Neuroimagen. 2012 Oct 15; 63 (1): 40-6. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2012.06.067. Epub 2012 Jul 6.
Clark L, Stokes PR, Wu K, Michalczuk R, Benecke A, Watson BJ, Egerton A, Piccini p, Nutt DJ, Bowden-Jones H, Lingford-Hughes AR.
Fuente
Departamento de Psicología Experimental, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido. [email protected]
Resumen
Juego patológico (PG) es una adicción conductual asociada con impulsividad elevada y sospecha de dopamina desregulación Estriado reducido dopamina D (2) / D (3) receptor La disponibilidad se ha reportado en la adicción a las drogas y puede constituir un marcador de vulnerabilidad premórbida para los trastornos adictivos.
El objetivo del presente estudio fue evaluar el estriatal. dopamina D (2) / D (3) receptor Disponibilidad en PG, y su asociación con el rasgo de impulsividad. Los varones con PG (n = 9) y controles sanos masculinos (n = 9) se sometieron a imágenes de tomografía por emisión de positrones de [11C] -racloprida y completaron la escala de impulsividad UPPS-P.
No hubo diferencia significativa entre los grupos en estriado dopamina D (2) / D (3) receptor Disponibilidad, a diferencia de informes anteriores sobre la drogadicción.
Sin embargo, la impulsividad relacionada con el estado de ánimo ("Urgencia") se correlacionó negativamente con los potenciales de unión de [11C] -racloprida en el grupo PG. La ausencia de una diferencia de grupo en el estriado dopamina vinculante implica una distinción entre adicciones de comportamiento y adicciones a las drogas. No obstante, nuestros datos indican heterogeneidad en dopamina receptor disponibilidad en desorden las apuestas, de modo que las personas con alta impulsividad relacionada con el estado de ánimo pueden mostrar beneficios diferenciales de dopaminaa base de medicamentos.
Palabras clave: Apuestas, Impulsividad, Dopamina, Neuroimagen, Adicción, Estriado
Destacados
► Evaluó la unión a 11C-raclopride en el juego patológico, una supuesta adicción conductual. ► No hay diferencia de grupo en la unión de la dopamina estriatal de los controles sanos. ► La unión de dopamina se correlaciona negativamente con la impulsividad relacionada con el estado de ánimo ("Urgencia").
Introducción
El juego patológico (PG) es un trastorno de control de impulsos DSM-IV con una superposición clínica y etiológica sustancial con la adicción a las drogas, lo que lleva a una re-conceptualización de la PG como una "adicción conductual" (Bowden-Jones y Clark, 2011; Frascella et al., 2010). Los modelos neurobiológicos de la adicción a las drogas enfatizan la desregulación de la dopamina: muchas drogas de abuso estimulan la neurotransmisión de la dopamina (Di Chiara y Imperato, 1988), y reducciones en la dopamina D2/D3 La disponibilidad de receptores se ha descrito en pacientes que dependen de una variedad de medicamentos de abuso (Fehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martínez et al., 2004; Volkow y otros, 1997, 2001). No está claro si estas alteraciones reflejan una consecuencia del uso prolongado de drogas o una vulnerabilidad preexistente a la adicción. Consistente con un marcador de vulnerabilidad, la 'simulación de drogas' se asocia con una D baja2/D3 disponibilidad de receptores (Volkow et al., 1999), y una cepa de roedores originada para ser conductualmente impulsiva mostró una adquisición rápida de autoadministración de cocaína y una reducción de la dopamina estriatal D2/D3 Disponibilidad de receptores antes de la exposición al fármaco (Dalley et al., 2007). Como una forma de adicción con una toxicidad presumiblemente insignificante, los estudios de PG pueden permitir un estudio adicional de los modelos de vulnerabilidad en humanos y ayudar a arbitrar los problemas de causa y consecuencia (Verdejo-Garcia et al., 2008). De hecho, hay una serie de indicaciones de desregulación de dopamina en PG. Los marcadores de dopamina periféricos en el líquido cefalorraquídeo están desregulados en los jugadores con problemas (Bergh et al., 1997; Meyer et al., 2004), como lo son las respuestas fMRI en los circuitos ricos en dopamina durante el desempeño en las tareas de juego (Chase y Clark, 2010; Reuter et al., 2005), aunque la dirección del efecto es inconsistente. Además, los medicamentos agonistas de la dopamina para la enfermedad de Parkinson parecen ser capaces de desencadenar el juego desordenado como efecto secundario (Voon et al., 2009).
