Los circuitos de extinción para el miedo y la adicción se superponen en la corteza prefrontal (2009)

Aprende Mem. 2009 de abril de 20;16(5):279-88. doi: 10.1101/lm.1041309.

Peters J1, Kalivas PW, Quirk GJ.

Resumen

La extinción es una forma de aprendizaje inhibitorio que suprime una respuesta condicionada previamente. Tanto el miedo como la búsqueda de drogas son respuestas condicionadas que pueden conducir a conductas de mala adaptación cuando se expresan de manera inapropiada, manifestándose como trastornos de ansiedad y adicción, respectivamente. La evidencia reciente indica que la corteza prefrontal medial (mPFC) es crítica para la extinción del miedo y las conductas de búsqueda de drogas. Además, una distinción dorsal-ventral es aparente dentro del mPFC, de modo que la corteza prelímbica (PL-mPFC) impulsa la expresión del miedo y la búsqueda de drogas, mientras que la corteza infralímbica (IL-mPFC) suprime estos comportamientos después de la extinción. Para el miedo condicionado, la dicotomía dorsal-ventral se realiza a través de proyecciones divergentes a diferentes subregiones de la amígdala, mientras que para la búsqueda de drogas, se realiza a través de proyecciones divergentes a las subregiones del núcleo accumbens. Dado que el mPFC representa un nodo común en el circuito de extinción para estos comportamientos, los tratamientos dirigidos a esta región pueden ayudar a aliviar los síntomas de ansiedad y trastornos adictivos al mejorar la memoria de extinción.

Los recuerdos emocionales, tanto en el dominio aversivo como en el apetitivo, son importantes para guiar el comportamiento. Regular la expresión de estos recuerdos es crítico para la salud mental. La extinción del condicionamiento clásico es una forma de regulación de la emoción que se modela fácilmente en los animales. En el dominio aversivo, un estímulo condicionado (CS) generalmente se empareja con un shock, mientras que en el dominio apetitivo, un CS se empareja con la disponibilidad de alimentos o recompensa de drogas. La presentación repetida de la CS en ausencia del reforzador conduce a la extinción del miedo condicionado o conductas de búsqueda de drogas. En los últimos años, ha habido grandes avances en nuestra comprensión de los circuitos neuronales responsables de esta forma de aprendizaje inhibitorio (para revisiones, ver Cammarota et al. 2005; Maren xnumx; Myers y Davis 2007; Quirk y Mueller 2008). La corteza prefrontal ha sido fuertemente implicada en la expresión del miedo (Powell et al. 2001; Vidal-Gonzalez et al. 2006; Corcoran y Quirk 2007) y el miedo a la extinción (Herry y garcia xnumx; Milad y Quirk 2002; Gonzalez-Lima y Bruchey 2004; Hugues et al. 2004; Burgos-Robles et al. 2007; Hikind y Maroun 2008; Lin et al. 2008; Mueller et al. 2008; Sotres-Bayon et al. 2008), y más recientemente, en la expresión de la búsqueda de drogas después de la extinción (Peters et al. 2008a,b). Estos hallazgos son consistentes con un papel bien documentado de la corteza prefrontal en la función ejecutiva y la regulación emocional (Miller 2000; Fuster 2002; Quirk y cerveza 2006; Sotres-Bayon et al. 2006).

En esta revisión, proponemos que la corteza prefrontal medial (mPFC) regula la expresión del miedo y los recuerdos de las drogas después de la extinción, a través de proyecciones divergentes a la amígdala y al núcleo accumbens, respectivamente. El fracaso de la extinción en el dominio aversivo puede llevar a trastornos de ansiedad (Delgado et al. 2006; Milad et al. 2006), mientras que el fallo de la extinción en el dominio apetitivo puede llevar a una recaída en sujetos adictos (Kalivas et al. 2005; Garavan y Hester 2007). Un circuito neuronal común para la extinción del miedo y los recuerdos de las drogas sugeriría mecanismos compartidos y estrategias de tratamiento en ambos dominios.

Control prefrontal de la extinción del miedo condicionado.

