Disregulación fronto-estriada en la adicción a las drogas y el juego patológico: ¿inconsistencias constantes? (2013)

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Resumen

1. Introducción

Las conceptualizaciones actuales de la adicción a las drogas se basan en gran medida en los fundamentos neurobiológicos del comportamiento motivado, centrándose principalmente en el procesamiento apetitivo. Se han propuesto varias teorías psicológicas para caracterizar los cambios en el procesamiento apetitivo que predisponen al estado de adicción o describen la transición hacia la adicción a las drogas. Por ejemplo, la hipótesis de la deficiencia de recompensa ( Blum et al., 2012; Comings y Blum, 2000 ) propone que una insensibilidad inherente al refuerzo natural predispone al individuo al consumo de drogas como medio de compensación. Las teorías de la saliencia de incentivos o de la sensibilización ( Robinson y Berridge, 1993, 2008 ) proponen que la respuesta cerebral a las drogas de abuso se potencia con el uso repetido, de modo que la búsqueda de drogas llega a dominar el comportamiento dirigido a objetivos sobre los comportamientos saludables recompensados. Durante la última década, los estudios de resonancia magnética funcional (RMf) en poblaciones adictas se han convertido en el principal medio para dirimir entre estas explicaciones, ya que los sistemas de recompensa cerebrales pueden evaluarse eficazmente con varias sondas de activación populares, como la Tarea de Retraso de Incentivos Monetarios (MIDT) de Knutson ( Knutson et al., 2001 ). En cierto sentido, estos experimentos demuestran una consistencia notable, ya que localizan de forma fiable la desregulación en la adicción en regiones inervadas por dopamina en el estriado y el sector medial de la corteza prefrontal (mPFC). Sin embargo, la dirección del efecto es notablemente inconsistente, con múltiples experimentos de alta calidad que indican hipoactividad o hiperactividad de las mismas regiones de recompensa ( Hommer et al., 2011 ). El primer objetivo del presente artículo es considerar algunas de las características de diseño de estos experimentos que pueden determinar la dirección del efecto observado.

El segundo objetivo es considerar la categoría más amplia de trastornos adictivos que se reconocerán dentro del DSM-5, que específicamente propone incluir el juego patológico (que pasará a llamarse "Juego Desordenado") como la forma prototípica de adicción conductual . Los primeros estudios de neuroimagen del juego patológico se publicaron a mediados de la década de 2000 ( Potenza et al., 2003a, 2003b; Reuter et al., 2005 ), y durante el último año, este campo ha madurado con la publicación de los que posiblemente sean los cuatro estudios de fMRI más sólidos hasta la fecha ( Balodis et al., 2012a; Miedl et al., 2012; Sescousse et al., 2010; van Holst et al., 2012b ). Al igual que en los estudios sobre la adicción a las drogas, estos trabajos sobre el juego patológico han identificado el estriado y la corteza prefrontal medial como regiones centrales de esta red neuronal alterada; sin embargo, la dirección de los efectos en los cuatro estudios es inconsistente. Al analizar estos hallazgos, destacaremos las características del juego patológico que, a nuestro juicio, lo convierten en un valioso modelo experimental para el campo de las adicciones, así como el potencial que esta enfermedad puede ofrecer para dilucidar la naturaleza de la desregulación en el procesamiento del refuerzo en la adicción a las drogas.

2. Teorías psicológicas de la drogadicción.

Los circuitos motivacionales se vincularon inicialmente con la adicción al observar que las drogas de abuso incrementan la transmisión de dopamina en estos circuitos ( Wise, 2004 ). El enfoque principal de estas teorías ha sido el procesamiento apetitivo que rige la conducta de aproximación y el control inhibitorio de dichas conductas ( Bechara, 2005; Goldstein y Volkow, 2002; Jentsch y Taylor, 1999 ). Dentro de este marco, la adicción puede estar relacionada con un aumento en la conducta de aproximación a estímulos relacionados con las drogas o con una disminución del control inhibitorio. Si bien las conceptualizaciones modernas reconocen ambos procesos, las explicaciones alternativas difieren en la importancia que otorgan a cada uno. Además, las explicaciones enfatizan de manera diferente los factores de vulnerabilidad que caracterizan la predisposición (premórbida) a la adicción o los procesos de transición del consumo ocasional a la adicción propiamente dicha. Es fundamental destacar que las teorías que se describen a continuación hacen predicciones diferentes sobre si las personas adictas mostrarían una respuesta neuronal aumentada, normal o disminuida ante estímulos relacionados con la adicción o señales apetitivas no relacionadas con las drogas. Dichas predicciones son fácilmente comprobables mediante resonancia magnética funcional (fMRI).

La hipótesis de deficiencia de recompensa predice que la susceptibilidad a la adicción proviene de un sistema dopaminérgico insensible o ineficaz ( Comings y Blum, 2000 ). En este estado, las recompensas naturales producirán solo una respuesta atenuada, de modo que un estímulo gratificante no impulsará el sistema dopaminérgico al umbral requerido para desencadenar la "cascada de recompensa" del cerebro ( Blum et al., 2012 ), y las experiencias normales no impactarían adecuadamente en el comportamiento motivado. Como resultado, el individuo buscaría experiencias más intensas —incluyendo, pero no limitándose a, el consumo de drogas— para impulsar la liberación de dopamina y activar la cascada de recompensa. La hipótesis de deficiencia de recompensa se originó a partir de datos genéticos que mostraron que una variante en el gen del receptor de dopamina D2 (Taq1A DRD2) era más prevalente en pacientes con dependencia del alcohol ( Blum et al., 1990; Noble et al., 1991 ) y estaba asociada con un estado hipodopaminérgico. Este genotipo se asoció posteriormente con otros trastornos adictivos, incluyendo la ludopatía ( Comings et al., 1996, 2001 ). El estado hipodopaminérgico crítico también puede producirse por vías ambientales, como la exposición prolongada al estrés ( Blum et al., 2012; Madrid et al., 2001 ). En humanos, estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) han demostrado que la liberación dopaminérgica inducida por metilfenidato es menor en individuos adictos, en comparación con los controles ( Martinez et al., 2007; Volkow et al., 1997 ). Sin embargo, si bien estos resultados sugieren un estado hipodopaminérgico en el cerebro adicto, no se puede establecer una relación causal. El estado hipodopaminérgico podría representar una vulnerabilidad premórbida o ser consecuencia del consumo crónico de drogas.