La tomografía por emisión de positrones (PET) con [11C] -raclopride proporciona un medio para cuantificar la transmisión de dopamina estriatal en el cerebro humano vivo. [11C] -raclopride se ha utilizado recientemente en cuatro estudios PET que analizan a participantes con juego desordenado en diseños dinámicos (es decir, relacionados con la tarea) (Joutsa et al., 2012; Linnet y col., 2011; O'Sullivan y col., 2011; Steeves et al., 2009). Dos de estos estudios se realizaron en pacientes con enfermedad de Parkinson (O'Sullivan y col., 2011; Steeves et al., 2009), donde no queda claro cómo el rango de los trastornos asociados al control de los impulsos se relaciona funcionalmente con la neuropatología primaria de la enfermedad (Voon et al., 2009). Los otros dos estudios, en PG primario, utilizaron tareas complejas de toma de decisiones / juegos de apuestas en las que el análisis de línea de base implicaba una tarea de control sensoriomotor (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011). Sólo un estudio (Steeves et al., 2009) encontraron evidencia de reducción de la dopamina estriatal D2/D3 Disponibilidad de receptores en el grupo con juego desordenado. El presente estudio examinó la base de dopamina estriatal D2/D3 Disponibilidad de receptores en pacientes en busca de tratamiento con un diagnóstico primario de PG, donde se planteó la hipótesis de una reducción en D2/D3 Disponibilidad de receptores basados en estudios previos en drogodependencias.
También buscamos explorar el estriado D2/D3 Disponibilidad de receptores en relación a la impulsividad del rasgo. La impulsividad elevada se observa de forma fiable tanto en las adicciones a las drogas como en la PG (Verdejo-Garcia et al., 2008), y también se considera que predice prospectivamente el desarrollo del uso de sustancias y problemas de juego (Slutske et al., 2005). Recientemente utilizamos la escala de impulsividad UPPS-P (Cyders et al., 2007) para evaluar las subfacetas de la construcción de impulsividad en pacientes con PG que asisten a la Clínica Nacional de Apuestas al Problema del Reino Unido (Michalczuk et al., 2011). Se observaron diferencias significativas entre el grupo de PG y los controles sanos en varias de las subescalas de UPPS-P, incluida la Urgencia, la tendencia a ser impulsivo durante estados de ánimo positivos o negativos ("impulsividad precipitada") y aspectos de la impulsividad "estrecha" (falta de Planificación y falta de perseverancia). Sin embargo, los tamaños del efecto para las diferencias de urgencia fueron notablemente más altos que para las facetas de impulsividad estrecha, lo que lleva a la conclusión de que la impulsividad relacionada con el estado de ánimo es especialmente relevante en el contexto de los juegos de azar desordenados (Michalczuk et al., 2011). A la luz de estas observaciones, nuestros análisis de diferencias individuales se centraron. a priori en las dos subescalas de Urgencia (Urgencia Negativa y Urgencia Positiva) como predictores.
Métodos y materiales
Participantes
Se compararon nueve voluntarios varones con PG (edad media 35.3 años, DE 9.0, rango 25-49) con nueve controles sanos masculinos (edad media 37.2, DE 5.6, rango 30-46). Se reclutó un décimo sujeto de PG pero no estuvo disponible para el análisis debido a una falla radioquímica. Se identificaron exploraciones de referencia de voluntarios de control a partir de dos estudios anteriores (Egerton et al., 2010; Stokes et al., 2010) utilizando una base de datos normativa de exploraciones de raclopride en el Centro de Ciencias Clínicas de MRC, y no difirió del grupo de PG en edad (t16 = 0.53, p = 602). Los participantes de PG fueron educados al menos al nivel de la escuela secundaria con estimaciones de CI en el rango saludable (Escala de Inteligencia de Adultos de Wechsler: media 116, DE 10.8; Prueba Nacional de Lectura de Adultos: media de 117, DE 5.7); el trabajo anterior indica que no hay una relación consistente entre la inteligencia y los niveles de unión a la dopamina. Todos los voluntarios proporcionaron su consentimiento informado por escrito para el estudio, que fue aprobado tanto por el Comité de Ética de Investigación de Hammersmith como por el Comité Asesor de Administración de Sustancias Radiactivas, Reino Unido.
Los participantes de PG fueron reclutados de la Clínica Nacional de Apuestas al Juego, Central Trust NHS Central North West London. Se tomaron imágenes de seis voluntarios poco antes o durante un curso de diez sesiones de terapia cognitivo-conductual y tres habían completado el tratamiento recientemente. Los nueve voluntarios tenían una historia reciente de juego activo. El diagnóstico DSM-IV de PG se confirmó con la pantalla de juegos de Massachusetts (MAGS; media 9.8, sd 2.2, rango 5 – 12) (Shaffer et al., 1994), administrado por un psicólogo auxiliar en el momento de iniciar el tratamiento. El diagnóstico se corroboró con el Índice de Gravedad de Problema del Juego (Ferris y Wynne, 2001), también se proporciona una escala de autoinforme al comienzo del tratamiento (media 18.4, de 5.7, rango 8-24; una puntuación de 8 o más indica problemas con el juego). El retraso entre la evaluación clínica y la PET fue de 2 a 8 meses en 8/9 participantes y de 23 meses en un PG que se escaneó después del tratamiento. Las comorbilidades psiquiátricas se evaluaron en los participantes del PG mediante una entrevista semiestructurada utilizando el ICD-10, junto con la versión computarizada de la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (e-MINI v2.0; Medical Outcome Systems, Jacksonville, Florida) (Sheehan y otros, 1998). Dos voluntarios tenían una historia previa de trastorno depresivo mayor y un voluntario cumplía con los criterios para el trastorno depresivo mayor actual y durante toda la vida. Un voluntario cumplió con los criterios para la dependencia del alcohol anterior y el segundo cumplió con los criterios para la dependencia anterior del cannabis. Cuatro voluntarios eran fumadores actuales de cigarrillos en el momento del reclutamiento en el estudio (puntajes de la escala de dependencia de nicotina de Fagerstrom de 6 a 12). Los criterios de exclusión para el grupo de PG fueron: antecedentes de enfermedad neurológica, ingreso psiquiátrico previo, farmacoterapia actual y enfermedad física significativa. Como tales, las comorbilidades psiquiátricas detectadas no fueron lo suficientemente severas como para requerir intervención clínica. Todos los participantes del control habían sido evaluados previamente por un psiquiatra para excluir problemas de salud mental significativos actuales o previos, y la dependencia de sustancias según lo definido por el DSM-IV, enfermedad física grave, trastornos neurológicos pasados o uso previo de medicamentos psicotrópicos.
