- Psiquiatría Biol. 2012 Sep 1; 72 (5): 347 – 353.
- Publicado en línea 2012 Mar 28. doi 10.1016 / j.biopsych.2012.02.016
PMCID: PMC3388148
NIHMSID: NIHMS360457
Mario perelló, Ph.D.1 y Jeffrey M. Zigman, MD, PhD.2,3
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Resumen
La hormona peptídica grelina actúa en el sistema nervioso central como una potente señal orexigénica. No solo se reconoce que la ghrelina desempeña un papel importante en los circuitos de alimentación que tradicionalmente se piensa que afectan la homeostasis del peso corporal, sino que un número creciente de estudios científicos han identificado a la grelina como un regulador clave de los comportamientos alimenticios hedónicos basados en la recompensa. En el artículo actual, revisamos las acciones orexigénicas de la grelina, la evidencia que relaciona la grelina con el comportamiento de recompensa de los alimentos, los mecanismos potenciales mediante los cuales la grelina media en el comportamiento de la alimentación basada en la recompensa, y los estudios que sugieren un papel obligatorio para la grelina en el cambio de conductas de alimentación inducidas por el estrés.
La grelina es una hormona peptídica sintetizada principalmente por un grupo distinto de células endocrinas ubicadas dentro de la mucosa gástrica oxíntica (1). La grelina actúa a través del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GHSR), un receptor acoplado a la proteína G identificado inicialmente como el objetivo de los secretagogos sintéticos de la hormona del crecimiento (2). Los GHSR se expresan en numerosos núcleos cerebrales y tejidos periféricos, donde median las acciones de la grelina en un grupo diverso de procesos y comportamientos (3). Estos incluyen roles en la secreción de la hormona del crecimiento, la homeostasis de la glucosa en la sangre, la actividad locomotora, la prokinesis gastrointestinal y los comportamientos relacionados con el estado de ánimo, entre muchos otros (3–5). Además, la grelina es esencial para la regulación del peso corporal y del balance energético (6–9) y es reconocida como la única hormona peptídica orexigénica conocida (3). Se demostró inicialmente que la grelina estimula la ingesta de alimentos mediante la activación de los circuitos hipotalámicos homeostáticos (10). Estos circuitos homeostáticos proporcionan un medio por el cual la grelina y otras señales de disponibilidad de energía y actividad del tracto gastrointestinal pueden interactuar con el sistema nervioso central para modular la ingesta de alimentos y el gasto de energía y, en última instancia, mantener un peso corporal establecido (11). La evidencia reciente muestra que la ghrelina también regula los circuitos mesolímbicos y, como consecuencia, varios aspectos hedónicos no homeostáticos de la alimentación (12–14). La alimentación hedónica, o basada en la recompensa, implica conductas que conducen al consumo de alimentos placenteros, que los individuos están motivados para obtener de manera eficiente (15). Aquí, revisamos el papel de la grelina como una hormona orexigénica, con un enfoque en el impacto de la grelina en una alimentación basada en la recompensa. También discutimos las implicaciones fisiológicas de esta acción y, en particular, el papel de la ghrelina como mediador de conductas alimentarias basadas en la recompensa inducidas por el estrés.
Acciones orexigénicas de la grelina y su relación con el peso corporal.