Un modelo contrastante, la saliencia del incentivo, también se centra en la señalización dopaminérgica del comportamiento de aproximación ( Robinson y Berridge, 1993, 2001, 2008 ), pero predice que el cerebro adicto existe en un estado hiperdopaminérgico. Se sabe que la estimulación exógena del sistema dopaminérgico causa un aumento en la actividad dopaminérgica que es resistente a la habituación, a diferencia de la respuesta a las recompensas naturales ( Di Chiara, 1999 ). Mediante la administración repetida, la respuesta dopaminérgica se sensibiliza ( Robinson y Becker, 1986 ). Además, el emparejamiento repetido de la droga (que desencadena una gran respuesta dopaminérgica) con estímulos ambientales asociados (por ejemplo, parafernalia de drogas), hace que estos estímulos adquieran mayor saliencia y capten la atención, por encima de los estímulos naturalmente gratificantes ( Robinson y Berridge, 1993 ). A diferencia de la hipótesis de deficiencia de recompensa, no se requiere una anomalía premórbida en el procesamiento de recompensas naturales, ya que la adicción se desarrolla como consecuencia de la liberación de dopamina impulsada exógenamente. Los modelos animales han proporcionado mucho apoyo a este modelo (p. ej., Di Ciano, 2008; Harmer y Phillips, 1998; Taylor y Horger, 1999 ); por ejemplo, ratas preexpuestas a la cocaína mostraron un aprendizaje facilitado al asociar un estímulo novedoso con un reforzador condicionado que previamente se había emparejado con la cocaína ( Di Ciano, 2008 ). Sin embargo, la evidencia directa en humanos ha sido menos convincente. Por ejemplo, los estudios de PET indican una reducción en los receptores de dopamina estriatales en individuos adictos ( Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1990 ), lo que implica un sistema dopaminérgico hiposensible . Robinson y Berridge (2008) postulan que la sensibilización puede expresarse únicamente dentro de ciertos contextos psicológicos, como el entorno del consumo habitual de drogas, en lugar de un entorno novedoso como un escáner cerebral, lo que dificulta la comprobación de la hipótesis mediante neuroimagen funcional.

La tercera clase de modelo enfatiza una deficiencia en el control inhibitorio descendente del consumo de drogas, con un cambio en el enfoque neuroanatómico subyacente del estriado a la corteza prefrontal ( Bechara, 2005 ). Los rasgos elevados de impulsividad y su contraparte neuropsicológica, el control inhibitorio deficiente, pueden predisponer a la experimentación inicial con drogas, así como a las transiciones al abuso y la dependencia ( Verdejo-García et al., 2008 ). De manera similar, se ha sugerido que la adolescencia puede representar un período crítico de maduración, durante el cual los niveles elevados de impulsividad hacen que un individuo sea vulnerable al desarrollo de una adicción ( Chambers et al., 2003 ). La hipótesis de la impulsividad no otorga un peso particular al refuerzo relacionado con las drogas, por lo que se esperarían cambios similares en la adicción en el procesamiento de las recompensas naturales. Además, al enfatizar el control descendente de la respuesta, la hipótesis de la impulsividad puede acomodar fácilmente la posibilidad de que la adicción pueda estar asociada con una sensibilidad reducida a las consecuencias aversivas , ya sea en lugar de, o además de, cualquier alteración en el procesamiento apetitivo. Se ha demostrado que la corteza prefrontal medial (mPFC) es fundamental para mantener una inhibición exitosa en modelos animales, ya que las lesiones de esta región dan como resultado una mayor impulsividad ( Gill et al., 2010 ). En humanos, un estudio de resonancia magnética estructural en participantes sanos informó que el volumen de la mPFC en humanos estaba correlacionado con medidas de impulsividad ( Cho et al., 2012 ). El modelo de adicción de inhibición de respuesta deteriorada y atribución de saliencia (I-RISA) ( Goldstein y Volkow, 2002; Goldstein et al., 2009 ) se desarrolló para integrar la mayor saliencia de las señales relacionadas con las drogas como resultado del consumo repetido de drogas (en línea con el modelo de saliencia de incentivos) y las deficiencias premórbidas en la impulsividad y el control descendente que hacen que un individuo sea susceptible a la adicción.

Los tres grupos de modelos hacen predicciones diferenciales sobre la base neural de la adicción, y específicamente sobre los aumentos o disminuciones en la actividad relacionada con la recompensa en grupos adictos en comparación con los controles. En términos de actividad dopaminérgica subcortical, la hipótesis de deficiencia de recompensa propone una reducción en el procesamiento relacionado con la recompensa, lo que afectaría de manera similar el procesamiento apetitivo relacionado con drogas y no relacionado con drogas. Las hipótesis de saliencia de incentivo e impulsividad predicen que la respuesta dopaminérgica subcortical a estímulos relacionados con drogas está aumentada ; sin embargo, estas dos explicaciones difieren en sus predicciones sobre la respuesta a estímulos apetitivos no relacionados con drogas: la saliencia de incentivo es prácticamente agnóstica a dichos estímulos, mientras que la hipótesis de impulsividad predice una hipersensibilidad generalizada de la red de recompensa subcortical. Además, la hipótesis de impulsividad incluye un papel importante para la función de la corteza prefrontal medial (mPFC), que debería estar reducida y asociada con el control inhibitorio deficiente. La hipótesis de impulsividad también se ajusta mejor a cualquier cambio en la respuesta neural a eventos aversivos.