Las actividades de juego se evaluaron en los participantes de PG utilizando los ítems 1 – 3 en la pantalla de juego de South Oaks (Lesieur y Blume, 1987). Seis participantes consideraron que las máquinas de juegos electrónicos ('Terminales de apuestas con probabilidades fijas') representan su forma problemática de juego; los tres restantes consideraron que las apuestas deportivas (en caballos), el póquer en Internet / blackjack y los juegos de casino (ruleta) son los más problemáticos. Al calificar la mayor cantidad de dinero apostado en un solo día, cinco aprobaron el contenedor de 1,000 - 10,000 de £ £ y cuatro respaldaron más de £ 10,000. Cuando se le preguntó acerca de las deudas relacionadas con el juego, un jugador se negó a proporcionar información sobre la deuda, un jugador no reportó ninguna deuda debido al uso de ahorros personales, y la deuda actual en los siete restantes osciló entre £ 4000 - £ 35,000 (significa £ 15,714).
Los participantes completaron la Escala de comportamiento impulsivo UPPS-P (Cyders et al., 2007), un cuestionario de autoevaluación de 59 ítems con cinco subescalas que evalúan la Urgencia negativa (por ejemplo, "A veces, cuando me siento mal, parece que no puedo detener lo que estoy haciendo aunque me haga sentir peor"), Urgencia positiva ( p. ej., "Cuando estoy muy contento, siento que no puedo evitar ir por la borda"), (falta de) Planificación (p. ej., "Normalmente me decido a través de un razonamiento cuidadoso" - carga negativa), (falta de) Perseverancia (p. ej. “Termino lo que comienzo” - carga negativa) y Búsqueda de sensaciones (por ejemplo, “Me gustaría disfrutar de la sensación de esquiar muy rápido por una pendiente de alta montaña”). No pudimos obtener datos de UPPS-P de uno de los voluntarios de control de la base de datos.
Adquisición y procesamiento de imágenes.
Todas las tomografías por emisión de positrones se adquirieron con un escáner ECAT HR + 962 (CTI / Seimens) con un campo de visión axial de 15.5 cm. Se administró [11C] -racloprida como una inyección de bolo intravenoso para los voluntarios PG, y para los voluntarios de control como un bolo intravenoso inicial seguido de una infusión constante, con una duración de infusión de 85 min para cuatro exploraciones del Egerton et al. estudio (2010) y 100 min para cinco exploraciones del Stokes et al. estudio (2010). Se realizó una exploración de transmisión de 10 minutos antes de cada exploración de emisión para medir y corregir la atenuación del tejido. Las exploraciones de emisión dinámica se adquirieron en modo tridimensional utilizando un protocolo de adquisición estándar (20 marcos de tiempo durante 60 minutos para participantes PG, 28 marcos de tiempo durante 85 minutos para el Egerton et al. (2010) escaneos y marcos 38 en 100 minutos para el Stokes et al. (2010) exploraciones). Para los participantes del PG, su escaneo involucró la presentación de imágenes neutrales, incluidos paisajes, objetos del hogar y patrones aleatorios, pero sin requisitos motores (los participantes solo fueron escaneados una vez).
Todas las exploraciones dinámicas se corrigieron para el movimiento de la cabeza utilizando la realineación cuadro por cuadro (FBF) (Montgomery y otros, 2006). Este procedimiento se aplicó a todas las tramas para generar una imagen dinámica corregida por FBF, que luego se analizó mediante un análisis automatizado de la región de interés (ROI), complementado con un análisis confirmatorio en el sentido de la voxelwise.