La evidencia más temprana de que la corteza prefrontal podría ser un lugar crítico para la extinción del miedo condicionado fue la observación de que las lesiones prefrontales conducían a un déficit selectivo en la extinción (Morgan et al. 1993; Sotres-Bayon et al. 2006). Específicamente, la subdivisión ventral de la corteza prefrontal medial de roedor, denominada corteza infralímbica (IL-mPFC), fue responsable de este efecto (Morgan y LeDoux 1995; ). Desde entonces, la evidencia acumulada ha sugerido que la plasticidad en IL-mPFC es importante para la memoria de extinción. Inhibidores de la síntesis de proteínas (Santini et al. 2004), Inhibidores de MAPK (Hugues et al. 2004), Bloqueadores del receptor de NMDA (Burgos-Robles et al. 2007; Sotres-Bayon et al. 2008) o inactivadores farmacológicos (Sierra-Mercado et al. 2006) inyectado localmente en IL-mPFC interrumpe la capacidad de recordar subsecuentemente la extinción. Estos datos apoyan la noción sostenida de que el aprendizaje por extinción crea una huella de memoria inhibitoria distinta de la creada por el condicionamiento (Konorski 1967; Rescorla 2004).

Figura 1. 

Las regiones dorsal versus ventral de la corteza prefrontal medial de roedor controlan diferencialmente el miedo y la búsqueda de drogas. Las cuatro subdivisiones principales de la corteza prefrontal medial de roedor se representan a lo largo de los límites anatómicos de Paxinos y Watson (3.0 mm anterior a bregma) (Paxinos y Watson 2005). La actividad en la región prelímbica (PL) promueve la expresión del miedo condicionado y el comportamiento de búsqueda de cocaína. Dorsal a PL es la corteza cingulada anterior dorsal (ACd), que también puede promover el miedo y la búsqueda de drogas. La corteza infralímbica (IL), que se encuentra ventral a PL, promueve la extinción del miedo condicionado y el comportamiento de búsqueda de cocaína. La corteza ventral más dorsopeduncular (DP) puede parecerse a la IL en la capacidad de inhibir el miedo y la búsqueda de drogas. Por lo tanto, las regiones dorsales de la corteza prefrontal medial aumentan el miedo y la búsqueda de drogas (flechas up), mientras que las regiones ventrales ejercen el efecto opuesto en el comportamiento, disminuyendo tanto el miedo como la búsqueda de drogas (flechas DE INSCRIPCIÓN).

La actividad en IL-mPFC es un mediador clave de la memoria inhibitoria subyacente a la extinción. Las grabaciones de una sola unidad revelan que la capacidad de respuesta de CS en las neuronas IL-mPFC se desarrolla solo después de que haya ocurrido el aprendizaje de la extinción, y se correlaciona con el grado de recuperación de la extinción (Milad y Quirk 2002). También se ha demostrado que la plasticidad dentro de la IL-mPFC promueve el mantenimiento de la memoria de extinción, lo que resulta en la supresión del miedo condicionado (Herry y garcia xnumx). Finalmente, los agentes que mejoran la actividad metabólica en IL-mPFC (Gonzalez-Lima y Bruchey 2004) y la estimulación eléctrica directa de IL-mPFC (Milad et al. 2004; Vidal-Gonzalez et al. 2006; Fig. 2B), ambos promueven la expresión de la extinción. En conjunto, estos datos sugieren que IL-mPFC media la inhibición del miedo.

Figura 2. 

