Disregulación fronto-estriada en la adicción a las drogas y el juego patológico: ¿inconsistencias constantes? (2013)

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Resumen

1. Introducción

Las conceptualizaciones actuales de la adicción a las drogas están fuertemente informadas por las bases neurobiológicas de la conducta motivada, con un enfoque principalmente en el procesamiento del apetito. Se han presentado varias teorías psicológicas para caracterizar los cambios en el procesamiento del apetito que predisponen el estado adicto o describen la transición a la adicción a las drogas. Por ejemplo, el deficiencia de recompensa hipótesis (Blum et al., 2012; Venidas y Blum, 2000) propone que una insensibilidad relacionada con los rasgos al refuerzo natural predispone al individuo a tomar drogas como un medio de compensación. Atención de incentivo or sensibilización cuentasRobinson y Berridge, 1993, 2008) proponen que la respuesta cerebral a las drogas de abuso se potencia con el uso repetido, de modo que la búsqueda de drogas llega a dominar la conducta dirigida a objetivos sobre las conductas saludables recompensadas. Durante la última década, los estudios de resonancia magnética funcional (fMRI) de poblaciones adictas se han convertido en el medio central de arbitraje entre estas cuentas, ya que los sistemas de recompensa cerebral se pueden ensayar de manera efectiva con una serie de sondas de activación populares, como la Tarea de retardo de incentivos monetarios de Knutson (MIDT ) (Knutson y otros, 2001). En un sentido, estos experimentos demuestran una notable consistencia, ya que localizan de manera confiable la desregulación en la adicción a las regiones inervadas de dopamina en el estriado y el sector medial de la corteza prefrontal (mPFC). sin embargo, el dirección El efecto es notoriamente inconsistente, con múltiples experimentos de alta calidad que indican que hipo-actividad o hiper-actividad de las mismas regiones de recompensa (Hommer et al., 2011). El primer objetivo del artículo actual es considerar algunas de las características de diseño de estos experimentos que pueden determinar la dirección observada del efecto.

El segundo objetivo es considerar la categoría más amplia de trastornos adictivos que se reconocerán dentro del DSM5, que se propone específicamente para incluir el juego patológico (que se llamará "Juego Desordenado") como la forma prototípica de adicción a la conducta. Los primeros estudios de neuroimagen del juego patológico se publicaron a mediados de los 2000 (Potenza et al., 2003a, 2003b; Reuter et al., 2005), y durante el año pasado, este campo ha madurado con el informe de los cuatro estudios de IRMF más sólidos hasta la fecha (Balodis et al., 2012a; Miedl et al., 2012; Sescousse et al., 2010; van Holst et al., 2012b). Al igual que con los estudios sobre la adicción a las drogas, estos artículos en juegos de azar patológicos han aislado las regiones del estriado y mPFC como parte central de esta red interrumpida, pero, nuevamente, la dirección de los efectos en los cuatro estudios es inconsistente. Al considerar estos hallazgos, destacaremos las características del juego patológico que creemos que lo convierten en un valioso modelo experimental para el campo de las adicciones, y el apalancamiento que esta enfermedad puede proporcionar para resolver la naturaleza de la desregulación en el procesamiento de refuerzos en la adicción a las drogas. .

2. Teorías psicológicas de la drogadicción.

Los circuitos motivacionales fueron originalmente implicados en la adicción por la observación de que las drogas de abuso aumentan la transmisión de dopamina dentro de estos circuitos (Sabio, 2004). El enfoque principal de estas teorías ha sido el procesamiento apetitivo que gobierna el enfoque de comportamiento y el control inhibitorio de estos comportamientos de enfoque (Bechara, 2005; Goldstein y Volkow, 2002; Jentsch y Taylor, 1999). En este marco, la adicción puede estar relacionada con un aumento en el comportamiento de aproximación a los estímulos relacionados con las drogas o con una disminución en el control inhibitorio. Si bien las conceptualizaciones modernas reconocen ambos procesos, las cuentas alternativas varían en el peso que cada una otorga. Además, las cuentas enfatizan de manera diferencial los factores de vulnerabilidad que caracterizan la disposición (premórbida) a la adicción, o los procesos de transición del consumo informal a la adicción en toda regla. De manera crítica, las teorías que se describen a continuación hacen diferentes predicciones acerca de si los individuos adictos mostrarían una respuesta neural aumentada, normal o disminuida a los estímulos relacionados con la adicción o señales de apetito no relacionadas con las drogas. Tales predicciones son altamente susceptibles de ser probadas con fMRI.

La hipótesis de la deficiencia de recompensa predice que la susceptibilidad a la adicción se deriva de un sistema dopaminérgico insensible o ineficaz (Venidas y Blum, 2000). En este estado, las recompensas naturales producirán solo una respuesta atenuada, de modo que un estímulo gratificante no conducirá al sistema dopaminérgico al umbral requerido para activar la 'cascada de recompensa' del cerebro (Blum et al., 2012), y las experiencias normales no tendrían un impacto adecuado en el comportamiento motivado. Como resultado, el individuo buscaría experiencias más fuertes, que incluyen pero de ninguna manera se limitan a tomar drogas, para impulsar la liberación de dopamina y activar la cascada de recompensas. La hipótesis de deficiencia de recompensa se originó a partir de datos genéticos que muestran que una variante en el gen del receptor D2 de dopamina (Taq1A DRD2) fue más prevalente en pacientes con dependencia del alcohol (Blum et al., 1990; Noble et al., 1991) y se asoció con un estado hipo-dopaminérgico. Este genotipo se vinculó posteriormente a otros trastornos adictivos, incluido el juego patológico (Comings et al., 1996, 2001). El estado crítico hipo-dopaminérgico también puede ocurrir a través de rutas ambientales como la exposición prolongada al estrés (Blum et al., 2012; Madrid et al., 2001). En humanos, los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) han demostrado que la liberación dopaminérgica provocada por el metilfenidato es menor en individuos adictos, en comparación con los controles (Martínez et al., 2007; Volkow et al., 1997). Sin embargo, mientras estos resultados sugieren un estado hipo-dopaminérgico en el cerebro adicto, no se puede establecer la causalidad. El estado hipo-dopaminérgico puede representar una vulnerabilidad premórbida, o podría ser una consecuencia del uso crónico de drogas.