Análisis de retorno de la inversión
Las ROI estriatales y cerebelosas se definieron utilizando un atlas compuesto por las tres subdivisiones funcionales del estriado; Estriado limbic, asociativo y sensoriomotor, y el cerebelo como región de referencia. Las subdivisiones estriatales son anatómicamente análogas al estriado ventral (striatum límbico), putamen dorsal pre-comisural, caudado dorsal pre-comisural y caudate dorsal pre-comisural (estriado asociativo) y putamen postcomisural (estriatum sensoriomotor)Martinez et al., 2003). Una plantilla de [11C] -raclopride se transformó espacialmente en el espacio PET individual de cada imagen agregada corregida con FBF (generada a partir de cada imagen dinámica corregida con FBF usando un software interno escrito en Matlab (versión 5; The MathWorks, Inc, Natick, Mass )) dentro de SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) y la matriz de deformación resultante se aplicó luego al atlas. El atlas del cuerpo estriado deformado se usó para muestrear los recuentos de las imágenes de [11C] -racloprida dinámicas para las exploraciones PG, y de una imagen ponderada de estado estable para las exploraciones de control, utilizando el software Analyze 8.0 (www.analyzedirect.com). Para las exploraciones PG, [11C] -raclopride BPND valores, la relación del radioligando unido específicamente a la del ligando no desplazable en el tejido de referencia del cerebelo (Innis et al., 2007), se calcularon utilizando un modelo de tejido de referencia simplificado con el cerebelo como tejido de referencia utilizando un software interno escrito en Matlab. Para las exploraciones de control, [11C] -raclopride BPND los valores se calcularon como la proporción de recuentos estriatales a recuentos cerebelosos, menos 1, durante el período de tiempo de estado estacionario. El período de tiempo de estado estable para las exploraciones de infusión de bolo se definió como que comenzaba a los 39 minutos después de la inyección y continuaba hasta el final de la exploración, según estimaciones del momento óptimo para el establecimiento del estado de equilibrio (Watabe y otros, 2000).
Análisis de voxelwise
Para las exploraciones voluntarias de PG, se generaron imágenes paramétricas de [11C] -racloprida a partir de imágenes dinámicas individuales utilizando un modelo de tejido de referencia simplificado con el cerebelo como tejido de referencia utilizando un software interno escrito en Matlab. Para las exploraciones de voluntarios de control, se generaron imágenes paramétricas a partir de imágenes de adición de estado estable ponderadas individuales utilizando álgebra de imágenes dentro de SPM5 dividiendo los recuentos de cada vóxel con recuentos cerebelosos y restando uno. A continuación, todas las imágenes paramétricas se normalizaron a una plantilla PET de [11C] -racloprida utilizando la matriz de deformación producida por la transformación espacial de imágenes individuales añadidas a la plantilla. Las imágenes paramétricas normalizadas se suavizaron luego dentro de SPM5 utilizando un núcleo de suavizado de 6 mm.
análisis estadístico
Diferencias grupales en impulsividad y PA regional.ND los valores se evaluaron utilizando el análisis de varianza multivariado (MANOVA), implementado en SPSS 15 (SPSS, Chicago, Illinois). Las relaciones entre Urgencia y BP.ND los valores se evaluaron utilizando coeficientes de correlación parcial, controlando la edad dada la fuerte influencia de la edad sobre las medidas de D de PET2/D3 Disponibilidad de receptores incluso en la edad adulta media (Backman y otros, 2000; Kim et al., 2011). Se implementó un umbral estadístico corregido por Bonferroni de p <.00625 para los análisis correlacionales, ajustando para las cuatro regiones estriatales (general, límbica, asociativa, sensoriomotora) y dos escalas de Urgencia. Para el análisis por vóxeles, se examinaron las correlaciones entre la urgencia y la unión de [11C] -racloprida utilizando un análisis de regresión múltiple dentro de SPM5, restringido al cuerpo estriado, y de nuevo se incluyó la edad del voluntario como covariable. Para la significación estadística se utilizó un umbral de nivel de conglomerado corregido de p <0.05 con un tamaño de conglomerado de más de diez vóxeles.
Resultados
En la escala de impulsividad UPPS-P, hubo un efecto principal general del grupo (lambda de Wilks = 0.21, F (5,11) = 8.44, p = .002) con el grupo PG puntuando significativamente más alto que los controles sanos en el Negativo Urgencia (F1,15 = 43.0, p <001), Urgencia positiva (F1,15 = 17.4, p = 001) y (falta de) planificación (F1,15 = 4.95, p = 042) subescalas. De acuerdo con nuestro informe reciente en un grupo extenso de PG reclutados a través de la misma clínica (Michalczuk et al., 2011), los tamaños del efecto fueron mayores en las dos subescalas de Urgencia (ver tabla 1). No hubo diferencias significativas entre los grupos en (falta de) Perseverancia (F1,15 = 0.59, p = .455) y Búsqueda de sensaciones (F1,15 = 0.76, p = .398).
Potenciales de unión del receptor de dopamina D2 / 3 estriatal y facetas de la impulsividad en los jugadores patológicos y los controles sanos, con tamaños de efecto informados como Cohen d.