Si bien varias de estas predicciones parecen contradictorias, es importante tener en cuenta que la adicción es un trastorno dinámico con distintas etapas temporales. Los diferentes modelos pueden explicar preferentemente el estado de vulnerabilidad y la predisposición al inicio del consumo de drogas (deficiencia de recompensa) o la transición al consumo compulsivo (saliencia del incentivo). Una vez que la adicción se ha instaurado, se observa un patrón cíclico que va desde el consumo excesivo/intoxicación hasta la abstinencia y el afecto negativo, pasando por la preocupación y la anticipación ( Koob y Le Moal, 1997 ). Es probable que estas etapas afecten de manera diferente a los sistemas motivacionales; mientras que la euforia durante la intoxicación se caracteriza por un aumento de la transmisión de dopamina estriatal ( Volkow et al., 1996 ), la abstinencia se asocia con una hipoactividad de las mismas vías ( Martinez et al., 2004, 2005; Volkow et al., 1997 ). Por lo tanto, la heterogeneidad clínica y el momento de la evaluación en relación con el último consumo de drogas pueden tener un efecto significativo en las tareas relacionadas con la recompensa. Algunos modelos híbridos recientes han comenzado a integrar conceptos de diferentes etapas de la adicción ( Blum et al., 2012; Leyton, 2007 ). La hipótesis de la saliencia del incentivo reconoce que las debilidades disposicionales en la función ejecutiva pueden explicar por qué solo un subconjunto de individuos expuestos a drogas adictivas desarrollan una adicción ( Robinson y Berridge, 2008 ). El modelo de dopamina de dos factores de Leyton (2007) propone que los circuitos motivacionales son hiperactivos en respuesta a señales relacionadas con la adicción, pero que esto puede llevar a una devaluación de las señales apetitivas no relacionadas con las drogas con el tiempo, de modo que el procesamiento neuronal de las recompensas naturales puede estar intacto en el estado premórbido pero reducido en los grupos adictos.

3. Uso de fMRI para investigar las bases neuronales de la adicción

La señal dependiente del nivel de oxígeno en la sangre (BOLD, por sus siglas en inglés) medida durante la IRMf proporciona un marcador indirecto de la actividad neuronal que se deriva de los cambios en el flujo sanguíneo cerebral, que a su vez reflejan la mayor demanda de energía que resulta de la actividad neuronal. Dado el enfoque en las teorías psicológicas de la adicción a la transmisión de dopamina, es importante reconocer que la señal de fMRI son varios pasos eliminados de las neuronas dopaminérgicas de la red de recompensa, de modo que las inferencias sobre los cambios en la actividad dopaminérgica se deben realizar con extrema precaución.

Las vías dopaminérgicas se originan en los núcleos dopaminérgicos del mesencéfalo, aunque estos núcleos son difíciles de visualizar con fMRI ( Düzel et al., 2009; Limbrick-Oldfield et al., 2012 ), y la mayoría de los estudios se centran en regiones que reciben entradas del mesencéfalo dopaminérgico: el estriado dorsal y ventral, y múltiples sectores de la corteza prefrontal. Estas regiones son más grandes, menos propensas al ruido fisiológico, y se cree que la señal BOLD se correlaciona mejor con los potenciales de campo locales que reflejan las entradas dendríticas a la región y la actividad de las interneuronas locales ( Logothetis, 2003 ). Si bien los cambios en la actividad funcional de este "circuito de recompensa" se han interpretado como una modulación de las entradas dopaminérgicas subyacentes, una región como el estriado recibe muchas entradas y contiene muchos neuromoduladores además de la dopamina. Al interpretar los resultados de la resonancia magnética funcional (RMf) en términos de hipo o hiperactividad, también hay que tener en cuenta que la RMf no puede discriminar entre la actividad neuronal excitatoria e inhibitoria, por lo que una región podría ser "hiperactiva" como resultado de un aumento neto de la actividad inhibitoria.

Afortunadamente, no interpretamos los resultados de la resonancia magnética funcional (RMf) de forma aislada. Un estudio pionero de imágenes multimodales correlacionó las mediciones de liberación de dopamina mediante PET durante una tarea con recompensa con las respuestas de RMf relacionadas con eventos durante la anticipación de la recompensa en los mismos participantes ( Schott et al., 2008 ). La liberación de dopamina en el estriado ventral predijo la magnitud de los cambios en la señal BOLD tanto en el mesencéfalo dopaminérgico como en el estriado ventral. Los datos traslacionales de animales de experimentación también ayudan a corroborar las interpretaciones de los resultados de las imágenes; por ejemplo, al resaltar las subdivisiones funcionales en el estriado y la corteza prefrontal que se encuentran en el límite de la resolución espacial de la RMf. Este trabajo asocia el estriado dorsal principalmente con la adquisición de asociaciones respuesta-recompensa ( Balleine y O'Doherty, 2010 ; véase también O'Doherty et al., 2004 ) y la formación de hábitos ( Haber y Knutson, 2010; Yin y Knowlton, 2006 ), mientras que el estriado ventral está implicado en la anticipación y predicción relacionadas con la recompensa, y el vigor de la respuesta ( Balleine y O'Doherty, 2010; O'Doherty et al., 2004; Roesch et al., 2009 ). Es posible que existan disociaciones similares en la corteza prefrontal, donde la región orbitofrontal medial y la porción rostral del cíngulo anterior están implicadas en las representaciones del valor del estímulo, en contraste con el cíngulo anterior dorsal que mantiene las asociaciones acción-valor ( Rushworth et al., 2011 ).