Los efectos de Ghrelin sobre la alimentación están bien establecidos [según lo revisado (8)]. Ghrelin señala y ayuda a responder a estados de insuficiencia energética. La ghrelina circulante aumenta antes de las comidas a niveles que estimulan la ingesta de alimentos cuando se genera por la administración periférica de la hormona (8). Sus niveles también aumentan después de la privación de alimentos y después de la pérdida de peso relacionada con el ejercicio y la caquexia (16–22). Las infusiones de grelina o agonistas de GHSR aumentan el peso corporal a través de acciones pro-orexigénicas y / o disminuyen el gasto de energía (10, 23–26). Las acciones orexigénicas de Ghrelin son rápidas y desencadenan la comida incluso en momentos de ingesta de alimentos mínima espontánea (8). Después de un ayuno nocturno, los antagonistas de la grelina bloquean la sobrealimentación de rebote (27). El tratamiento crónico con grelina exógena también mejora la alimentación y el aumento de peso corporal, lo que sugiere que la grelina participa en la regulación del peso corporal a largo plazo (25). Aunque algunos estudios han demostrado poco o ningún efecto de la interferencia genética o farmacológica con la señalización de ghrelina en el peso corporal y la ingesta de alimentos (28, 29), otros estudios sugieren que la señalización de ghrelina intacta es necesaria para las conductas alimentarias normales y las respuestas de peso corporal, especialmente para las dietas hedónicamente gratificantes con alto contenido de grasa (HFD) (6, 7, 27, 30). Por ejemplo, la deficiencia de GHSR reduce la ingesta de alimentos, el peso corporal y la adiposidad después de una exposición temprana a HFD (6, 30). Los ratones knockout de Ghrelin expuestos a HFD en una edad temprana muestran un fenotipo similar (7). Ciertos, pero no todos, de los modelos de ratones deficientes en GHSR publicados también manifiestan pesos corporales reducidos al exponerse a la dieta estándar de chow (6, 9, 31). Curiosamente, en un estudio, mientras que la eliminación genética de ghrelina o GHSR solo no produjo un cambio observado en el peso corporal tras la exposición al alimento estándar, la eliminación genética de ambos disminuyó el peso corporal, lo que sugiere la existencia de otros componentes moleculares del sistema de señalización de ghrelina (9).
La grelina también es relevante para la regulación del peso corporal humano (32). La administración de grelina aumenta la ingesta de alimentos en individuos sanos, y se observan aumentos repentinos de grelina tantas veces al día como comidas a sujetos expuestos a horarios de alimentación habituados (8, 17). Además, la grelina parece relevante para algunos tipos de obesidad humana (32). Los niveles de grelina aumentan en individuos después de la pérdida de peso inducida por una dieta, y esto puede contribuir al aumento de peso de rebote observado comúnmente en personas que hacen dieta (33). Además, muchos piensan que la marcada y prolongada pérdida de peso inducida por la cirugía de bypass gástrico en Y de Roux (RYGB, por sus siglas en inglés) se ve reforzada por las reducciones posteriores a la circulación en la grelina. Como 1st reportados en 2002, los perfiles de grelina de 24 horas de sujetos con BGYR fueron> 70% más bajos que los de controles obesos (33). La mayoría de los ensayos posteriores de RYGB han confirmado esta deficiencia de grelina atípica y relativa, en oposición al aumento observado en la grelina con dietas u otros casos de insuficiencia de energía (34–36). Mientras que la mayoría de los individuos obesos han reducido los niveles de referencia de la grelina circulante en comparación con los sujetos normales (32), en el Síndrome de Prader-Willi, existen niveles elevados de ghrelina y algunos han postulado que contribuyen a la hiperfagia implacable y al aumento de peso característicos de esta forma sindrómica de obesidad (37, 38).
Estos hallazgos han apoyado la idea de que bloquear la acción de la grelina puede ser una estrategia efectiva para reducir el peso corporal o prevenir el desarrollo de la obesidad (39). De hecho, la reducción de la grelina biodisponible o la administración diaria de antagonistas de GHSR a ratones obesos inducidos por la dieta reducen el peso corporal y reducen la ingesta de alimentos (39–42). Del mismo modo, la administración a ratones de un antagonista de la grelina. O-aciltransferasa, que cataliza una modificación postraduccional crucial de la grelina, reduce notablemente el aumento de peso en respuesta a una dieta enriquecida en triglicéridos de cadena media (43).
En el extremo opuesto del espectro, los roedores y / o los humanos con caquexia de diversas etiologías y anorexia nerviosa tienen una alta ghrelina circulante (19, 22). Nuestra hipótesis es que las elevaciones de ghrelina endógenas asociadas con la caquexia y la anorexia nerviosa cumplen una función protectora contra lo que de lo contrario sería un fenotipo más grave. En tal sentido, la grelina actuaría en un papel protector similar al que se ha postulado durante el estrés psicosocial; a saber, la alta grelina inducida por el estrés ayuda a minimizar los comportamientos similares a la depresión asociados con el estrés (ver más abajo para una discusión más detallada) (44). De hecho, aunque los aumentos en la grelina ocurren naturalmente en el contexto de la caquexia inducida, por ejemplo, mediante la administración del agente quimioterapéutico cisplatino a ratas o la implantación de sarcomas en ratas, el aumento farmacológico de los niveles de grelina en estos modelos mejora aún más la masa corporal magra y aumenta el consumo de alimentos (22, 45). Por lo tanto, las alteraciones en el sistema de ghrelina parecen relevantes para diferentes extremos del peso corporal, y las terapias futuras para una variedad de trastornos del peso corporal pueden incluir aquellas que se dirigen a conductas alimentarias basadas en la grelina.