Análisis de retorno de la inversión
No hubo diferencia general de grupo en [11C] -raclopride BPND valores (lambda de Wilks = 0.59, F (4,13) = 2.22, p = .124), sin diferencia en el cuerpo estriado general (F1,16 = 0.22, p = .64) o en cualquiera de las tres subdivisiones estriatales (límbico F1,16 = 0.02, p = 0.879; asociativo F1,16 = 0.54, p = 0.473; sensorimotor F1,16 = 0.05, p = .819) (ver Figura 1 y tabla 1).
Potenciales de enlace [11C] -raclopride (BPND) para la región global de interés del estriado (bilateral) y la subdivisión límbica, para casos individuales con juego patológico y controles sanos.
Dentro del grupo de PG, se observaron correlaciones negativas (parcial para la edad) entre la Urgencia negativa y la [11C] -racloprida BPND valores en el cuerpo estriado (Figura 2A), y subdivisiones límbicas y asociativas del cuerpo estriado, cada una de las cuales fue significativa en el nivel corregido por Bonferroni (ver tabla 2). La urgencia positiva se correlacionó significativamente de manera negativa con la PAND valores en el cuerpo estriado (Figura 2B), y subdivisión asociativa, en el umbral corregido. La Urgencia Negativa y la Urgencia Positiva se relacionaron moderadamente entre sí (57% varianza compartida en el PG, 81% varianza compartida en los controles). Las relaciones entre Urgencia y BP.ND obviamente no se explicó la presencia de cuatro fumadores en el grupo PG: los fumadores (versus los no fumadores PG) mostraron diferencias insignificantes en las puntuaciones de Urgencia (Media de Urgencia Negativa = 39.0 vs 38.4; Media de Urgencia Positiva = 38.8 vs 37.0) y BPND valores (media del estriado límbico = 2.20 frente a 2.24). Sin la edad incluida como variable parcial, la PAND las correlaciones siguieron siendo significativas para la urgencia negativa (r9 = −.875, p = .002; límbico r9 = −.846, p = .004; asociativo r9 = −.868, p = .002) pero las correlaciones con la Urgencia Positiva no alcanzaron significación en el umbral corregido (r general9 = −.703, p = .035; asociativo r9 = −.738, p = .023). Las puntuaciones en el índice de gravedad del juego con problemas (PGSI) se correlacionaron inversamente con la PAND valores en el cuerpo estriado asociativo (rho parcial = −.881, p = .004) pero no fueron significativos sin la edad incluida como variable parcial (r9 > - 0.45, p> 0.22). PGSI estaba altamente correlacionado con la Urgencia Positiva (r9 = .916, p <.001) pero no significativamente con Urgencia Negativa (r9 = .627, p = .071).
Correlaciones en jugadores patológicos entre [11C] -raclopride BPND en el estriado general y en la Urgencia negativa (A) y en la Urgencia positiva (B) de UPPS-P. C: Relación cuadrática entre [11C] -raclopride BPND en el cuerpo estriado límbico y la urgencia negativa en el agrupado ...
Coeficientes de correlación parcial (que controlan la edad) en los jugadores patológicos entre [11C] -racloprida BPND en las regiones estriadas de interés y rasgo Urgencia (Negativo, Positivo). Los valores en negrita fueron estadísticamente significativos después de Bonferroni. ...
BPND los valores no se correlacionaron significativamente con las medidas de urgencia en el grupo de control (r = - 0.36 a 0.31, p> 0.42). De hecho, para la relación entre Urgencia Negativa y BPND en el estriado límbico, una prueba directa de la diferencia entre los coeficientes de correlación confirmó una relación más fuerte en el grupo PG en comparación con los controles (transformación r de Fisher; z = 2.03, p = .043), aunque pruebas equivalentes en el cuerpo estriado general para Urgencia negativa (z = 1.48, p = .139) y Urgencia positiva (z = 0.97, p = .332) no fueron significativos. Dado el aumento grupal de la impulsividad relacionada con el estado de ánimo en el grupo PG, también realizamos un análisis post-hoc para probar una relación cuadrática entre Urgencia y [11C] -racloprida BPND en la muestra agrupada, a la luz de un informe reciente de una relación 'U invertida' entre la unión de racloprida del estriado ventral y el rasgo Búsqueda de sensibilidad en voluntarios sanos (Gjedde et al., 2010). Al hacer una regresión de los valores de unión de [11C] -racloprida en el cuerpo estriado límbico (variable dependiente) a Urgencia negativa (variable predictiva), el modelo general no alcanzó significación (F (2,14) = 3.65, p = .053) pero hubo un efecto significativo del término cuadrático (β = - 4.07, t = - 2.21, p = .045) (Figura 2C). Estos efectos cuadráticos no se observaron para la Urgencia Positiva en el cuerpo estriado límbico (β = - 2.30, t = - 1.40, p = .183), ni en el cuerpo estriado general (Urgencia negativa: β = - 3.10, t = - 1.56, p = .141; Urgencia positiva: β = - 1.75, t = - 1.06, p = .306). Un intento directo de replicar el efecto cuadrático para la búsqueda de sensaciones en el cuerpo estriado límbico tampoco fue significativo (β = 1.35, t = 0.44, p = .664).