4. Procesamiento neural de la recompensa en la adicción a las drogas.

Hommer et al. (2011) proporcionan una visión general autorizada y perspicaz de los datos de neuroimagen que se relacionan con las hipótesis de deficiencia de recompensa e impulsividad, publicados hasta 2010. Su conclusión es que, si bien la evidencia de PET de disponibilidad reducida de dopamina D2 y liberación atenuada de dopamina inducida por estimulantes en la adicción a las drogas favorece fuertemente la hipótesis de deficiencia de recompensa ( Fehr et al., 2008; Martínez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001; Volkow et al., 2007 ), la literatura de fMRI más numerosa sobre el procesamiento de la recompensa comprende informes de aumentos y disminuciones en el procesamiento de la recompensa en trastornos por consumo de sustancias en medidas aproximadamente iguales. Los trabajos recientes han continuado este patrón de inconsistencia. Como es común en muchos campos de investigación en fMRI, se utiliza una variedad de tareas diferentes para investigar la base neural de la adicción. Sin embargo, esta no puede ser la única explicación de las diferencias observadas, ya que se ha observado hiporreactividad e hiperreactividad en tareas aparentemente similares. Consideremos dos estudios recientes con la tarea de demora de incentivo monetario (MIDT), una tarea simple y estandarizada desarrollada para investigar los procesos relacionados con la recompensa en el estriado ventral, con un enfoque particular en la anticipación de la recompensa. Un estudio de fumadores adolescentes encontró una respuesta estriatal ventral más baja durante la anticipación de la recompensa, en comparación con los no fumadores, y una correlación negativa con la frecuencia de fumar, de acuerdo con la hipótesis de deficiencia de recompensa ( Peters et al., 2011 ). No se encontraron diferencias de grupo durante el procesamiento del resultado. Sin embargo, en el primer estudio que utilizó la MIDT en la dependencia de la cocaína, Jia et al. (2011) observaron una mayor reactividad estriatal ventral y dorsal bilateral tanto a la anticipación de la recompensa como al resultado de la recompensa, y esta hiperreactividad predijo peores resultados del tratamiento (abstinencia autoinformada, toxicología de orina) en el seguimiento de dos meses. Incluso en estudios realizados con consumidores de drogas que consumen la misma sustancia preferida, se observa que la dirección del efecto se invierte por completo en diferentes estudios; por ejemplo, en la dependencia del alcohol ( Beck et al., 2009; Bjork et al., 2008; Wrase et al., 2007 ) o en consumidores de cannabis ( Nestor et al., 2010; van Hell et al., 2010 ) (véase Hommer et al., 2011 para obtener descripciones completas de estos estudios).

Algunas de las inconsistencias en el campo probablemente se deban a factores clínicos o demográficos que actúan como moderadores, como las diferencias entre clases de drogas (por ejemplo, estimulantes frente a opiáceos) ( McNamara et al., 2010 ), género ( Potenza et al., 2012 ) o estado de búsqueda de tratamiento ( Stippekohl et al., 2012 ). Los criterios de inclusión son obviamente importantes; por ejemplo, el grupo objetivo en el estudio de Peters et al. (2011) fueron adolescentes que informaron haber fumado al menos un cigarrillo en los últimos 30 días, mientras que Jia et al. (2011) incluyeron a usuarios de cocaína que buscaban tratamiento para la dependencia. Por lo tanto, las similitudes en el diseño de la tarea deben sopesarse frente a las grandes diferencias en la etapa y gravedad de la adicción. Incluso en estudios de usuarios que prefieren la misma droga, puede haber diferencias dramáticas en los criterios de inclusión. Por ejemplo, en estudios de dependencia del alcohol, Beck et al. (2009) y Wrase et al. (2007) excluyeron a los participantes con antecedentes de consumo de drogas ilícitas, mientras que Bjork et al. (2008) incluyeron a consumidores de drogas ilícitas. La duración de la abstinencia es igualmente variable y se sabe que influye en las respuestas neuronales a las señales relacionadas con las drogas ( David et al., 2007; Fryer et al., 2012 ).

Varias variables en el diseño de tareas de fMRI también pueden influir en la dirección de los efectos. Dadas las propiedades temporales de la señal BOLD, la estructura del ensayo puede ser incluso más significativa que la heterogeneidad clínica, y fue favorecida como una de las principales explicaciones de los resultados inconsistentes revisados ​​por Hommer et al. (2011) . Incluso dentro de una tarea aparentemente estandarizada como la MIDT, uno puede sorprenderse por la cantidad de variantes sutiles que existen (ver Fig. 1 ). Algunos informes maximizan la potencia en el contraste apetitivo al comparar solo señales recompensadas con señales no recompensadas ( Peters et al., 2011 ), mientras que otros incluyen una condición de pérdida ( Balodis et al., 2012a; Beck et al., 2009; Bjork et al., 2011; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007 ). Estudios en voluntarios sanos han establecido claramente la sensibilidad de la respuesta estriatal a estos factores contextuales ( Bunzeck et al., 2010; Hardin et al., 2009; Nieuwenhuis et al., 2005 ): por ejemplo, un resultado de cero victorias se procesa de manera diferente en tareas donde la pérdida puede mantenerse. La elección de la condición de referencia será un determinante crucial de si las diferencias de grupo reflejan aumentos o disminuciones aparentes en la actividad. Observando la literatura sobre MIDT discutida hasta ahora, la línea base utilizada es a menudo una señal o resultado neutral ( Bjork et al., 2008; Jia et al., 2011; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007 ), pero algunos estudios toman líneas base alternativas como el intervalo entre ensayos ( Nestor et al., 2010 ).