Los efectos de la grelina sobre los aspectos hedónicos de la alimentación.
Los mecanismos por los cuales la ghrelina promueve la ingesta de alimentos son multifacéticos, e incluyen no solo estimular la ingesta de alimentos a través de mecanismos homeostáticos, sino también mejorar las propiedades gratificantes de ciertos alimentos, de manera que el huésped haga un esfuerzo adicional para obtener eficientemente el alimento placentero (27, 46–51). Como se explica a continuación, la expresión de GHSR y la interacción de la grelina con varias regiones del cerebro involucradas en el procesamiento de la recompensa apoyan el concepto de que la grelina regula estos aspectos extra-homeostáticos de la alimentación (12, 52). La observación de estos patrones de expresión ha llevado a los investigadores a caracterizar mejor los efectos de la grelina en el comportamiento de recompensa de los alimentos.
Varios estudios han examinado el papel de la grelina en la definición de las preferencias alimentarias. La grelina cambia las preferencias alimenticias hacia dietas ricas en grasa (25, 49). De manera similar, la grelina aumenta el consumo de solución de sacarina sabrosa y aumenta la preferencia por los alimentos con sabor a sacarina en ratones de tipo salvaje pero no deficientes en GHSR (47). Reforzando estos hallazgos, los ratones deficientes en GHSR y las ratas tratadas con antagonistas de GHSR consumen menos mantequilla de maní y Aseguran® pero no disminuyen el consumo de chow regular en un protocolo de elección libre (48). Del mismo modo, el antagonista de GHSR disminuye de forma temporal y selectiva la ingesta por parte de ratas de solución de sacarosa 5 en un protocolo de consumo de dos botellas con elección de sacarosa frente a agua (53). El antagonista de GHSR también reduce la autoadministración de la solución de sacarina en ratones (53).
Además de aumentar la preferencia por los alimentos dulces y grasos, la grelina media conductas alimentarias más complejas y basadas en la recompensa. Por ejemplo, en la prueba de preferencia de lugar con alimentos condicionados (CPP, por sus siglas en inglés), la cantidad de tiempo que los animales pasan en un entorno con el que han sido condicionados para encontrar una dieta placentera se compara con el tiempo que se pasa en un entorno distinto asociado con el chow regular o sin alimentos. . La administración farmacológica de grelina y los aumentos endógenos de grelina inducidos por la restricción calórica permiten la adquisición de CPP para HFD (27, 46, 50). A la inversa, los ratones de tipo salvaje tratados con antagonistas de GHSR durante el período de condicionamiento y los ratones sin GHSR fallaron en mostrar CPP para la HFD normalmente observada bajo restricción calórica (27). El antagonista de GHSR también bloquea el CPP para pellets de chocolate en ratas saciadas (48).
Los efectos de Ghrelin en el comportamiento alimentario basado en la recompensa también se han evaluado mediante el uso de la presión operante de palanca o la operación de la nariz operante, que se centran en los aspectos motivacionales de la recompensa (27, 51, 54). Ghrelin aumenta la presión operante de la palanca para sacarosa, sacarosa con sabor a mantequilla de maní y pellets de HFD en roedores (27, 51, 55, 56). A la inversa, el antagonista de GHSR reduce la respuesta operante para 5% solución de sacarosa (53). Es de destacar que la obesidad inducida por la dieta reduce el operante estimulado por la grelina que responde por las recompensas de alimentos (51). En tal sentido, el efecto embotador de la obesidad inducida por la dieta en la mediación de la grelina del comportamiento de recompensa de los alimentos es similar a la resistencia a las acciones orexigénicas de la grelina observada en ratones obesos inducidos por la dieta (57, 58).
Las acciones de Ghrelin sobre la recompensa de alimentos también son relevantes en los humanos. En particular, la administración de grelina a sujetos humanos durante la resonancia magnética funcional aumenta la respuesta neural a las imágenes de los alimentos en varias regiones del cerebro implicadas en la alimentación hedónica, incluida la amígdala, la corteza orbitofrontal, el hipocampo, el estriado y el área ventral tegmental (VTA) (59, 60).