Análisis de voxelwise
La comparación de grupos por voxel no confirmó diferencias significativas en la unión de [11C] -racloprida entre PG y controles. La regresión por vóxeles contra Urgencia negativa en el grupo PG confirmó una relación inversa con la unión de [11C] -racloprida en focos bilaterales que se extienden desde el putamen ventral hasta la cabeza del caudado a la derecha (coordenadas de los picos: x = 10, y = 17 , z = - 5, tamaño del grupo = 227, p <0.001 grupo corregido) y el cuerpo caudado izquierdo (coordenadas de pico: x = - 10, y = 13, z = 2, tamaño del grupo = 103, p = 0.001 grupo corregido). La regresión contra la Urgencia Positiva produjo focos bilaterales que se extendían desde el núcleo accumbens y el putamen ventral hasta el cuerpo caudado a la derecha (coordenadas de pico: x = 21, y = 15, z = - 5, tamaño del grupo = 409, p <0.001 grupo corregido) y el caudado izquierdo y el putamen (coordenadas de pico: x = - 25, y = 13, z = - 2, tamaño de grupo = 297, p <0.001 grupo corregido) (ver Figura 3). Para evaluar la especificidad de estas correlaciones con la impulsividad relacionada con el estado de ánimo, también ingresamos a la (falta de) Planificación como un predictor de la unión a [11C] -racloprida; No se detectaron voxels supra-umbral.
Resultados de la regresión voxelwise de [11C] -raclopride BPND en los Jugadores Patológicos, mostrando asociación negativa con Urgencia Negativa (A) (y = +15, z = - 5) y Urgencia Positiva (B) (y = +15, ...
Discusión
No detectamos diferencias en la dopamina D del estriado2/D3 Disponibilidad de receptores entre hombres con PG que asisten a un servicio de tratamiento especializado y controles sanos masculinos de la misma edad. Además de cuantificar el estriado global D2/D3 Disponibilidad del receptor, el análisis de ROI también examinó la disponibilidad del receptor en tres subdivisiones funcionales del cuerpo estriado. La subdivisión límbica comprende el núcleo accumbens, el putamen ventral y el caudado ventral, y está implicada ampliamente en trastornos adictivos, incluidos los juegos de azar desordenados (Linnet y col., 2011; O'Sullivan y col., 2011; Steeves et al., 2009). Nuestra observación de que no existen diferencias en la línea base de dopamina estriatal D2/D3 la disponibilidad de receptores entre los participantes de PG y los controles es consistente con dos estudios recientes de [11C] -raclopride que evaluaron el cambio en la unión cuando los sujetos con PG realizaron diferentes tareas de toma de decisiones / juegos de azar (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011), y con un tercer estudio PET que compara pacientes con enfermedad de Parkinson con y sin trastornos del control de impulsos, incluido PG, durante la visualización de imágenes relacionadas con la recompensa (O'Sullivan et al., 2011). No pudimos justificar la reducción de BPND valores reportados por Steeves y otros (2009) en 7 casos con enfermedad de Parkinson, con PG inducida por agonistas de dopamina. Cabe señalar que sus escaneos de línea de base involucraron la selección motora (elección en serie entre cuatro barajas de cartas con retroalimentación sin sentido), lo que podría distorsionar las estimaciones de la disponibilidad de línea de base (Egerton et al., 2009).
Se pueden extraer varias inferencias posibles de nuestros hallazgos en PG. En primer lugar, las reducciones en dopamina D.2/D3 Disponibilidad de receptores descrita previamente en usuarios de sustancias (Fehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martínez et al., 2004; Volkow y otros, 1997, 2001) pueden ser precipitados por las propiedades neuroadaptativas o neurotóxicas de los fármacos en sí, y no alineados con la vulnerabilidad premórbida a los trastornos adictivos. De acuerdo con esta cuenta, D2 La disponibilidad de receptores se correlacionó negativamente con la duración del abuso de estimulantes en un modelo experimental de primates (Nader et al., 2006). Una interpretación alternativa es que las reducciones en la unión de dopamina pueden representar un factor de riesgo para la adicción a las drogas que sí lo hace. no Generalizamos a PG como una adicción conductual. La disponibilidad reducida de receptores de dopamina se informó previamente en la obesidad (Wang et al., 2001), como otro candidato adicto al comportamiento. Por supuesto, nuestros hallazgos de ninguna manera excluyen la posibilidad de cambios en otros sistemas de neurotransmisores en PG, como el glutamato, GABA o la serotonina (Leeman y Potenza, 2012), o incluso cambios en otros aspectos de la transmisión de dopamina como la liberación (Linnet et al., 2011), recaptación (Cilia et al., 2010) o metabolismo (Bergh et al., 1997). Una segunda inferencia de nuestros hallazgos es que cualquier liberación de dopamina inducida por los cronogramas crónicos de ganar y perder experimentados por los jugadores con problemas (por ejemplo, Zald et al., 2004) puede no ser suficiente para regular hacia abajo el estriado D2/D3 Disponibilidad de receptores.