Un modelo contrastante, la importancia del incentivo, también se centra en la señalización dopaminérgica del comportamiento de aproximación (Robinson y Berridge, 1993, 2001, 2008), pero predice que el cerebro adicto existe en un estado hiper-dopaminérgico. Se sabe que la estimulación exógena del sistema de dopamina causa un aumento en la actividad dopaminérgica que es resistente a la habituación, a diferencia de la respuesta a las recompensas naturales (Di Chiara, 1999). A través de la administración repetida, la respuesta dopaminérgica se sensibiliza (Robinson y Becker, 1986). Además, el pareado repetido de la droga (que desencadena una gran respuesta dopaminérgica) con estímulos ambientales asociados (p. Ej., Parafernalia de drogas), hace que estos estímulos adquieran mayor prominencia y capten la atención, más allá de los estímulos naturalmente gratificantes (Robinson y Berridge, 1993). A diferencia de la hipótesis de la deficiencia de la recompensa, no hay requisitos para una anomalía premórbida en el procesamiento de las recompensas naturales, ya que la adicción se desarrolla como consecuencia de la liberación exógena de dopamina. Los modelos animales han proporcionado mucho apoyo para este modelo (por ejemplo, Di Ciano, 2008; Harmer y Phillips, 1998; Taylor y Horger, 1999); por ejemplo, las ratas previamente expuestas a la cocaína mostraron un aprendizaje facilitado al asociar un estímulo novedoso con un reforzador condicionado que previamente se había apareado con la cocaína (Di Ciano, 2008). Sin embargo, la evidencia directa en humanos ha sido menos convincente. Por ejemplo, los estudios de PET indican una reducción en los receptores de dopamina del estriado en individuos adictos (Martínez et al., 2004; Volkow et al., 1990), implicando un hipoSistema dopaminérgico. Robinson y Berridge (2008) se postula que la sensibilización solo puede expresarse en ciertos contextos psicológicos, como el entorno de consumo habitual de drogas en lugar de un entorno nuevo como un escáner cerebral, lo que hace que la hipótesis sea difícil de probar con la neuroimagen funcional.

La tercera clase de modelo enfatiza una deficiencia en el control inhibitorio de arriba hacia abajo de la toma de drogas, con un cambio en el enfoque neuroanatómico subyacente del estriado al PFC (Bechara, 2005). Las elevaciones de los rasgos en la impulsividad y su contraparte neuropsicológica, el control inhibitorio deficiente, pueden predisponer la experimentación inicial con fármacos, así como las transiciones al abuso y la dependencia (Verdejo-García et al., 2008). De manera similar, se ha sugerido que la adolescencia puede representar un período crítico de maduración, durante el cual los niveles elevados de impulsividad de rasgo dejan a un individuo vulnerable al desarrollo de una adicción (Chambers et al., 2003). La hipótesis de la impulsividad no otorga un peso particular al refuerzo relacionado con las drogas y, por lo tanto, se esperarían cambios similares en la adicción en el procesamiento de recompensas naturales. Además, al enfatizar el control de arriba hacia abajo para responder, la hipótesis de la impulsividad puede acomodar fácilmente la posibilidad de que la adicción pueda estar asociada con una sensibilidad reducida a aversivo consecuencias, ya sea en lugar de, o además de, cualquier alteración en el procesamiento del apetito. Se ha demostrado que el mPFC es crítico para mantener una inhibición exitosa en modelos animales, ya que las lesiones de esta región dan como resultado una mayor impulsividad (Gill et al., 2010). En humanos, un estudio estructural de IRM en participantes sanos informó que el volumen de mPFC en el humano se correlacionó con las medidas de impulsividad (Cho et al., 2012). La inhibición de la respuesta deteriorada y el modelo de adicción a la saliencia (I-RISA) de la adicción (Goldstein y Volkow, 2002; Goldstein et al., 2009) fue desarrollado para integrar el aumento de la importancia de las señales relacionadas con las drogas como resultado del consumo repetido de drogas (en línea con el modelo de atención de incentivo) y las deficiencias premórbidas en la impulsividad y el control de arriba hacia abajo que deja a un individuo susceptible a la adicción .

Los tres grupos de modelos hacen predicciones diferenciales sobre la base neuronal de la adicción, y específicamente sobre los aumentos o disminuciones en la actividad relacionada con la recompensa en grupos adictos en relación con los controles. En términos de la actividad dopaminérgica subcortical, la hipótesis de deficiencia de recompensa propone un reducción en el procesamiento relacionado con la recompensa, que afectaría el procesamiento del apetito relacionado con medicamentos y no relacionado con medicamentos de manera similar. Las hipótesis de la importancia de los incentivos y la impulsividad predicen que la respuesta dopaminérgica subcortical a los estímulos relacionados con las drogas es aumentado; sin embargo, estas dos cuentas difieren en sus predicciones sobre la respuesta a estímulos apetitivos no relacionados con las drogas: la prominencia de incentivo es efectivamente agnóstica en tales estímulos, mientras que la hipótesis de impulsividad predice una hipersensibilidad generalizada de la red de recompensas subcortical. Además, la hipótesis de la impulsividad contiene un papel importante para la función mPFC, que debe reducirse y asociarse con el control inhibitorio deficiente. La hipótesis de la impulsividad también se adapta mejor a cualquier cambio en la respuesta neuronal a los eventos aversivos.