Sustratos neuronales y circuitos que median las acciones de la grelina en la recompensa de los alimentos.
Durante la última década, varios investigadores han trabajado para determinar las poblaciones neuronales y las cascadas de señalización intracelular responsables de modular las acciones de la ghrelina en la alimentación homeostática, la liberación de la hormona del crecimiento y la homeostasis de la glucosa en la sangre [según lo revisado en (2, 61)]. Los sustratos neuronales y los circuitos que median las conductas de recompensa de alimentos inducidos por la grelina apenas están comenzando a dilucidarse, y se analizarán aquí (Figura 1 y XNUMX).
La dopamina
Neuronas dopaminérgicas que emanan del proyecto VTA al núcleo accumbens (NAc), amígdala, corteza prefrontal e hipocampo (11, 15). Estas proyecciones comprenden la vía mesolímbica y conducen fuertemente los comportamientos de recompensa de varios tipos. De importancia, los GHSR están altamente expresados en el VTA, incluidas las neuronas dopaminérgicas VTA (12, 52). Tras la administración de grelina, las ratas lesionadas con VTA consumen específicamente menos mantequilla de maní pero comen cantidades iguales de chow regular, en comparación con los animales con lesión simulada (48). Las ratas lesionadas con VTA pasan menos tiempo que las ratas con lesión simulada explorando tubos que contienen mantequilla de maní en respuesta a la administración de grelina intracerebroventricular (48). La reducción selectiva de la expresión de GHSR en ratas transgénicas que expresan una transcripción de GHSR antisentido en células que contienen tirosina hidroxilasa (que incluyen las neuronas VTA dopaminérgicas) disminuye la ingesta de alimentos (62). Además, la administración crónica de grelina influye en la expresión génica de varios receptores de dopamina dentro del circuito VTA-NAc (63).
La grelina puede afectar directamente la actividad neuronal de VTA dopaminérgica (12, 52). Por ejemplo, la ghrelina exógena induce la liberación de dopamina de las neuronas VTA que se proyectan a la NAc, y la ghrelina aumenta la frecuencia del potencial de acción en estas neuronas (5, 12, 14, 64, 65). Además, la administración intra-VTA de ghrelina y / o antagonistas de GHSR modula el consumo de comida regular disponible de forma gratuita, preferencia de alimentos, comportamiento motivado de recompensa de alimentos y otras acciones, incluida la locomoción. Como tal, la microinyección de ghrelina en el VTA aumenta de manera aguda la ingesta de alimentos de libre acceso, mientras que la microinyección VTA de un antagonista de GHSR disminuye la ingesta de alimentos en respuesta a la grelina periférica (12, 13). La administración crónica de grelina en el VTA aumenta de manera dependiente de la dosis del chow regular disponible libremente y aumenta el peso corporal (66). La microinyección directa de grelina en el VTA también aumenta la ingesta de mantequilla de maní en la comida normal (48). De manera similar, la administración intra-VTA de un antagonista de GHSR reduce selectivamente la ingesta de HFD, y no tiene efecto en la ingesta de dietas menos preferidas ricas en proteínas o ricas en carbohidratos, a las que tienen igual acceso (66). La microinyección de ghrelina VTA aumenta la presión operante de palanca para obtener recompensas de sacarosa y pellets con sabor a banana (12, 13, 48, 55, 56, 67), mientras que la microinyección VTA de un antagonista de GHSR disminuye la respuesta operante para la sacarosa inducida normalmente por un ayuno nocturno (12, 55). Se observan efectos análogos en ratas con restricción de alimentos, en las que la administración de ghrelina intra-VTA crónica mejora la administración de antagonistas de GHSR intra-VTA crónicas operantes que responden por pellets con sabor a chocolate (66). Además, el agotamiento de la dopamina estriatal, como es inducido por la administración unilateral de VTA de la neurotoxina 6-hidroxidopamina, reduce los efectos de ghrelin administrados intra-VTA en la presión operante de palanca para obtener recompensas de alimentos (67). Los efectos estimuladores locomotores de la grelina también se bloquean tras la administración de antagonistas GHSR intra-VTA (68).