Sin embargo, dentro del grupo de jugadores, la unión de [11C] -racloprida se correlacionó negativamente con la impulsividad, un factor de riesgo establecido para problemas de juego (Slutske et al., 2005) y trastornos por uso de sustancias (Ersche et al., 2010). La faceta de la impulsividad que identificamos como predictiva de la unión a la dopamina estriatal fue la Urgencia (o "impulsividad precipitada"), la tendencia a cometer actos impulsivos en estados de ánimo intenso. Las comparaciones de casos y controles en la faceta Urgencia produjeron tamaños de efectos más fuertes que la impulsividad "estrecha" (es decir, falta de planificación, falta de perseverancia), que también se observó en un grupo más grande reclutado en el mismo entorno clínico (Michalczuk et al., 2011). La falta de subescala de planificación no predijo la unión de dopamina estriatal en el análisis de voxelwise. Las puntuaciones de urgencia predicen las transiciones hacia el juego problemático, el abuso de sustancias y otras conductas de riesgo en las muestras de la universidad (Cyders y Smith, 2008). Poco se sabe sobre los sistemas cerebrales que regulan esta faceta específica de la impulsividad, aunque un reciente estudio de espectroscopia de resonancia magnética informó las correlaciones de urgencia con los niveles de GABA en la corteza prefrontal dorsolateral (Boy et al., 2011), y datos de roedores demuestran la regulación de los niveles de dopamina del estriado por GABA cortical (Matsumoto et al., 2005). En el grupo de PG, tanto los aspectos negativos como los positivos de la urgencia predijeron la dopamina estriatal D2/D3 Disponibilidad de receptores. Estas relaciones se observaron en el ROI estriatal general, así como en las subdivisiones estriatales límbicas (Urgencia negativa) y asociativas (Urgencia negativa y positiva), y se confirmaron en el análisis de voxelwise. Las puntuaciones de urgencia negativa y positiva estaban relacionadas entre sí, aunque no está claro si los pacientes individuales con PG son igualmente vulnerables a los desencadenantes emocionales positivos (por ejemplo, euforia) y negativos (por ejemplo, aburrimiento, depresión)Blaszczynski y Nower, 2002; Stewart y Zack, 2008).
La relación entre la Urgencia y la disponibilidad del receptor de dopamina no se manifestó en el pequeño grupo de controles sanos probados aquí. De hecho, el coeficiente de urgencia negativa en el estriado límbico fue significativamente más fuerte en el grupo de PG que en los controles. En humanos con dependencia a la metanfetamina, estriado D2/D3 La disponibilidad de receptores también se correlacionó negativamente con la impulsividad del rasgo (Lee et al., 2009). A la luz de un informe reciente en participantes sanos que ilustró una relación cuadrática entre la unión del estriado ventral [11C] -racloprida y el rasgo Búsqueda de sensibilidad (Gjedde et al., 2010), realizamos un análisis post hoc para probar un efecto similar para la Urgencia del rasgo en nuestra muestra combinada de PG y controles sanos. Replicamos el efecto 'U invertida' (o Yerkes-Dodson) en el cuerpo estriado límbico, en función de la urgencia negativa. Esto indica que tanto alta y los niveles bajos de impulsividad relacionada con el estado de ánimo se asocian con una baja unión de racloprida estriatal, y esa PAND Es máximo en el rango medio de la distribución.
En principio, bajó la PA.ND Puede reflejar disminuciones en la expresión del estriado D2/D3 Receptores de dopamina y / o aumentos en los niveles sinápticos de dopamina. Un estudio que utilizó alfa-metil paratyrosina (AMPT) para agotar la dopamina en sujetos dependientes de cocaína indicó una disponibilidad reducida de receptores junto con reducido niveles de dopamina extracelular en condiciones basales (Martinez et al., 2009). Sin embargo, el trabajo preliminar en PG ha indicado un aumento en la liberación de dopamina relacionada con la tarea en un subconjunto de participantes en PG que informaron entusiasmo relacionado con la tarea (Linnet et al., 2011). Es concebible que bajo BPND Los impulsos bajos pueden ser impulsados por la disponibilidad reducida del receptor D2 / D3, mientras que la baja BPND en impulsivos altos puede ser impulsado tanto por la disponibilidad reducida del receptor como por la dopamina extracelular elevada (Gjedde et al., 2010). Los aumentos en la liberación de dopamina también se pueden asociar con la regulación compensatoria descendente de la disponibilidad del autorreceptor (cerebro medio), según se detectó con el ligando [18F] -fallypride (Buckholtz et al., 2010). En los datos actuales, se requiere cierta precaución por el hecho de que el término cuadrático fue impulsado principalmente por los participantes del PG que cayeron en la extremidad descendente de la mano derecha, junto con la diferencia de rasgos pronunciada en ese grupo. Para aclarar estas relaciones, se necesitan más estudios que empleen múltiples marcadores de la función de la dopamina en todo el rango del rasgo impulsivo, pero recomendaríamos que los estudios futuros consideren las diferencias individuales tanto lineales como cuadráticas a lo largo de la vía de la dopamina.