Si bien varias de estas predicciones se oponen intuitivamente, hay que tener en cuenta que la adicción es un trastorno dinámico con distintas etapas temporales. Los distintos modelos pueden explicar de manera preferencial el estado vulnerable y la disposición a la iniciación de la droga (deficiencia de recompensa) o la transición a la toma compulsiva de drogas (importancia de incentivo). Una vez que se crea una instancia de la adicción, hay un patrón cíclico adicional, desde la embriaguez / intoxicación hasta la abstinencia y el efecto negativo, hasta la preocupación y la anticipación (Koob y Le Moal, 1997). Estas etapas probablemente afectarán a los sistemas motivacionales de manera diferente; mientras que el "alto" durante la intoxicación se caracteriza por un aumento en la transmisión de la dopamina estriatal (Volkow et al., 1996), y el retiro está asociado con la hipoactividad de las mismas vías (Martinez et al., 2004, 2005; Volkow et al., 1997). Por lo tanto, la heterogeneidad clínica y el momento en que se realizan las pruebas en relación con el último uso de medicamentos puede tener un efecto pronunciado en las tareas relacionadas con la recompensa. Algunos modelos híbridos recientes han comenzado a integrar conceptos en diferentes etapas de la adicción (Blum et al., 2012; Leyton, 2007). La hipótesis de la importancia de los incentivos reconoce que las debilidades disposicionales en la función ejecutiva pueden explicar por qué solo un subconjunto de individuos expuestos a drogas adictivas desarrolla una adicción (Robinson y Berridge, 2008). El modelo de dos factores de dopamina por Leyton (2007) propone que el circuito motivacional es hiperactivo en respuesta a señales relacionadas con la adicción, pero que esto puede llevar a una devaluación de las señales de apetito no relacionadas con las drogas a lo largo del tiempo, de manera tal que el procesamiento neuronal de las recompensas naturales puede estar intacto en el estado premórbido pero reducido en Grupos adictos.

3. Uso de fMRI para investigar las bases neuronales de la adicción

La señal dependiente del nivel de oxígeno en la sangre (BOLD, por sus siglas en inglés) medida durante la IRMf proporciona un marcador indirecto de la actividad neuronal que se deriva de los cambios en el flujo sanguíneo cerebral, que a su vez reflejan la mayor demanda de energía que resulta de la actividad neuronal. Dado el enfoque en las teorías psicológicas de la adicción a la transmisión de dopamina, es importante reconocer que la señal de fMRI son varios pasos eliminados de las neuronas dopaminérgicas de la red de recompensa, de modo que las inferencias sobre los cambios en la actividad dopaminérgica se deben realizar con extrema precaución.

Las vías de la dopamina se originan en los núcleos del cerebro medio dopaminérgico, aunque estos núcleos son difíciles de visualizar con fMRI (Düzel et al., 2009; Limbrick-Oldfield et al., 2012), y la mayoría de los estudios se centran en las regiones que reciben aportes del cerebro medio dopaminérgico: el cuerpo estriado dorsal y ventral, y múltiples sectores de la corteza prefrontal. Estas regiones son más grandes, menos propensas al ruido fisiológico, y se piensa que la señal BOLD se correlaciona mejor con los potenciales de campo locales que reflejan entradas dendríticas a la región y la actividad de las interneuronas locales (Logothetis, 2003). Mientras que los cambios en la actividad funcional de este "circuito de recompensa" se han interpretado como una modulación de los insumos dopaminérgicos subyacentes, una región como el estriado recibe muchos insumos y contiene muchos neuromoduladores además de la dopamina. Al interpretar los resultados de la resonancia magnética funcional en términos de hipo o hiperactividad, también se debe tener en cuenta que la resonancia magnética funcional no es capaz de discriminar entre la actividad neuronal excitadora e inhibitoria y, por lo tanto, una región podría ser "hiperactiva" como resultado de un aumento neto de la inhibición. actividad.

Afortunadamente, no estamos interpretando los resultados de fMRI de forma aislada. Un estudio de imágenes semimodal multimodal correlacionó las medidas PET de liberación de dopamina con una tarea recompensada frente a las respuestas de fMRI relacionadas con eventos durante la anticipación de recompensa en los mismos participantesSchott et al., 2008). La liberación de dopamina en el cuerpo estriado ventral predijo la magnitud de los cambios de la señal BOLD tanto en el cerebro medio dopaminérgico como en el cuerpo estriado ventral. Los datos de traslación de animales experimentales también ayudan a corroborar las interpretaciones de los resultados de imágenes; por ejemplo, resaltando las subdivisiones funcionales en el cuerpo estriado y PFC que están en el límite de la resolución espacial de fMRI. Este trabajo asocia el cuerpo estriado dorsal principalmente con la adquisición de asociaciones de respuesta-recompensa (Balleine y O'Doherty, 2010; Ver también O'Doherty et al., 2004) y la formación de hábitos (Haber y Knutson, 2010; Yin y Knowlton, 2006) mientras que el estriado ventral está implicado en la anticipación y la predicción relacionadas con la recompensa, y el vigor de respuesta (Balleine y O'Doherty, 2010; O'Doherty y col., 2004; Roesch et al., 2009). Se pueden presentar disociaciones similares en PFC, con la región orbitofrontal medial y la porción rostral del cingulado anterior implicadas en las representaciones del valor del estímulo, en contraste con el cingulado anterior dorsal que mantiene asociaciones de acción-valor (Rushworth et al., 2011).