En estudios para investigar el papel de la acción directa de la ghrelina en el VTA, cruzamos ratones GHSR nulos, que contienen un casete de bloqueo transcripcional flanqueado por loxP insertado en el gen GHSR, a ratones en los que la expresión de la recombinasa Cre es controlada por el promotor de la tirosina hidroxilasa (50). Los ratones que contienen dos copias del alelo sin GHSR y una copia del transgén de Cre expresan GHSR selectivamente en células que contienen tirosina hidroxilasa normalmente programadas para expresar tanto GHSR como tirosina hidroxilasa. Estos incluyen, aunque no están restringidos a, un subconjunto de neuronas dopaminérgicas VTA. La señalización de grelina específicamente en estas neuronas predominantemente dopaminérgicas no solo media la capacidad de grelina administrada para estimular la ingesta de comida regular disponible de forma gratuita, sino que también es suficiente para mediar sus acciones en CPP para HFD (50). En total, estos numerosos estudios sugieren un papel crítico de las neuronas VTA dopaminérgicas que contienen GHSR para las acciones de la grelina en la ingesta de alimentos y la recompensa de alimentos.
Opioides
Los opioides probablemente desempeñan un papel regulador prominente para las neuronas dopaminérgicas VTA sensibles a la ghrelina. La administración intracerebroventricular previa del antagonista que prefiere el receptor opioide μ, naltrexona, bloquea los operantes que responden de pellets de sacarosa en ratas a las que se les administró ghrelina intracerebroventricular (56). Más específicamente, la infusión de ghrelina central aumenta la expresión del ARNm del receptor opioide μ dentro del VTA (56). Además, la respuesta operante para la sacarosa inducida por la microinyección directa de VTA de grelina se bloquea sobre la microinyección previa de VTA de naltrexona (56). Curiosamente, mientras que la naltrexona también bloquea la ingesta aumentada inducida por la grelina de la comida libremente disponible cuando ambos compuestos se administran intracerebroventricularmente, no se observa en la microinyección directa de VTA de los compuestos (56). Como tales, los opioides son críticos en las acciones de la grelina tanto en la ingesta de alimentos como en la recompensa de alimentos, pero las ubicaciones anatómicas de los circuitos que controlan estos procesos son, al menos, parcialmente distintas.
NPY
Las neuronas VTA que responden a la grelina también pueden verse afectadas por las neuronas del neuropéptido Y (NPY) hipotalámicas arqueadas. Al igual que en los estudios de naltrexona mencionados anteriormente, el antagonista del receptor NPY-Y1 LY1229U91 (LY) bloquea la respuesta operante inducida por ghrelina para pellets de sacarosa cuando tanto LY como ghrelin se administran intracerebroventricularmente, aunque LY es ineficaz en la administración intra-VTA de ambos.56). A diferencia de la naltrexona, LY mitiga la ingesta estimulada por ghrelina del alimento de libre acceso, ya sea que ambos se inyecten de forma intracerebroventricular o intra-VTA (56). Por lo tanto, tal como se observó para los opioides, la señalización de NPY es importante para las acciones orexigénicas de la ghrelina y sus acciones sobre la recompensa de los alimentos, aunque los circuitos que controlan estos procesos son al menos en parte anatómicamente distintos.
Orexinas
Otra entrada probable en el circuito de ghrelin-VTA son las orexinas (hipocretinas). Las orexinas son participantes neuropéptidos bien caracterizados en comportamientos gratificantes. La acción de la grelina sobre la recompensa de los alimentos requiere una señalización intacta por la orexina, como lo demuestra el fracaso de los ratones con orexina o ratones de tipo salvaje que recibieron el antagonista de 1 del receptor de orexina SB-334867 para adquirir CPP para la HFD en respuesta al tratamiento con ghrelina (27). Una vez más, demostrando la complejidad de estos circuitos neuronales, los ratones pretratados con SB-334867 y los ratones con deficiencia de orexina muestran respuestas orexigénicas completas a la grelina (27).