 

Figura 1

Diferencias estructurales entre dos tareas típicas utilizadas para investigar el procesamiento apetitivo en la adicción. a) Una tarea de adivinación adaptada de Yacubian et al. (2006), y utilizado por van Holst et al. (2012) en el estudio de jugadores patológicos. En cada prueba, ...

Existe un problema más sutil en la estructura de la tarea, para desacoplar las distintas fases psicológicas dentro de una misma prueba. En una tarea apetitiva típica, pueden darse cuatro etapas (véase la figura 1 ): la presentación de una señal motivacional que crea una expectativa positiva, neutra o negativa para esa prueba; la respuesta conductual del participante a dicha señal; una etapa anticipatoria (ya sea una demora o un giro más interesante de una ruleta); y, finalmente, la obtención del resultado. Sin una separación temporal adecuada de estas fases (variabilidad temporal), las diferencias grupales detectadas en el resultado podrían deberse a anomalías que se propagan desde las fases anteriores, dada la lenta evolución temporal de la señal BOLD. Por lo tanto, los cambios en la deliberación o la toma de riesgos durante la fase de respuesta, o los cambios en el procesamiento anticipatorio, podrían confundir los efectos del resultado. Como es bien sabido por estudios en animales de experimentación, es probable que la señalización dopaminérgica cambie a lo largo de una tarea apetitiva, desde la recompensa misma (es decir, la fase de resultado) hasta los estímulos que predicen esas recompensas (es decir, las fases de señal o anticipación). En la gran cantidad de variantes utilizadas en la investigación de adicciones, la duración total de la tarea puede acortarse considerablemente eliminando estos intervalos aleatorios y presentando al menos algunas de las etapas en rápida sucesión ( Beck et al., 2009; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007 ). Por el contrario, otros experimentos han insertado específicamente ventanas aleatorias para aislar, por ejemplo, la actividad motora preparatoria (conocida por reclutar regiones estriatales) de la anticipación de la recompensa ( Balodis et al., 2012a; Bjork et al., 2011; Peters et al., 2011 ), o la anticipación de la recompensa del resultado de la recompensa. Sin embargo, incluso teniendo en cuenta este problema crítico, en los estudios que han alterado la anticipación y el resultado todavía podemos ver variabilidad en si las diferencias de grupo ocurren en la anticipación ( Beck et al., 2009; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007 ) o en el resultado de la recompensa ( Balodis et al., 2012a; Jia et al., 2011 ).

Otro aspecto metodológico concierne a la naturaleza de la recompensa en sí. La mayoría de los estudios sobre el procesamiento de la recompensa en la adicción a las drogas han utilizado el refuerzo monetario (incluidos todos los estudios con la MIDT). Si bien las razones para utilizar el refuerzo monetario en la psicología experimental son claras (por ejemplo, efectos motivacionales evidentes y la capacidad de modelar ganancias y pérdidas dentro del mismo dominio), el dinero es un reforzador complejo. En primer lugar, su valor se aprende, aunque en la infancia, de modo que en la edad adulta el cerebro puede considerarlo a la par con las recompensas primarias. Su valor subjetivo difiere entre individuos en función de la riqueza (el «efecto Bernoulli»; véase Tobler et al., 2007 para la instanciación neuronal de este fenómeno), y se deriva de su capacidad de ser intercambiado por otros bienes de valor (es decir, es fungible). Esto crea un problema específico en los estudios sobre la adicción, ya que el dinero adquirido en un entorno experimental puede luego intercambiarse por la droga de abuso, lo que lo sitúa en un nivel de saliencia de incentivo algo ambiguo. No está claro si debe considerarse una señal relacionada con la adicción o una recompensa natural.

Dadas estas dificultades con el uso del refuerzo monetario en estudios de adicción a las drogas, un diseño útil para obtener ventaja entre las hipótesis psicológicas en competencia es emplear señales apetitivas no financieras (y no relacionadas con las drogas) como erotismo o sabores agradables. Estos estudios han generado un patrón más uniforme de hiporreactividad en regiones relacionadas con la recompensa ( Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Wexler et al., 2001 ). Por ejemplo, utilizando imágenes eróticas de la Serie Internacional de Imágenes Afectivas en un grupo relativamente grande de sujetos masculinos dependientes de la cocaína, Asensio et al. (2010) encontraron una red ampliamente similar reclutada por señales apetitivas en los dos grupos, pero una activación reducida en el estriado dorsal y ventral y la corteza prefrontal dorsomedial en el grupo de cocaína. Estos estudios respaldan la hipótesis de la deficiencia de recompensa, pero también pueden integrarse en variantes de la saliencia del incentivo (por ejemplo, Leyton, 2007 ) que permiten que la sensibilización de las señales relacionadas con las drogas provoque una atenuación en la respuesta a los reforzadores naturales.