4. Procesamiento neural de la recompensa en la adicción a las drogas.

Hommer et al. (2011) Proporcionar una visión general autoritativa y perspicaz de los datos de neuroimagen que inciden en las hipótesis de deficiencia e impulsividad de recompensa, publicadas hasta 2010. Su conclusión es que, si bien la evidencia de PET de una reducción en la disponibilidad de dopamina D2 y la disminución de la liberación de dopamina inducida por estimulantes en la adicción a las drogas favorece fuertemente la hipótesis de la deficiencia de recompensa (Fehr et al., 2008; Martínez et al., 2004; Volkow y otros, 1997, 2001; Volkow et al., 2007), la literatura más numerosa de RMF sobre el procesamiento de recompensas comprende informes de aumentos y disminuciones en el procesamiento de recompensas en los trastornos por uso de sustancias en una medida aproximadamente igual. Documentos recientes han continuado este patrón de inconsistencia. Común a muchos campos de investigación en fMRI, se utilizan una variedad de tareas diferentes para investigar las bases neuronales de la adicción. Sin embargo, esta no puede ser la única explicación de las diferencias observadas, ya que se han observado hipo reactividad e hiperreactividad en tareas aparentemente similares. Considere dos estudios recientes con la tarea de demora de incentivos monetarios (MIDT), una tarea simple y estandarizada desarrollada para investigar procesos relacionados con la recompensa en el estriado ventral, con un enfoque particular en la anticipación de la recompensa. Un estudio de fumadores adolescentes encontró un inferior respuesta ventral del estriado durante la anticipación de la recompensa, en comparación con los no fumadores, y una negativas correlación con la frecuencia de tabaquismo, de acuerdo con la hipótesis de deficiencia de recompensa (Peters et al., 2011). No se encontraron diferencias de grupo durante el procesamiento del resultado. Sin embargo, en el primer estudio para utilizar el MIDT en la dependencia de la cocaína, Jia et al. (2011) observado mejorado La reactividad bilateral ventral y dorsal-estriatal para recompensar tanto la anticipación como el resultado de recompensa, y esta hiperreactividad predijo resultados de tratamiento más deficientes (abstinencia autonotificada, toxicología urinaria) a los dos meses de seguimiento. Incluso a través de estudios en usuarios de drogas con la misma sustancia preferida, se ve que la dirección del efecto se revierte completamente en diferentes estudios; por ejemplo, en la dependencia del alcohol (Beck et al., 2009; Bjork et al., 2008; Wrase et al., 2007) o los usuarios de cannabis (Nestor et al., 2010; van Hell et al., 2010) (ver Hommer et al., 2011 para descripciones completas de estos estudios).

Algunas de las inconsistencias en el campo probablemente se deben a factores clínicos o demográficos que actúan como moderadores, como las diferencias entre las clases de medicamentos (por ejemplo, estimulantes y opiáceos) (McNamara et al., 2010), género (Potenza et al., 2012), o estado de búsqueda de tratamiento (Stippekohl et al., 2012). Los criterios de inclusión son obviamente importantes; por ejemplo, el grupo objetivo en el Peters et al. (2011) estudio fueron adolescentes que informaron haber fumado al menos un cigarrillo en los últimos 30 días, mientras que Jia et al. (2011) Incluidos los usuarios de cocaína que buscan tratamiento por dependencia. Por lo tanto, las similitudes en el diseño de tareas deben compararse con las principales diferencias en la etapa y la gravedad de la adicción. Incluso en estudios de usuarios que prefieren el mismo medicamento, puede haber diferencias dramáticas en los criterios de inclusión. Por ejemplo, en estudios de dependencia del alcohol, Beck et al. (2009) y Wrase et al. (2007) los participantes excluidos con un historial de uso de drogas ilícitas, mientras que Bjork et al. (2008) incluidos los usuarios de drogas ilícitas. La duración de la abstinencia es igualmente variable y se sabe que tiene un impacto en las respuestas neuronales a las señales relacionadas con las drogas (David et al., 2007; Freidora y otros, 2012).

Varias variables en el diseño de la tarea fMRI también pueden influir en la dirección de los efectos. Dadas las propiedades temporales de la señal BOLD, la estructura del ensayo puede ser incluso más importante que la heterogeneidad clínica, y se consideró una de las principales explicaciones de los resultados inconsistentes revisados ​​por Hommer et al. (2011). Incluso dentro de una tarea aparentemente estandarizada como el MIDT, uno puede sorprenderse por el número de variantes sutiles que existen (ver Figura 1). Algunos informes maximizan la potencia en el contraste apetitoso al comparar solo señales recompensadas con señales no recompensadas (Peters et al., 2011), mientras que otros incluyen una condición de pérdida (Balodis et al., 2012a; Beck et al., 2009; Bjork et al., 2011; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Los estudios en voluntarios sanos han establecido claramente la sensibilidad de la respuesta estriatal a estos factores contextuales (Bunzeck et al., 2010; Hardin et al., 2009; Nieuwenhuis et al., 2005): por ejemplo, un resultado de ganancia cero se procesa de manera diferente en tareas donde la pérdida puede ser sostenida. La elección de la condición de referencia será un determinante crucial de si las diferencias de grupo reflejan aumentos o disminuciones aparentes en la actividad. Mirando la literatura MIDT discutida hasta ahora, la línea de base utilizada es a menudo una pista o resultado neutral (Bjork et al., 2008; Jia et al., 2011; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007), pero algunos estudios toman líneas de base alternativas como el intervalo entre ensayos (Nestor et al., 2010).

