giro, crédito máximo de apuesta por giro, créditos finales obtenidos) no arrojó efectos significativos relacionados con el tratamiento, p's> 0.25. El único resultado significativo fue un efecto principal del Grupo para la media (DE) de giros totales / juego, que fueron más numerosos en los jugadores, 89.4 (39.4) que en los controles, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
DISCUSIÓN
El haloperidol, por sí solo, no tuvo efectos diferenciales significativos en jugadores patológicos y controles sanos sobre los efectos subjetivos de las drogas o el estado de ánimo según lo evaluado por las escalas de efectos de los fármacos ARCI, POMS y VAS. En ambos grupos, hubo efectos marginalmente significativos en la subescala ARCI MBG (bienestar disminuido) y en la escala VAS Bad Effects que fueron consistentes con los efectos típicos de un fármaco neuroléptico. En general, el patrón y la magnitud de las puntuaciones y los tamaños del efecto fueron altamente comparables con los informados en estudios previos que utilizaron la misma dosis en voluntarios físicamente sanos (Enggasser y de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002).
Considerando primero los hallazgos para los jugadores, El haloperidol aumentó los efectos placenteros del juego de tragamonedas, tal como se refleja en las escalas Enjoyment, Excitement, and Involvement.. La intercorrelación al cuadrado promedio para las tres subescalas fue r2 = 0.66, para los jugadores, lo que indica que un efecto placentero común del juego representó aproximadamente dos tercios de la varianza en las puntuaciones de la subescala, mientras que aproximadamente un tercio de la varianza. la varianza fue única para cada subescala.
El haloperidol por sí solo no tuvo un efecto significativo en Desire to Gamble antes del juego en jugadores con problemas. Bajo placebo, el juego de máquinas tragamonedas aumentó Desire to Gamble y el haloperidol amplificó significativamente este efecto de cebado en los jugadores. Por lo tanto, el haloperidol tuvo efectos consistentes en los aspectos gratificantes y motivadores del juego de tragamonedas, un patrón que confirma los dos tipos de índices. El haloperidol también mejoró la importancia de las palabras de juego en relación con las palabras neutrales, como lo evidencian las respuestas de lectura ejecutadas de forma más rápida en la Tarea de Atención Léxico. Con respecto a la activación fisiológica, la máquina tragamonedas provocó un aumento significativo de la presión arterial con placebo y el haloperidol aumentó significativamente este efecto. Por lo tanto, el haloperidol incrementó los efectos gratificantes, primarios y activadores fisiológicos del juego en jugadores patológicos. Los efectos fueron claros y convergentes en el autoinforme, las respuestas de lectura automática y los índices de presión arterial.
Una serie de resultados para los controles fueron consistentes con los de los jugadores. Primero, en los controles, el haloperidol por sí solo no tuvo un efecto significativo en Desire to Gamble antes del juego. Segundo, bajo placebo, el juego de máquinas tragamonedas preparó Desire to Gamble y aumentó la presión arterial sistólica en los controles. Este último hallazgo es consistente con los hallazgos señalados anteriormente de elevadas respuestas simpato-suprarrenales en jugadores con problemas y sin problemas durante el juego de casino (Meyer et al, 2004). Finalmente, el haloperidol aumentó los efectos presores del juego en los controles y la magnitud del efecto de la droga fue bastante similar a la de los jugadores.
A diferencia de los jugadores, en los controles, el haloperidol no mejoró los efectos gratificantes y placenteros del juego, el deseo primordial de apostar o la reactividad a las palabras de juego en la tarea de la salvedad léxica. Por lo tanto, en sujetos de control que no eran esencialmente jugadores, el aumento de la activación fisiológica con haloperidol parece estar disociado de sus efectos en las respuestas de motivación gratificante a la actividad de juego. Sin embargo, los sujetos de control parecieron encontrar que el juego de la máquina tragamonedas se está reforzando, según los efectos placenteros auto-informados del juego y la preparación inducida por el juego de Desire to Gamble bajo placebo. No está claro qué explica la disociación en los efectos del haloperidol en los índices fisiológicos y de recompensa en los controles de no jugadores. Esto plantea la cuestión de cómo el haloperidol podría afectar a los jugadores sociales en este paradigma experimental. Es posible que una historia de juego y respuestas condicionadas o tolerancia concomitantes puedan contribuir a los efectos del haloperidol sobre el refuerzo del juego. Existe cierta evidencia en investigaciones con animales de que el sistema de dopamina y el receptor D2 en particular desempeñan un papel diferente en las propiedades de refuerzo de los estímulos adictivos en sujetos adictos y no adictos. (cf. Dockstader et al, 2001).