5. Juego patologico

Desde su inclusión en el DSM-III en 1980, el juego patológico se ha agrupado en los trastornos del control de los impulsos, junto con la cleptomanía, la piromanía y la tricotilomanía. La propuesta del DSM-5 de reclasificarlo en la categoría de adicciones ( Holden, 2010; Petry, 2010 ) ha sido impulsada por varias líneas de investigación, incluyendo evidencia empírica de una vulnerabilidad compartida a la adicción (p. ej., Lind et al., 2012; Lobo y Kennedy, 2009; Slutske et al., 2000 ) y similitudes sustanciales en la base neuronal reveladas principalmente por fMRI ( Leeman y Potenza, 2012; Potenza, 2008 ). Además de ser el "abanderado" de las adicciones conductuales , creemos que el juego patológico también proporciona un modelo importante para el campo de las adicciones más amplio, por al menos dos razones. La primera razón se refiere al problema irresoluble del "huevo y la gallina" en la investigación sobre adicciones (véase Ersche et al., 2010; Verdejo-García et al., 2008 ). El consumo crónico de la mayoría de las drogas de abuso se asocia con cambios estructurales importantes en el cerebro, de modo que las señales neuronales de vulnerabilidad premórbida no pueden disociarse de los cambios que se han producido como consecuencia del consumo de drogas. Esta neurotoxicidad manifiesta debería estar ausente en el juego patológico, y de hecho, dos estudios recientes que utilizaron morfometría basada en vóxeles no pudieron detectar cambios significativos en los volúmenes de materia gris o blanca en jugadores patológicos ( Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a ), en contraste con las reducciones drásticas y generalizadas de materia gris en un grupo de control con dependencia del alcohol ( Chanraud et al., 2007; van Holst et al., 2012a ). Una complicación adicional derivada del mismo efecto es que las comparaciones grupales de la actividad funcional con controles sanos pueden verse sesgadas por diferencias en el volumen estructural, cuando tales efectos están presentes en las adicciones a las drogas. Es cierto que, en los jugadores patológicos, el ciclo regular de ganar y perder podría generar cambios neuroadaptativos más sutiles que no serían fácilmente detectables con protocolos de neuroimagen estructural. Sin embargo, las similitudes fenotípicas entre los jugadores patológicos y los grupos con adicciones a las drogas, como la impulsividad como rasgo de personalidad y las pruebas neuropsicológicas de toma de decisiones arriesgadas, podrían estar más relacionadas con mecanismos de vulnerabilidad que con las secuelas neurotóxicas del consumo crónico de drogas.

El segundo tipo de conocimiento que puede brindar la investigación sobre el juego patológico se refiere a la naturaleza del refuerzo en los estudios de neuroimagen. La experiencia de ganancias financieras y el comportamiento instrumental para obtener esos resultados son las características definitorias del juego y etapas clave del condicionamiento en el desarrollo del juego patológico ( Blaszczynski y Nower, 2002 ). Por lo tanto, en la investigación con individuos con juego patológico, la "mercancía" de la que se abusa ahora es congruente con la manejabilidad experimental del refuerzo monetario en tareas basadas en recompensas. Desafortunadamente, la creciente literatura que ha utilizado tareas monetarias en jugadores patológicos sufre de la misma heterogeneidad que hemos descrito anteriormente en la adicción a las drogas. Un estudio pionero de Reuter et al. (2005) utilizó una tarea de adivinación de cartas de dos opciones para comparar la respuesta cerebral a las ganancias versus las pérdidas en jugadores patológicos. El cambio de señal en el estriado ventral y la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC) se redujo en los jugadores patológicos y se correlacionó negativamente con la gravedad del juego. Sin embargo, este estudio no empleó una condición de resultado neutral y solo modeló la actividad relacionada con el resultado en cada ensayo. La línea base utilizada fueron resultados de pérdida, por lo que cualquier diferencia entre grupos podría deberse a cambios en el procesamiento relacionado con la pérdida o la ganancia. Se informó un patrón algo similar en la corteza prefrontal ventrolateral para la retroalimentación en una tarea de aprendizaje de reversión en jugadores patológicos ( de Ruiter et al., 2009 ).

En estudios más recientes que analizan la dinámica temporal dentro de un ensayo, emerge un patrón más complejo. Van Holst et al. (2012b) utilizaron un juego de elección probabilística que variaba tanto la magnitud como la probabilidad de la recompensa potencial a lo largo de los ensayos, y modelaron las respuestas cerebrales durante la fase de anticipación (véase la Fig. 1 ). Los jugadores patológicos mostraron una mayor respuesta al contraste de magnitud (ganar 5 euros frente a ganar 1 euro) en el estriado dorsal, en comparación con los controles, y el estriado dorsal y la OFC también registraron el valor esperado relacionado con la ganancia en mayor medida en los jugadores patológicos. Sin embargo, en un artículo contemporáneo, Balodis et al. (2012a) informaron de una reducción en el circuito frontoestriatal utilizando la MIDT en jugadores patológicos. Su tarea permitió la separación temporal de la anticipación y el resultado, y durante la anticipación, los jugadores mostraron una actividad reducida en el estriado ventral y la vmPFC en todas las condiciones de expectativa (ganancias y pérdidas). Tras obtener una ganancia económica, los jugadores patológicos también mostraron una disminución de la actividad en la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC).

Las discrepancias entre estos dos resultados resultan inicialmente desconcertantes, pero existen importantes diferencias de diseño entre los experimentos que podrían aportar pistas de mayor relevancia para el campo de las adicciones. En primer lugar, si bien ambas tareas empleaban refuerzo monetario, la forma precisa de presentación era muy diferente ( Leyton y Vezina, 2012 ): Van Holst et al. (2012b) utilizaron cartas de juego realistas e imágenes de dinero real (véase la figura 1 ), mientras que Balodis et al. (2012a) no incluyeron un escenario de juego realista y expresaron la cantidad a ganar o perder en un formato de texto simple. Un jugador patológico podría experimentar la primera tarea como evocadora de un juego real, mientras que la segunda podría no estar estrechamente asociada con la conducta adictiva a pesar de la disponibilidad de refuerzo monetario. Leyton y Vezina (2012) sugieren que los procesos de saliencia del incentivo podrían ser específicos de un conjunto reducido de estímulos íntimamente relacionados con la adicción. Además de las señales, existen otras diferencias entre las dos tareas, como la duración de los ensayos y el análisis. Van Holst et al. (2012b) utilizaron un contraste entre la anticipación de una recompensa grande y la de una recompensa pequeña, mientras que Balodis et al. (2012a) emplearon un contraste categórico con un período de anticipación neutral como línea base. Es evidente que las diferencias grupales en el procesamiento de los cambios de magnitud durante la anticipación son distintas de las diferencias grupales en el procesamiento de la anticipación de un resultado gratificante frente a uno neutral.