 

Figura 1

Diferencias estructurales entre dos tareas típicas utilizadas para investigar el procesamiento apetitivo en la adicción. a) Una tarea de adivinación adaptada de Yacubian et al. (2006), y utilizado por van Holst et al. (2012) en el estudio de jugadores patológicos. En cada prueba, ...

Existe un problema más sutil en la estructura de prueba de la tarea, con el fin de separar varias fases psicológicas dentro de una prueba. En una tarea típica de apetito, pueden ocurrir cuatro etapas (ver Figura 1): la presentación de una señal motivacional que crea una expectativa positiva, neutral o negativa en esa prueba, la respuesta conductual del participante a esa señal, una etapa anticipatoria (ya sea un retraso o un giro más interesante de una rueda), y finalmente la entrega del resultado. Sin una separación temporal adecuada de estas fases ('jitter'), las diferencias de grupo que son detectado de hecho, el resultado podría deberse a anomalías que sangran a través de las fases anteriores, dado el lento ritmo de la señal BOLD. Por lo tanto, los cambios en la deliberación o la toma de riesgos durante la fase de respuesta, o los cambios en el procesamiento anticipatorio, podrían confundir los efectos de los resultados. Como es ampliamente conocido por el trabajo en animales experimentales, es probable que la señalización dopaminérgica cambie a lo largo del curso de una tarea apetitiva de la recompensa en sí (es decir, la fase de resultado) a los estímulos que predicen esas recompensas (es decir, las fases de anticipación). En la gran cantidad de variantes utilizadas en la investigación de adicciones, la duración general de la tarea se puede acortar considerablemente eliminando estos intervalos temblorosos y presentando al menos algunas de las etapas en rápida sucesión (Beck et al., 2009; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). A la inversa, otros experimentos han insertado específicamente ventanas tintineadas para aislar, por ejemplo, la actividad de preparación del motor (que se sabe que recluta regiones del estriado) de la anticipación de recompensa (Balodis et al., 2012a; Bjork et al., 2011; Peters et al., 2011), o recompensa la anticipación del resultado de la recompensa. Sin embargo, incluso teniendo en cuenta este tema crítico, en los estudios que han alterado la anticipación y los resultados, todavía podemos ver la variabilidad de si las diferencias entre los grupos ocurren en anticipación (Beck et al., 2009; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007) o en el resultado de la recompensa (Balodis et al., 2012a; Jia et al., 2011).

Otro punto metodológico se refiere a la naturaleza de la recompensa en sí. La mayoría de los estudios sobre el procesamiento de recompensas en la adicción a las drogas han utilizado refuerzo monetario (incluidos todos los estudios con el MIDT). Si bien las razones para usar el refuerzo monetario en la psicología experimental son claras (por ejemplo, efectos motivacionales claros y la capacidad de modelar ganancias y pérdidas dentro del mismo dominio), el dinero es un refuerzo complejo. Primero, su valor se aprende, aunque en una etapa temprana de la vida, de modo que para la edad adulta el cerebro puede considerar el dinero a la par con las recompensas primarias. Su valor subjetivo difiere entre los individuos en función de la riqueza (el 'Efecto Bernoulli'; ver Tobler et al., 2007 para la instanciación neural de este fenómeno), y se deriva de su capacidad para ser intercambiada por otros bienes de valor (es decir, es fungible). Esto crea un problema específico en los estudios de adicción, ya que el dinero adquirido en un entorno experimental puede intercambiarse posteriormente por la droga del abuso, colocándolo en un nivel algo ambiguo de prominencia de incentivo. No está claro si se debe considerar como una señal relacionada con la adicción o como una recompensa natural.

Dadas estas dificultades con el uso del refuerzo monetario en estudios de adicción a las drogas, un diseño útil para obtener influencia entre las hipótesis psicológicas competitivas es emplear señales apetitivas no financieras (y no relacionadas con las drogas) como la erótica o los gustos agradables. Estos estudios han generado un patrón más uniforme de hipo-reactividad en regiones relacionadas con la recompensa (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Wexler y otros, 2001). Por ejemplo, usando imágenes eróticas de la Serie Internacional de Imágenes Afectivas en un grupo relativamente grande de sujetos dependientes de la cocaína. Asensio et al. (2010) encontraron una red muy similar reclutada por señales de apetito en los dos grupos, pero redujo la activación en el estriado dorsal y ventral y el PFC dorsomedial en el grupo de la cocaína. Estos estudios apoyan la hipótesis de deficiencia de recompensa, pero también se pueden acomodar en variantes de prominencia de incentivo (por ejemplo, Leyton, 2007) que permiten la sensibilización de señales relacionadas con las drogas para conducir una atenuación en la respuesta a refuerzos naturales.