nAChR
Las acciones de Ghrelin sobre la recompensa de alimentos también se ven afectadas por la señalización colinérgica. La administración intraperitoneal del antagonista del receptor de nicotina acetilcolina (nAchR) no selectivo y centralmente activo disminuye la ingesta de alimentos inducida por el ayuno en roedores y disminuye la capacidad de una recompensa basada en el chocolate para condicionar una preferencia de lugar (69). Más específicamente, la inyección intraperitoneal de mecamilamina reduce la ingesta de alimentos inducida por ghrelina administrada intracerebroventricular en ratas (69). La administración intraperitoneal de mecamilamina o 18-metoxicoronaridina, un antagonista selectivo de los receptores nicotínicos α3β4, disminuye el desbordamiento de dopamina inducido por ghrelina intracerebroventricular en la NAc (5), el desbordamiento de dopamina inducido por ghrelina administrado intra-VTA en el NAc (64), y / o la ingesta de alimentos inducida por ghrelina administrada intra-VTA (69). Además, la grelina intracerebroventricular crónica modula la expresión de los genes nAChRb2 y nAChRa3 en las vías mesolímbicas (63). La evidencia más directa de la influencia colinérgica en la mediación de la recompensa de alimentos por parte de la ghrelina proviene de un estudio en el que la mecamilamina mitigó la adquisición de la PCP de los alimentos inducida por la grelina (47), y otra en la que la administración periférica de 18-metoxicoronaridina bloqueó los aumentos inducidos por ghrelina intra-VTA en la ingesta de solución de sacarosa 5% durante un protocolo de acceso abierto de dos botellas (64).
Los estudios sobre el papel de la señalización de nAChR en la acción de la grelina han descubierto otro sitio central de acción directo probable: el área tegmental laterodorsal (LDTg), por los efectos de la grelina en la recompensa de los alimentos. El LDTg es un sitio conocido de la expresión GHSR (52, 69, 70), en donde el ARNm de GHSR se co-localiza con el ARNm de colina acetiltransferasa (69). La administración intra-VTA del antagonista nAChR, α-conotoxina MII, bloquea el desbordamiento de dopamina NAc inducido por la grelina administrada con LDTg (65). Por lo tanto, para al menos algunos de sus efectos, la grelina puede actuar directamente sobre las neuronas colinérgicas LDTg que se proyectan al VTA.
Glutamato
La supresión farmacológica de la señalización glutamatérgica, lograda por la administración intra-VTA del antagonista del receptor de ácido N-metil-D-aspártico AP5, bloquea el desbordamiento de dopamina inducido por ghrelina en la estimulación del locomotor inducida por ghcina y ncc68). Por lo tanto, es probable que la entrada de glutamatérgicos al VTA también afecte la capacidad de la grelina para modular el comportamiento de recompensa de los alimentos.
Endocannabinoides
Los endocannabinoides aumentan la ingesta de alimentos y la motivación para consumir alimentos sabrosos (71). La inyección central de ghrelina a los ratones knockout del receptor de endocannabinoides tipo 1 no aumenta la ingesta de alimentos, lo que sugiere que el sistema de señalización de endocannabinoides es necesario para el efecto orexigénico de la grelina y también puede mediar las acciones hedónicas de la grelina (72).
El papel de la grelina como mediador de las conductas alimentarias complejas inducidas por el estrés
La importancia fisiológica de los efectos de la grelina en la recompensa de los alimentos parece más evidente en situaciones en las que la grelina plasmática está normalmente elevada, como los períodos de insuficiencia de energía (73, 74). Por ejemplo, la CPP para HFD se induce en ratones de tipo salvaje por restricción calórica prolongada (27, 54), mientras que la administración de antagonistas de GHSR a ratones de tipo salvaje o, como alternativa, la eliminación genética de GHSR, previene este comportamiento de recompensa de alimentos asociado a la restricción calórica (27, 54). La administración de antagonistas de GHSR también evita la presión calórica asociada a la palanca operante para sacarosa en ratas (63). Se podría argumentar que el sistema de grelina ha evolucionado para ayudar a los animales a enfrentar los estados de insuficiencia energética al favorecer la alimentación basada en la recompensa de alimentos densos en calorías apetecibles.
Las elevaciones de grelina también se observan en el estrés (44, 75–81). Por ejemplo, las elevaciones en la expresión génica de la grelina gástrica y la grelina plasmática ocurren en las respuestas de los roedores al estrés por pellizco en la cola y al estrés por evitación del agua75, 76). Las elevaciones de ghrelina en plasma también se producen en roedores sometidos a estrés por exposición a una jaula continuamente inundada o a un ambiente frío (44, 50, 77, 82). El procedimiento crónico de estrés por derrota social (CSDS, por sus siglas en inglés), que somete a ratones machos a episodios repetidos de subordinación social por parte de un agresor mayor y mayor, conduce a elevaciones sostenidas de ghrelina en plasma (44, 50, 83). De manera similar, la exposición de ratones a un protocolo de estrés impredecible crónico de 14-día aumenta la ghrelina plasmática (81). Los seres humanos sometidos a estrés psicosocial agudo oa la prueba de estrés social estandarizada de Trier también muestran un aumento de ghrelina en plasma (78, 80). Los mecanismos responsables de este aumento asociado con el estrés en la grelina circulante aún no se han determinado, pero se pueden mediar a través de una respuesta simpático-adrenal, como lo sugieren los estudios que vinculan la activación del sistema nervioso simpático y / o la liberación de catecolaminas a la secreción de grelina y a una respuesta al estrés conductual (84–86).