Además, las diferencias grupales descritas en los estudios de van Holst et al. (2012b) y Balodis et al. (2012a) se refieren a sectores distintos del estriado. La mayor actividad del estriado dorsal en el estudio de van Holst (2012b) podría interpretarse como evidencia de que los jugadores tienden a formar asociaciones entre acción y resultado durante el juego, mientras que la hiporrespuesta en el estriado ventral en el estudio de Balodis et al. (2012a) podría indicar inflexibilidad para actualizar los valores de recompensa (para más información, véase Balodis et al., 2012b; van Holst et al., 2012c ). Por lo tanto, el papel de las distintas subdivisiones del estriado puede ser crucial para interpretar estos resultados.

Otros estudios de neuroimagen sugieren que las diferencias grupales entre jugadores patológicos y controles pueden depender de condiciones específicas de la tarea. Un estudio de fMRI sobre blackjack indicó una mayor actividad del giro frontal inferior y del tálamo en jugadores problemáticos solo durante ensayos de alto riesgo; no se observaron diferencias grupales durante ensayos de bajo riesgo ( Miedl et al., 2010 ). Estos resultados fueron corroborados con EEG, donde los jugadores problemáticos mostraron una amplitud positiva sobre la corteza frontal en ensayos de alto riesgo con recompensa, mientras que no se observaron diferencias grupales en ensayos de bajo riesgo ( Hewig et al., 2010; Oberg et al., 2011 ). Estos resultados están en línea con la sugerencia de Leyton y Vezina (2012) , de que los procesos de saliencia de incentivos en los jugadores pueden volverse muy específicos para un conjunto reducido de oportunidades de alto riesgo.

La relevancia específica del refuerzo monetario en el juego patológico también permite una comparación directa de la recompensa "adictiva" con recompensas naturales, como la comida o los estímulos sexuales. Esto constituyó la base de un tercer experimento reciente sobre el juego patológico, que comparó la respuesta neuronal a recompensas financieras y recompensas visuales eróticas, utilizando una tarea de demora de incentivos ( Sescousse et al., 2010 ). Durante la anticipación, los jugadores patológicos mostraron una respuesta neuronal reducida en el estriado ventral para las recompensas eróticas en comparación con los controles, lo que concuerda con el estudio sobre la dependencia de la cocaína descrito anteriormente ( Asensio et al., 2010 ). Durante la anticipación, no hubo diferencia en la respuesta a las recompensas financieras. Sin embargo, durante la fase de resultado, la respuesta neuronal a los resultados financieros aumentó en los jugadores patológicos en comparación con los controles en la corteza orbitofrontal. Este patrón de resultados no se ajusta bien a ninguna de las hipótesis sobre la adicción descritas anteriormente, si se consideran de forma aislada. Más bien, los datos respaldan un modelo de dos procesos: uno en el que la hiperreactividad a las recompensas adictivas provoca una atenuación de la respuesta a las recompensas naturales ( Leyton, 2007 ), y otro en el que la deficiencia inicial de recompensa se compensa con un proceso de saliencia de incentivos a señales relacionadas con la adicción ( Blum et al., 2012 ). Cabe destacar que ambos mecanismos presuponen un proceso de sensibilización a los incentivos impulsado únicamente por el comportamiento, sin aporte exógeno de dopamina. Un siguiente paso lógico para diferenciar estas posibilidades sería identificar un grupo de alto riesgo de ludopatía, como los familiares de primer grado, para aislar completamente los marcadores de vulnerabilidad.

El último estudio reciente sobre jugadores patológicos ha adoptado un enfoque computacional para considerar las representaciones neuronales de la recompensa como una función de los cambios en el retraso de la recompensa (descuento temporal) y la incertidumbre de la recompensa (descuento probabilístico) ( Miedl et al., 2012 ). Los fenómenos conductuales subyacentes están bien establecidos: en el juego problemático y la adicción a las drogas, hay un mayor descuento de las recompensas demoradas (es decir, una preferencia por la recompensa inmediata) y un menor descuento de las recompensas inciertas (es decir, menor aversión al riesgo) ( Madden et al., 2009 ). El experimento de Miedl et al. (2012) tituló el valor subjetivo para las elecciones demoradas y probabilísticas para cada individuo, y estos valores se correlacionaron luego de manera confiable con la actividad cerebral en el estriado ventral. Los jugadores patológicos mostraron mayores representaciones de valor en el estriado ventral en la tarea de descuento temporal, pero representaciones de valor reducidas durante la tarea de descuento probabilístico, en comparación con los controles. Estos resultados implican una distorsión de las funciones de valor que relacionan las recompensas con el tiempo y la incertidumbre en los jugadores con problemas de ludopatía, y estas tareas basadas en la elección convergen en la misma fisiopatología central que revelan las tareas motivacionales del trabajo mencionado anteriormente.