5. Juego patologico

Desde su inclusión en el DSM-III en 1980, el juego patológico se ha agrupado en los trastornos del control de impulsos, junto con la cleptomanía, la piromanía y la tricotilomanía. La propuesta de DSM5 para reclasificarla en la categoría de adicciones (Holden, 2010; Petry, 2010) ha sido motivado por varias líneas de investigación, incluida la evidencia empírica de una vulnerabilidad de adicción compartida (por ejemplo, Lind et al., 2012; Lobo y Kennedy, 2009; Slutske et al., 2000) y similitudes sustanciales en el apuntalamiento neuronal revelado principalmente por fMRI (Leeman y Potenza, 2012; Potenza, 2008). Además de ser el 'abanderado' de la comportamiento adicciones, creemos que el juego patológico también proporciona un modelo importante para el campo de las adicciones de manera más amplia, por al menos dos razones. La primera razón se refiere al problema intratable de 'pollo y huevo' en la investigación de adicciones (ver Ersche et al., 2010; Verdejo-García et al., 2008). El consumo crónico de la mayoría de las drogas de abuso se asocia con grandes cambios estructurales en el cerebro, de modo que las firmas neuronales de la vulnerabilidad premórbida no pueden disociarse de los cambios que han tenido lugar como consecuencia del uso de drogas. Dicha neurotoxicidad manifiesta debe estar ausente en el juego patológico, y de hecho dos estudios recientes que utilizan morfometría basada en voxel no pudieron detectar cambios significativos en los volúmenes de materia gris o blanca en jugadores patológicos (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a), que contrasta con las reducciones dramáticas y generalizadas de la materia gris en un grupo pareado con dependencia del alcohol (Chanraud y otros, 2007; van Holst et al., 2012a). Una complicación adicional que surge del mismo efecto es que las comparaciones grupales de la actividad funcional con los controles sanos se pueden confundir con las diferencias de volumen estructurales, donde estos efectos están presentes en las adicciones a las drogas. Es cierto que, en los jugadores patológicos, el ciclo regular de ganar y perder puede engendrar neuro- más sutiladaptado cambios que pueden no ser fácilmente detectables con los protocolos de imagen estructural. Sin embargo, las similitudes fenotípicas entre jugadores patológicos y grupos con adicciones a las drogas, como la característica de impulsividad y las pruebas neuropsicológicas de toma de decisiones de riesgo, pueden estar más alineadas con los mecanismos de vulnerabilidad que las secuelas neurotóxicas del uso crónico de drogas.

El segundo tipo de información que se puede obtener de la investigación sobre el juego patológico se refiere a la naturaleza del refuerzo en los estudios de neuroimagen. La experiencia de las ganancias financieras y el comportamiento instrumental para obtener esos resultados son las características definitorias del juego y las etapas clave de condicionamiento en el desarrollo del juego patológico (Blaszczynski y Nower, 2002). Por lo tanto, en la investigación en individuos con juegos de azar patológicos, el "producto básico" abusado es ahora congruente con la capacidad experimental de refuerzo monetario en tareas basadas en recompensas. Desafortunadamente, la creciente literatura que ha usado tareas monetarias en jugadores patológicos sufre de la misma heterogeneidad que hemos descrito anteriormente en la adicción a las drogas. Un estudio inicial innovador de Reuter et al. (2005) usó una tarea de adivinación de cartas de dos opciones para comparar la respuesta del cerebro con las victorias frente a las pérdidas en jugadores patológicos. El cambio de señal en el cuerpo estriado ventral y PFC medial ventral (vmPFC) se redujo en los jugadores patológicos, y se correlacionó negativamente con la gravedad del juego. Sin embargo, este estudio no empleó una condición de resultado neutral, y solo modeló la actividad relacionada con el resultado en cada ensayo. La línea de base utilizada fue la pérdida de resultados, por lo tanto, cualquier diferencia de grupo podría deberse a cambios en el procesamiento relacionado con la pérdida o la ganancia. Se informó un patrón algo similar en el PFC ventrolateral para obtener retroalimentación sobre una tarea de aprendizaje inverso en jugadores patológicos (de Ruiter et al., 2009).

En estudios más recientes que desglosan la dinámica temporal dentro de un ensayo, surge un patrón más complicado. Van Holst et al. (2012b) usó un juego de elección probabilística que varió tanto la magnitud como la probabilidad de la posible recompensa a través de las pruebas, y modeló las respuestas cerebrales durante la fase de anticipación (ver Figura 1). Los jugadores patológicos mostraron una mayor respuesta al contraste de magnitud (ganar 5 euros frente a ganar 1 euro) en el estriado dorsal, en comparación con los controles, y el estriado dorsal y la OFC también rastrearon el valor esperado relacionado con la ganancia en mayor medida en los jugadores patológicos. Sin embargo, en un papel contemporáneo, Balodis et al. (2012a) informó una reducción en el circuito fronto-estriado utilizando el MIDT en jugadores patológicos. Su tarea permitió la separación temporal de la anticipación y el resultado, y durante la anticipación, los jugadores mostraron una actividad reducida en el estriado ventral y vmPFC en todas las condiciones de expectativa (ganancias y pérdidas). Al recibir una ganancia financiera, los jugadores patológicos también mostraron una disminución en la actividad de vmPFC.

Las disparidades entre estos dos resultados son inicialmente desconcertantes, pero hay algunas diferencias de diseño importantes entre los experimentos que pueden proporcionar pistas de mayor relevancia para el campo de las adicciones. En primer lugar, si bien las tareas empleaban refuerzo monetario, la forma precisa de presentación era muy diferente (Leyton y Vezina, 2012): Van Holst et al. (2012b) usaba naipes realistas e imágenes de dinero real (ver Figura 1), mientras que Balodis et al. (2012a) no implicaba un escenario de juego realista, y declaró la cantidad a ganar o perder en un formato de texto simple. Un jugador patológico puede experimentar la primera tarea como evocador del juego real, mientras que la segunda tarea puede no estar estrechamente asociada con el comportamiento adictivo a pesar de la disponibilidad de refuerzo monetario. Leyton y Vezina (2012) sugiera que los procesos de saliente de incentivo pueden ser específicos de un conjunto limitado de estímulos que están íntimamente relacionados con la adicción. También hay otras diferencias entre las dos tareas además de las claves, incluidos los tiempos de prueba y el análisis. Van Holst et al. (2012b) utilizó un contraste de anticipación de recompensa grande contra anticipación de recompensa pequeña, mientras que Balodis et al. (2012a) usó un contraste categórico con un período de anticipación neutral como una línea de base. Claramente, las diferencias grupales en el procesamiento de los cambios de magnitud durante la anticipación son distintas de las diferencias grupales en el procesamiento de la anticipación de un resultado gratificante frente a uno neutral.