La mayoría de los seres humanos con estrés informan un cambio en sus hábitos alimenticios: algunos comen más y otros comen menos que antes del estrés (87, 88). Además, los humanos experimentan aumentos en la ingesta de alimentos altamente sabrosos, independientemente de su respuesta general de ingesta de alimentos al estrés (87, 88). Los comportamientos alimentarios complejos que se asocian con el estrés probablemente contribuyan a una mayor prevalencia de sobrepeso y obesidad entre las personas expuestas al estrés. Curiosamente, las elevaciones inducidas por el estrés en la grelina plasmática que se encuentran en los "consumidores emocionales elevados", llamados así debido a sus antojos de alimentos experimentados y al aumento del consumo de alimentos ricos en carbohidratos y grasas en respuesta a las emociones negativas y el estrés, no disminuyen de forma aguda después de la comida. consumo80). Esto es diferente a la respuesta de la grelina observada en la ingesta de alimentos en individuos que informan poco cambio en sus hábitos alimenticios ante el estrés (80), y por lo tanto, sugiere además un papel para la grelina en los comportamientos alimenticios basados en el estrés.
Hemos utilizado la CSDS para investigar específicamente el papel de la grelina en las alteraciones inducidas por el estrés en el comportamiento de recompensa de los alimentos. La CSDS, que, como se mencionó anteriormente eleva la ghrelina circulante, se asocia con la hiperfagia del chow regular disponible libremente durante y durante al menos un mes después del período de derrota (44, 89, 90). Esta hiperfagia, que no se observa en ratones que carecen de GHSR, puede contribuir a la mayor ganancia de peso corporal observada en ratones de tipo salvaje expuestos a CSDS (44, 89, 90). La CSDS no solo induce una respuesta hiperfágica en ratones de tipo salvaje, sino que también aumenta el CPP para la HFD (50). Dicha respuesta de recompensa de alimentos inducida por el estrés se basa en la señalización de la grelina, ya que no se observa CPP para HFD en ratones sin GHSR expuestos a CSDS (50). Además, la expresión de GHSR de forma selectiva en las neuronas que contienen tirosina hidroxilasa (que, como se describió anteriormente, incluyen neuronas VTA dopaminérgicas) es permisiva para la inducción de conductas alimentarias hedónicas por el protocolo CSDS (50). También es posible que los glucocorticoides desempeñen un papel de apoyo en la mediación de la grelina de la alimentación basada en la recompensa inducida por el estrés, ya que se observan niveles más altos de corticosterona en ratones de tipo salvaje expuestos a CSDS que en compañeros de camada con GHSR tratados de manera similar. Esto parece relevante para las diferencias en la alimentación basada en la recompensa relacionada con el estrés observada en los compañeros de camada de tipo salvaje versus nulos de GHSR, ya que la secreción de glucocorticoides intensifica los comportamientos motivados y aumenta la ingesta de alimentos altamente sabrosos (88).
Los hallazgos anteriores de la CSDS en animales de tipo salvaje y GHSR nulos están en contraste con los observados en un modelo de estrés crónico de ratones con estrés crónico impredecible (81). Aunque tanto la CSDS como el estrés crónico impredecible elevan la ghrelina plasmática, los ratones de tipo salvaje expuestos al estrés impredecible crónico experimentan una disminución en la ingesta de alimentos y el aumento de peso corporal durante el período de tratamiento, mientras que los ratones deficientes en GHSR tratados de manera similar carecen de cambios en estos parámetros (81). Se necesita más trabajo para aclarar las eficacias potencialmente diferentes de la grelina en la ingesta de alimentos, la recompensa de los alimentos y el peso corporal entre los diferentes modelos de roedores de alimentación basada en el estrés (91–96) y entre los humanos con respuestas de comportamiento de alimentación diferencial al estrés.