Mejorar la actividad en la corteza prelímbica aumenta el miedo y la búsqueda de drogas, mientras que la mejora de la actividad en la corteza infralímbica tiene los efectos opuestos. (A) La microestimulación eléctrica (estimulación) de la corteza prelímbica (PL) aumenta el miedo condicionado en relación con los controles no estimulados (cont). Valores en la y-El eje representa el porcentaje de congelación al tono de choque CS sincronizado. La microestimulación se realizó en la primera sesión de extinción (Vidal-Gonzalez et al. 2006). Para la búsqueda de drogas, el PL se activó mediante una infusión local de dopamina (30 nmol / lado) antes de una sesión de extinción, después de un extenso entrenamiento de extinción. La extinción de línea de base que responde en la sesión antes de la prueba de PL se muestra como un control (cont). Valores en la y-El eje representa una presión sobre la palanca previamente emparejada con cocaína (McFarland y Kalivas 2001). (B) La microestimulación eléctrica (estimulación) de la corteza infralímbica (IL) reduce el miedo condicionado en relación con los controles no estimulados (cont). Datos recogidos del mismo estudio (Vidal-Gonzalez et al. 2006) en la estimulación PL mostrada en A. Para la búsqueda de drogas, la IL se activó mediante una infusión local de AMPA (0.1 nmol / lado) antes de una prueba de restablecimiento con cebado de cocaína (10 mg / kg, ip), después de un extenso entrenamiento de extinción. El restablecimiento de presionar la palanca previamente emparejada con cocaína se usa como una medida de la búsqueda de cocaína (y-eje). Los valores de restablecimiento para animales microinfundidos con vehículo antes de la prueba de recaída se muestran como controles (cont) (Peters et al. 2008a). Colocaciones representativas del electrodo de microestimulación o puntas de aguja de infusión en PL (A) e IL (B) se muestran tanto para el miedo como para los experimentos de búsqueda de drogas para el Derecho de cada grafica. (*) P <0.05 en comparación con la condición de control respectiva.

La evidencia reciente indica que la corteza prefrontal prelímbica (PL-mPFC), más dorsalmente localizada, aumenta la expresión de miedo ( ). Mientras que las neuronas IL-mPFC aumentan la actividad en la CS cuando el miedo es bajo, las neuronas PL-mPFC aumentan el disparo durante la extinción temprana, cuando el miedo es alto (Baeg et al. 2001; Gilmartin y McEchron 2005; Laviolette et al. 2005; Burgos-Robles et al. 2009). Además, el curso temporal de las respuestas condicionadas evocadas por CS en las neuronas PL-mPFC está altamente correlacionado con el curso temporal de la congelación condicionada (Burgos-Robles et al. 2009). La microestimulación de PL-mPFC aumenta el miedo condicionado (Vidal-Gonzalez et al. 2006; Fig. 2A), y la inactivación farmacológica de PL-mPFC reduce el miedo condicionado (Blum et al. 2006; Corcoran y Quirk 2007). La estimulación de regiones más dorsales, como la corteza cingulada anterior dorsal (ACd-mPFC), no produjo efectos perceptibles en el miedo (Vidal-Gonzalez et al. 2006); sin embargo, un estudio reciente encontró que la inactivación de ACd-mPFC era capaz de reducir la expresión de miedo, y las neuronas de ACd-mPFC son activadas por estímulos de miedo (Bissiere et al. 2008). Esto sugiere que ACd-mPFC puede parecerse a PL-mPFC como un sitio que activa el miedo. Por lo tanto, hay una división funcional dorsal-ventral dentro del mPFC que se puede conceptualizar como un interruptor "apagado" apagado que regula la expresión del miedo ( ).

Salidas prefrontales que modulan la expresión del miedo.

Distintas subdivisiones de mPFC podrían regular diferencialmente la expresión del miedo a través de objetivos divergentes dentro de la amígdala. Las proyecciones de mPFC a la amígdala son proyecciones glutamatérgicas, excitatorias (Brinley-Reed et al. 1995). La región PL-mPFC se proyecta principalmente a la amígdala basal (BA) (Vertes 2004; Gabbott et al. 2005), que es crítica para la expresión del miedo condicionado (Anglada-Figueroa y Quirk 2005; Herry et al. 2008). Los principales sitios de almacenamiento de memoria de miedo en la amígdala son la amígdala lateral (LA) (Quirk et al. 1995; Repa et al. 2001), así como el núcleo central (CE) de la amígdala (Wilensky et al. 2006; Zimmerman et al. 2007). Debido a que no hay una proyección directa de las neuronas de salida de LA a CE, se cree que la LA impulsa el miedo mediante una proyección local intermedia a la BA, que a su vez excita a la CE (Blair et al. 2001). PL-mPFC excita el CE, de la misma manera que el LA, mediante una sinapsis de retransmisión en el BA (Likhtik et al. 2005). Por lo tanto, el resultado neto de una mayor actividad en PL-mPFC es un aumento de la producción de la CE ( ), que genera miedo a través de proyecciones al hipotálamo y al tronco encefálico (Hopkins y Holstege 1978; LeDoux et al. 1988).