6. Conclusión

A partir del complejo panorama descrito anteriormente, es importante reconocer la sólida localización de las diferencias grupales en la adicción en el circuito relacionado con la recompensa, que comprende principalmente el estriado ventral y la corteza prefrontal medial. La dirección inconsistente de los efectos dentro de este circuito constituye el tema de discusión, ya que representa un obstáculo importante para el uso de datos de resonancia magnética funcional (RMf) en la resolución de discrepancias entre las teorías psicológicas de la adicción. Una perspectiva podría ser que los datos disponibles evidencian claramente una alteración en este sistema, y ​​que la dirección exacta puede ser relativamente irrelevante. Sin embargo, nuestra opinión, tras revisar este conjunto de investigaciones, es que decisiones metodológicas relativamente sutiles a nivel del diseño de la tarea, la estructura de los ensayos y el análisis pueden tener un impacto crítico en las diferencias grupales observadas. Si bien estos principios son bien conocidos en los libros de texto de neuroimagen, recomendamos a los investigadores que tengan en cuenta que tales decisiones pueden generar diferencias grupales en direcciones completamente opuestas, y que consideren estas influencias metodológicas antes de defender una teoría subyacente. Varios factores son probablemente importantes en este sentido: 1) la inclusión de resultados positivos, negativos y neutros en la misma tarea, o la comparación de solo condiciones positivas y neutras. Se sabe que las señales o resultados neutros (que constituyen la condición de referencia más estándar) se procesan de manera diferente en estos dos contextos (p. ej., Nieuwenhuis et al., 2005 ); 2) los tiempos de los ensayos con respecto a la segregación temporal de la elección/respuesta, la anticipación y el procesamiento relacionado con el resultado. Si bien es tentador priorizar duraciones de tarea más cortas, y los primeros trabajos en esta área a menudo colapsaban en algunas fases, es probable que esto en última instancia obstaculice la consistencia; y 3) la naturaleza de las señales apetitivas; e incluso dentro de tareas que utilizan el mismo tipo aparente de señal (p. ej., resultados monetarios), puede haber una influencia significativa de la representación gráfica, como imágenes de monedas versus retroalimentación de texto de resultados monetarios (ver Fig. 1 ), lo que puede ser suficiente para impulsar el procesamiento relacionado con la adicción.

Dadas estas cuestiones de diseño, la investigación actual de neuroimagen funcional sobre la adicción a las drogas se beneficiaría de una gama más amplia de diseños de estudio. Para diferenciar mejor entre los modelos psicológicos dominantes, tres tipos de diseño son particularmente poderosos. Es muy probable que las señales relacionadas con las drogas se procesen de manera diferente a otras señales apetitivas no relevantes para la adicción en individuos adictos, aunque muy pocos estudios han comparado directamente estas clases de señales en el mismo diseño (véase Sescousse et al., 2010 para una excepción). Dada la complejidad del uso del dinero como reforzador fungible en la adicción a las drogas, un enfoque fructífero es medir las respuestas neuronales a recompensas primarias como la erótica o los sabores agradables ( Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Horder et al., 2010 ). En segundo lugar, es difícil desentrañar las teorías psicológicas dominantes en estudios con grupos de drogadictos, donde los factores de vulnerabilidad premórbida (como la hiposensibilidad a la recompensa) pueden haber sido alterados por los procesos de transición a la adicción, incluyendo los cambios neurotóxicos y neuroadaptativos inducidos por el consumo crónico de drogas. Se requiere investigación en grupos de alto riesgo debido a antecedentes familiares, genotipo o predisposiciones de personalidad como la impulsividad, para aislar marcadores de vulnerabilidad per se, y la investigación sobre el juego patológico también puede ser útil en este sentido. En tercer lugar, con el énfasis histórico en la dopamina que ha centrado el trabajo en el sistema apetitivo, se ha buscado mucho menos trabajo de neuroimagen para cuantificar el procesamiento aversivo en la adicción. Sin embargo, varios estudios psicofisiológicos han descrito una respuesta atenuada a las señales aversivas en las adicciones, incluyendo déficits en el condicionamiento pavloviano del miedo ( Brunborg et al., 2010; McGlinchey-Berroth et al., 1995, 2002 ) y la negatividad relacionada con el error ( Franken et al., 2007 ). Si bien los trabajos preliminares de fMRI han corroborado una atenuación de la actividad relacionada con la pérdida en el estriado, el cíngulo anterior y la ínsula en la adicción a las drogas ( de Ruiter et al., 2012; Forman et al., 2004; Kaufman et al., 2003 ), estos estudios aún no han considerado cuestiones como el tipo de reforzador y la etapa de procesamiento (por ejemplo, anticipación versus resultado) que se plantean en los estudios mucho más numerosos sobre el procesamiento apetitivo.

Finalmente, queremos destacar las aportaciones de la investigación sobre personas con ludopatía dentro del marco de las adicciones. Los estudios sobre ludópatas pueden revelar las bases neuronales de la adicción en una enfermedad que no se ve afectada por los marcados efectos neurotóxicos derivados del abuso de sustancias; de hecho, experimentos recientes de VBM en ludópatas no han detectado diferencias estructurales significativas ( Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a ). Además, hemos resaltado algunas de las complejidades del uso del dinero como reforzador en estudios sobre la drogadicción; concretamente, que se trata de un reforzador aprendido complejo que es intercambiable (al menos en principio) por la droga de abuso. Dada la utilidad práctica del refuerzo monetario en tareas de neuroimagen, la ludopatía representa una condición en la que existe una convergencia directa entre el reforzador de la tarea y la señal adictiva: para los ludópatas, el dinero es una señal relacionada con la adicción. La literatura sobre resonancia magnética funcional (RMf) en el campo del juego patológico ha madurado en los últimos dos años. Si bien es probable que futuras investigaciones profundicen en importantes predictores clínicos como la duración de la abstinencia y la búsqueda de tratamiento, aspectos que hasta ahora han recibido poca atención, ya se han logrado avances significativos. Cabe destacar que la abstinencia no es un requisito para la investigación del juego patológico, debido a la ausencia de efectos de intoxicación. Por lo tanto, esto podría brindar a los investigadores la oportunidad de estudiar todas las etapas del ciclo de la adicción. A medida que el juego patológico se reclasifique junto con las adicciones a sustancias en el próximo DSM-5, prevemos nuevas líneas de convergencia entre el juego patológico y la drogadicción, y viceversa.

Notas a pie de página

Referencias