Además, las diferencias de grupo descritas por van holst et al. (2012b) y Balodis et al. (2012a) Los estudios se refieren a distintos sectores del cuerpo estriado. El mejorado dorsal actividad estriatal en el estudio de van holst (xnumxb) podría interpretarse como una evidencia de que los jugadores están inclinados a formar asociaciones de acción-resultado durante el juego, mientras que la hipersensibilidad en el ventral estriado en el Balodis et al. (2012a) estudio podría indicar inflexibilidad para actualizar los valores de recompensa (para una discusión, vea Balodis et al., 2012b; van Holst y otros, 2012c). Por lo tanto, el papel de las subdivisiones estriadas separadas puede ser crítico en la interpretación de estos resultados.

Otros estudios de neuroimagen sugieren que las diferencias de grupo entre jugadores patológicos y controles pueden depender de condiciones específicas de la tarea. Un estudio fMRI del blackjack indicó una mayor actividad del giro frontal inferior y del tálamo en jugadores con problemas solo durante los ensayos de alto riesgo; no se observaron diferencias de grupo durante los ensayos de bajo riesgo (Miedl et al., 2010). Estos resultados se corroboraron con EEG, donde los jugadores con problemas mostraron una amplitud positiva sobre la corteza frontal en los ensayos con recompensa de alto riesgo, mientras que no se observaron diferencias de grupo en los ensayos de bajo riesgo (Hewig et al., 2010; Oberg et al., 2011). Estos resultados están en línea con la sugerencia de Leyton y Vezina (2012), que los procesos de prominencia de incentivo en los jugadores pueden llegar a ser muy específicos para un conjunto limitado de oportunidades de alto riesgo.

La relevancia específica del refuerzo monetario para el juego patológico también permite una comparación directa de la recompensa "adictiva" con las recompensas naturales, como la comida o los estímulos sexuales. Esto formó la razón detrás de un tercer experimento reciente en el juego patológico, comparando la respuesta neuronal con las recompensas financieras y las recompensas visuales eróticas, utilizando una tarea de retraso de incentivos (Sescousse et al., 2010). Durante la anticipación, los jugadores patológicos mostraron una reducido Respuesta neural en el cuerpo estriado ventral para obtener recompensas eróticas en comparación con los controles, en consonancia con el estudio sobre la dependencia de la cocaína descrito anteriormente (Asensio et al., 2010). Durante la anticipación, no hubo diferencias en la respuesta a las recompensas financieras. Sin embargo, durante la fase de resultados, la respuesta neuronal a los resultados financieros fue aumentado en los jugadores patológicos en comparación con los controles en la corteza orbitofrontal. Este patrón de resultados no se adapta bien a ninguna de las hipótesis para la adicción descritas anteriormente, si se toman por su cuenta. Más bien, los datos admiten un modelo de dos procesos, ya sea donde la hiperreactividad a las recompensas adictivas provoca una atenuación de la respuesta a las recompensas naturales (Leyton, 2007) o donde la deficiencia de la recompensa inicial se complementa con un proceso de incentivo a las señales relacionadas con la adicción (Blum et al., 2012). Tenga en cuenta que cualquiera de los mecanismos asume un proceso de sensibilización incentivado impulsado solo por el comportamiento, sin entrada de dopamina exógena. Un próximo paso lógico para separar estas posibilidades sería identificar un grupo de alto riesgo para el juego patológico, como los familiares de primer grado, para aislar completamente los marcadores de vulnerabilidad.

El último estudio reciente en jugadores patológicos ha adoptado un enfoque computacional para considerar las representaciones neuronales de la recompensa como una función de los cambios en el retraso de la recompensa (descuento temporal) y la incertidumbre de la recompensa (descuento de probabilidad) (Miedl et al., 2012). Los fenómenos de comportamiento subyacentes están bien establecidos: en los juegos de azar problemáticos y la adicción a las drogas, hay un mayor descuento de las recompensas retrasadas (es decir, una preferencia por una recompensa inmediata) y un descuento reducido de las recompensas inciertas (es decir, menos aversión al riesgo) (Madden et al., 2009). La Miedl et al. (2012) el experimento valoró el valor subjetivo para las opciones tanto demoradas como probabilísticas para cada individuo, y estos valores se correlacionaron de manera confiable con la actividad cerebral en el estriado ventral. Los apostadores patológicos mostraron representaciones de mayor valor en el estriado ventral en la tarea de descuento temporal, pero representaciones de valor reducido durante la tarea de descuento de probabilidad, en comparación con los controles. Estos resultados implican una distorsión de las funciones de valor que relacionan las recompensas con el tiempo y la incertidumbre en los jugadores con problemas, y estas tareas basadas en la elección convergen en la misma fisiopatología central como lo revelan las tareas motivacionales en el trabajo anterior.