El descubrimiento de que el bloqueo parcial de D2 mejoró los efectos gratificantes y motivadores del juego en jugadores patológicos puede parecer algo sorprendente. Dadas las aparentes similitudes neuroquímicas entre el juego y el refuerzo psicoestimulante (Zack y Poulos, 2004), es relevante la investigación sobre los efectos de los antagonistas de la dopamina en la recompensa psicoestimulante.
Una extensa investigación con animales utilizando una variedad de paradigmas ha encontrado que El bloqueo D2 disminuye constantemente la eficacia de refuerzo de los fármacos psicoestimulantes (Amit y Smith, 1992; Bari y Pierce, 2005; Britton y otros, 1991; Caine y otros, 2002; Fletcher, 1998).
En estudios con humanos, los efectos de los antagonistas de D2 sobre la recompensa psicoestimulante han sido inconsistentes. Algunos estudios no han encontrado ningún efecto (por ejemplo, Brauer y de Wit, 1997; Wachtel et al, 2002); otros han encontrado una disminución de la recompensa psicoestimulante (p. ej., Gunne y otros, 1972; Jonsson, 1972; Sherer y otros, 1989); y un estudio ha encontrado una mayor recompensa psicoestimulante (Brauer y de Wit, 1996). En su revisión de la literatura psicoestimulante, Brauer et al (1997) discuten la aparente falta de correspondencia entre la investigación animal y humana en términos de dosificación funcional y una variedad de diferencias metodológicas. A la luz de esto, una evaluación de dosis-respuesta de los efectos del haloperidol en el refuerzo del juego constituiría una extensión valiosa de la presente investigación.
La evidencia de los estudios de neuroimagen, sin embargo, parece ser congruente con los hallazgos actuales para los jugadores. En una serie de estudios, Volkow y cols. (1999, 2000) encontraron que una menor disponibilidad del receptor D2 se correlacionaba consistentemente con mayores efectos de recompensa subjetivos del psicoestimulante, metilfenidato en voluntarios sanos. En otras palabras, cuanto menor era la disponibilidad de receptores D2, mayor era el gusto por el fármaco. Además, como se mencionó anteriormente, los presentes hallazgos son paralelos a un hallazgo 'paradójico' anterior de que el pretratamiento con 1 o 2 mg del antagonista D2, pimozida aumentó la discriminabilidad y el 'agrado' de una dosis de 20 mg de d- anfetamina en voluntarios (Brauer y de Wit, 1996).
Curiosamente, en un estudio separado, Volkow et al (2003) encontraron que los aumentos de la presión arterial inducidos por metilfenidato estaban altamente correlacionados con la epinefrina plasmática y con los aumentos de la dopamina estriatal. Sugirieron que los efectos presores del metilfenidato estaban mediados en parte por aumentos inducidos por DA en la epinefrina periférica. Esta explicación plantea la posibilidad de que la elevación de la presión arterial inducida por el juego con haloperidol en el presente estudio pueda haber reflejado elevaciones en la dopamina estriatal con los correspondientes efectos sobre la epinefrina.
Como se señala en la Introducción, los estudios genéticos han proporcionado evidencia correlacional que indica que la baja función del receptor D2 es un factor de riesgo clave para el desarrollo del juego patológico (Comings et al, 1996). La investigación subsiguiente de la resonancia magnética funcional con voluntarios sanos encontró que aquellos con la variante genética (alelo A1) relacionada con la baja función del receptor D2 mostraron una activación incrementada a recompensas anticipadas en regiones cerebrales relevantes para la recompensa durante una tarea de juego simulado (Cohen et al, 2005).
Los presentes hallazgos extienden esta línea de investigación utilizando un enfoque farmacológico para demostrar que la baja disponibilidad del receptor D2 inducida por un fármaco aumenta los efectos de refuerzo de las máquinas tragamonedas en los jugadores patológicos. Estos resultados están en consonancia con los hallazgos de neuroimagen citados anteriormente, y proporcionan evidencia experimental de una relación neuroquímico-conductual que puede ser la base de la asociación entre anomalías en los genes del receptor D2 y el riesgo de juego patológico.
Dada la aparente similitud neuroquímica entre el juego y el refuerzo psicoestimulante (Zack y Poulos, 2004), los hallazgos actuales sugieren que otros sustratos de dopamina que son modulados por D2 e influyen en el refuerzo psicoestimulante, por ejemplo, los receptores D1 y D3 (Xu, 1998), podrían Bien sea importante para el refuerzo del juego. Finalmente, los hallazgos actuales sugieren que los fármacos que mejoran la transmisión de dopamina en el sustrato D2 pueden ser candidatos prometedores para investigar medicamentos para el juego patológico.
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