Como limitaciones adicionales del presente estudio, el tamaño de nuestro grupo era pequeño y, por lo tanto, el estudio no tenía el poder estadístico adecuado para detectar tamaños de efecto pequeños. Basado en el tamaño del efecto para el cuerpo estriado general (Cohen's d = 0.22), se necesitarían dos grupos de al menos 350 participantes para detectar una diferencia estadísticamente significativa. En segundo lugar, el uso de controles sanos de una base de datos normativa impuso algunas diferencias de procedimiento menores entre los dos grupos: los sujetos PG recibieron imágenes neutrales durante su exploración (aunque sin requisito de respuesta), y los sujetos PG recibieron una inyección en bolo mientras que el los controles recibieron un bolo más infusión. Trabajos anteriores indican que los valores de unión de [11 C] -racloprida generados por el enfoque de bolo único son casi idénticos a los valores de unión generados por un enfoque de infusión de bolo en los mismos voluntarios (Carson et al., 1997; Ito et al., 1998). En los participantes con PG, hubo un grado de heterogeneidad en el tiempo de la exploración en relación con el tratamiento (la mayoría, pero no todos se exploraron antes del tratamiento), y hubo comorbilidad psiquiátrica en cuatro participantes. Los análisis post hoc indicaron que nuestros efectos al menos no eran atribuibles al estado de fumador (Busto et al., 2009; cf Fehr et al., 2008). Las comorbilidades psiquiátricas son, por supuesto, altamente prevalentes en PG (Kessler y otros, 2008) y la inclusión de tales casos mejora la generalización de nuestros hallazgos.
En términos de aplicación clínica, es notable que mientras que el agonista de la dopamina pramipexol y el agonista parcial aripiprazol se han implicado en el inicio del juego desordenado (Smith et al., 2011; Voon et al., 2009), dopamina D2 los antagonistas de los receptores, como la olanzapina, aún no han logrado demostrar la eficacia general en los ensayos de tratamiento con PG (Fong et al., 2008; McElroy et al., 2008). Dentro de los grupos de participantes sanos, la disponibilidad básica de dopamina influye en la acción de los agentes dopaminérgicos de acuerdo con el modelo de U invertida (Cools y D'Esposito, 2011), y por lo tanto nuestros hallazgos de heterogeneidad en la desregulación de la dopamina en el juego desordenado implican que los individuos con alta impulsividad relacionada con el estado de ánimo pueden mostrar beneficios diferenciales de los medicamentos a base de dopamina. Por ejemplo, si la unión baja de [11 C] -racloprida en jugadores muy impulsivos es atribuible a un aumento de la dopamina sináptica (Gjedde et al., 2010), estos individuos pueden responder preferentemente al bloqueo de la dopamina. Las relaciones cuadráticas con las diferencias individuales ciertamente implican que múltiples mecanismos dopaminérgicos pueden estar funcionando en trastornos adictivos (Buckholtz et al., 2010; Cilia et al., 2010; Gjedde et al., 2010).
DIVULGACIONES
L Clark declara consultoría para Cambridge Cognition plc. AR Lingford-Hughes ha recibido honorarios de Janssen-Cilag, Pfizer, Servier y de la Asociación Británica de Psicofarmacología. Ha brindado consultoría a NET Device Corp, recibió financiamiento para investigación de Archimedes, Lundbeck, Pfizer y Schering, y tiene becas de investigación con GlaxoSmithKline. DJ Nutt ha sido miembro de las juntas asesoras de Lundbeck, Servier, Pfizer, Reckitt Benkiser, D&A Pharma y también ha recibido honorarios de Bristol Myers Squibb, Glaxo Smith Kline y Schering-Plough. Ha recibido financiación para investigación de P1vital, tiene opciones sobre acciones con P1vital y recibe honorarios editoriales de Sage. AR Lingford-Hughes y DJ Nutt son miembros de la Lundbeck International Neuroscience Foundation. El Dr. Stokes, el Dr. Wu, la Sra. Michalczuk, la Sra. Benecke, el Dr. Egerton, el Dr. Watson, el Dr. Piccini y el Dr. Bowden-Jones no tienen intereses financieros que declarar.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo fue apoyado por el Consejo de Investigación Médica que otorga G0802725 a LC y HBJ, y G0400575 a DJN y ALH. La Clínica Nacional de Juegos de Apuestas cuenta con el respaldo del Fondo de Juego Responsable. El proyecto se completó dentro del Behavioral and Clinical Neuroscience Institute, apoyado por un premio del consorcio de MRC y Wellcome Trust (director: TW Robbins). Los datos se presentaron en la reunión de verano de la Asociación Británica de Psicofarmacología, Harrogate, Reino Unido (julio 2011).
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