6. Conclusión

Desde la compleja imagen que se ha descrito anteriormente, es importante reconocer la localización robusta de las diferencias grupales en la adicción a los circuitos relacionados con la recompensa que comprenden principalmente el estriado ventral y el PFC medial. Es la dirección inconsistente de los efectos dentro de este circuito lo que constituye el tema de discusión, ya que representa un obstáculo importante en el uso de los datos de la IRMf para la adjudicación entre las teorías psicológicas de la adicción. Una vista podría ser que los datos disponibles resaltan claramente un discapacidad en este sistema, y ​​que la dirección exacta puede ser relativamente poco importante. Sin embargo, nuestra opinión de este estudio de investigación es que las decisiones metodológicas relativamente sutiles a nivel del diseño de la tarea, la estructura del ensayo y el análisis pueden tener un impacto crítico en las diferencias de grupo observadas. Si bien estos principios son bien reconocidos en los libros de texto de imágenes, animamos a los investigadores a ser conscientes de la idea de que tales decisiones pueden impulsar las diferencias grupales en direcciones totalmente opuestas, y considerar estas influencias metodológicas antes de abogar por el apoyo de una teoría subyacente. Es probable que varios factores sean importantes a este respecto: 1) inclusión de resultados positivos, negativos y neutrales en la misma tarea, o comparación solo de condiciones positivas y neutrales. Se sabe que las señales o resultados neutros (que constituyen la condición de línea de base más estándar) se procesan de manera diferente en estos dos contextos (por ejemplo, Nieuwenhuis et al., 2005); 2) los tiempos de prueba con respecto a la segregación temporal de elección / respuesta, anticipación y procesamiento relacionado con el resultado. Si bien es tentador priorizar la duración de las tareas más cortas, y el trabajo inicial en esta área a menudo colapsó en algunas fases, es probable que esto en última instancia obstaculice la coherencia; y 3) la naturaleza de las señales del apetito; e incluso dentro de las tareas que utilizan el mismo tipo de señal aparente (por ejemplo, resultados monetarios), puede haber una influencia significativa de la representación gráfica, como imágenes de monedas versus retroalimentación de texto de los resultados monetarios (ver Figura 1), que puede ser suficiente para impulsar el procesamiento relacionado con la adicción.

Dados estos problemas de diseño, la investigación en curso de neuroimagen funcional sobre la adicción a las drogas se beneficiaría de una gama más amplia de diseños de estudios. Para diferenciar mejor entre los modelos psicológicos dominantes, tres tipos de diseño son particularmente poderosos. Es muy probable que las señales relacionadas con las drogas se procesen de manera diferente a otras señales apetitivas no relevantes para la adicción en individuos adictos, aunque muy pocos estudios han comparado directamente estas clases de señales en el mismo diseño (ver Sescousse et al., 2010 por una excepción). Dada la complejidad del uso del dinero como reforzador fungible en la adicción a las drogas, un enfoque fructífero es medir las respuestas neuronales a las recompensas primarias, como la erótica o los gustos agradables (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Horder et al., 2010). En segundo lugar, es difícil desentrañar las teorías psicológicas dominantes en estudios en grupos de adictos a las drogas, donde los factores de vulnerabilidad premórbidos (como la hiposensibilidad de la recompensa) pueden ya haber sido alterados por los procesos de transición hacia la adicción, incluidos los cambios neurotóxicos y neuroadaptativos inducidos por el consumo de drogas. La investigación en grupos de alto riesgo en virtud de la historia familiar, el genotipo o las disposiciones de personalidad, como la característica de impulsividad, es necesaria para aislar los marcadores de vulnerabilidad en sí misma, y ​​la investigación sobre el juego patológico también puede ser útil a este respecto. En tercer lugar, con el énfasis histórico en el trabajo centrado en la dopamina en el sistema apetitivo, mucho menos trabajo de neuroimagen ha tratado de cuantificar el procesamiento aversivo en la adicción. Sin embargo, varios estudios psicofisiológicos han descrito una respuesta atenuada a las señales aversivas en las adicciones, incluidas las deficiencias en el condicionamiento del miedo pavloviano (Brunborg et al., 2010; McGlinchey-Berroth y otros, 1995, 2002), y la negatividad relacionada con el error (Franken et al., 2007). Si bien el trabajo preliminar de la IRMf ha corroborado una disminución de la actividad relacionada con la pérdida en el estriado, el cingulado anterior y la ínsula en la adicción a las drogas (de Ruiter et al., 2012; Forman et al., 2004; Kaufman et al., 2003), estos estudios aún deben considerar temas como el tipo de refuerzo y la etapa de procesamiento (p. ej., anticipación versus resultado) que surgen en los estudios mucho más numerosos de procesamiento apetitivo.

Finalmente, haríamos hincapié en las ideas que ofrece la investigación sobre personas con juegos de azar patológicos en el marco de las adicciones. Los estudios de jugadores patológicos pueden revelar los fundamentos neurales de la adicción en una enfermedad que no se confunde con los pronunciados efectos neurotóxicos que resultan del abuso de sustancias; de hecho, los experimentos recientes de VBM en jugadores patológicos no han detectado diferencias estructurales significativas (Joutsa et al., 2011; van Holst et al., 2012a). Además, hemos resaltado algunas de las complejidades con el uso del dinero como refuerzo en los estudios sobre la adicción a las drogas; es decir, es un reforzador aprendido complejo que es intercambiable (al menos en principio) por la droga de abuso. Dada la utilidad práctica de usar el refuerzo monetario en las tareas de neuroimagen, el juego patológico representa una condición en la que existe una convergencia directa del reforzador de la tarea y una señal adictiva: para el dinero de los jugadores patológicos is una señal relacionada con la adicción. La literatura de la IRMf sobre el juego patológico ha madurado en los últimos dos años, y aunque es probable que el trabajo futuro explique importantes predictores clínicos como la duración de la abstinencia y el estado de búsqueda de tratamiento, que hasta ahora han recibido poca consideración, ya se han logrado avances significativos. . Es importante destacar que la abstinencia no es necesaria para la investigación del juego patológico, debido a la falta de efectos de intoxicación. Por lo tanto, esto podría permitir a los investigadores la oportunidad de investigar todas las etapas del ciclo de la adicción. A medida que el juego patológico se reclasifica con las adicciones a sustancias en el próximo DSM5, anticipamos nuevas líneas de convergencia del juego patológico a la adicción a las drogas y viceversa.

Notas a pie de página

Referencias