Conclusiones y perspectivas.
Estudios recientes han revelado varias complejidades con respecto a los roles de la grelina en la modulación de la ingesta de alimentos y el valor gratificante de los alimentos sabrosos. La mayoría destaca la relevancia de las vías mesolímbicas en estos efectos. Curiosamente, los efectos de la grelina en el sistema mesolímbico también se extienden a los comportamientos impulsados por las drogas y el alcohol, lo que sugiere que la grelina puede ser un vínculo entre la privación de alimentos y / o el estrés con el aumento del valor hedónico de una amplia gama de recompensas [según se analiza en97–99)]. Se sabe que la grelina es inherentemente gratificante (100). Las vías mesolímbicas también son importantes para los efectos de la grelina sobre el estado de ánimo. En particular, al utilizar modelos de ratón, hemos demostrado que el aumento de los niveles de ghrelina circulante por 10 días de restricción calórica o por inyección subcutánea aguda produce una respuesta de tipo antidepresivo en la prueba de natación forzada (44). Sin embargo, la restricción calórica ya no induce esta respuesta en ratones que carecen de GHSR, lo que sugiere que la interferencia con la señalización de ghrelin anula los comportamientos de tipo antidepresivo asociados con la restricción calórica (44). Además, al exponerse a CSDS, los ratones sin GHSR manifiestan un mayor aislamiento social (otro marcador de comportamiento de tipo depresivo) que los compañeros de camada de tipo salvaje (44). Por lo tanto, hemos sugerido que la activación de las vías de señalización de la ghrelina en respuesta al estrés crónico puede ser una adaptación homeostática que ayude a las personas a enfrentar el estrés. Además de los otros procesos que pudimos atribuir a las neuronas catecolaminérgicas que responden a la grelina, la señalización directa de la grelina a través de GHSRs localizadas en las neuronas catecolaminérgicas (incluidas las neuronas dopaminérgicas VTA mencionadas anteriormente) también es suficiente para las respuestas de humor habituales después del estrés crónico (50).
Dadas estas muchas acciones de ghrelina y circuitos neuronales aparentemente superpuestos, se podría imaginar un escenario en el que la administración de ghrelin mimetic a individuos con anorexia nerviosa que se someten a una terapia de realimentación prevendría caídas relativas en la grelina circulante. El tono sostenido subsiguiente en los circuitos comprometidos con la grelina ayudaría entonces a estimular la ingesta de alimentos, minimizaría lo que de otro modo podría empeorar la depresión (una condición comórbida frecuente entre los sujetos con anorexia nerviosa) y conduciría a una mejor sensación de bienestar (debido a la propiedades gratificantes inherentes de la grelina).
Por el contrario, las vías mesolímbicas que regulan al menos algunos de los efectos de la grelina en la alimentación homeostática, la alimentación hedónica y el estado de ánimo pueden limitar su eficacia como un objetivo de medicamentos para perder peso. La naturaleza interrelacionada de las vías neuronales que median en la respuesta coordinada al estrés conductual puede predecir el mismo destino que el medicamento contra la obesidad Rimonabant, que no obtuvo la aprobación de la FDA debido al aumento de los informes de depresión severa, para otros compuestos candidatos contra la obesidad. Tales conductas aparentemente vinculadas resaltan aún más la importancia de los estudios dirigidos a la disección de las vías neuroanatómicas que controlan las acciones de la grelina en la conducta alimentaria relacionada con la homeostasis del peso corporal, la recompensa, el estrés y el estado de ánimo. A pesar de este posible inconveniente, creemos que todos los datos disponibles que relacionan la ghrelina con el comportamiento de recompensa de los alimentos apoyan firmemente el concepto de apuntar al sistema de grelina como una estrategia plausible para tratar y / o prevenir el desarrollo de los extremos del peso corporal.
AGRADECIMIENTOS
Los autores desean agradecer la ayuda del Dr. Michael Lutter por sus muchos comentarios útiles durante la preparación de este manuscrito. Este estudio fue apoyado por las subvenciones Florencio Fiorini Foundation, International Brain Research Organization y PICT2010-1954 para MP y por R01DA024680 y R01MH085298 NIH para JMZ.
Notas a pie de página
Divulgaciones financieras
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Referencias