Figura 3. 

Diagrama de circuito que representa la regulación prefrontal del miedo condicionado y los comportamientos de búsqueda de cocaína. Las subdivisiones dorsal y ventral de la corteza prefrontal medial (PFC) se muestran en la centro, con sus respectivas salidas a la amígdala controlando el miedo mostrado en Derecho, y aquellos al núcleo accumbens que controlan la búsqueda de cocaína mostrados en izquierda. La corteza prelímbica (PL) se proyecta al núcleo basal (BA) de la amígdala, que excita el núcleo central (CE) de la amígdala, promoviendo así la expresión del miedo condicionado. El BA también recibe información excitatoria de la amígdala lateral (LA), que también impulsa la expresión del miedo condicionado. El córtex infralímbico (IL), en contraste, excita una clase de neuronas inhibidoras GABAérgicas conocidas como masas celulares intercaladas (ITC). Estas neuronas inhiben la CE, inhibiendo así el miedo condicionado y promoviendo la extinción. En comparación, PL e IL controlan la búsqueda de cocaína a través de sus proyecciones diferenciales a las subdivisiones núcleo y concha del núcleo accumbens. El PL proyecta al núcleo, lo que promueve la expresión del comportamiento de búsqueda de cocaína. Para la búsqueda de cocaína inducida por señales, esto puede implicar una proyección intermedia a través del BA para acceder al núcleo (línea verde delgada). El IL proyecta a la concha, lo que promueve la expresión de extinción. Queda por determinar cómo la producción de estas dos divisiones de accumbens afecta de manera diferente el comportamiento de búsqueda de cocaína (consulte el texto para obtener más detalles). El verde representa caminos que activan el miedo y la búsqueda de cocaína. El rojo representa los caminos que inhiben el miedo y la búsqueda de cocaína.

La IL-mPFC también envía una proyección excitadora a la amígdala, pero se enfoca preferentemente en áreas que contienen neuronas GABAérgicas en la subdivisión lateral del núcleo central y en las masas celulares intercaladas (ITC), que se colocan entre el complejo de amígdala basolateral (BLA) y CE (McDonald et al. 1996; Berretta et al. 2005; ). Estos ITC pueden ser un sitio de plasticidad para la memoria de extinción, ya que muestran la plasticidad dependiente del receptor NMDA (Royer y Pare 2002). La actividad en IL-mPFC puede entonces promover la extinción mediante la activación de la inhibición de avance hacia la CE mediada por ITC.

De acuerdo con este modelo de control de la amígdala de la expresión del miedo, la evidencia reciente indica que la extinción puede implicar una combinación de un mayor impulso excitatorio hacia los ITC y una disminución del rendimiento excitatorio de Los Angeles. Específicamente, Jüngling et al. (2008) Se encontraron pruebas que respaldan una mejora presináptica de la transmisión glutamatérgica en las TIC durante la extinción del miedo condicionado. Pare y sus colaboradores probaron directamente la participación de los ITC en la expresión de la memoria de extinción, quienes demostraron que las lesiones selectivas de los ITC causaron que el miedo extinguido regresara (Likhtik et al. 2008). Además de la potenciación de la inhibición, la evidencia reciente sugiere que la extinción implica la despotenciación de las vías de excitación (Kim et al. 2007). Estos autores encontraron que la extinción revirtió los aumentos inducidos por el acondicionamiento en la expresión de la superficie del receptor de AMPA en la LA, y el bloqueo de la endocitosis del receptor de AMPA dentro de la extinción deteriorada de LA. En conjunto, estos datos sugieren que la extinción es el resultado de una combinación de unidades mejoradas para las regiones de la amígdala que inhiben la expresión del miedo (ITC) y la salida disminuida de las regiones que conducen la expresión del miedo (LA), una idea respaldada por un modelo computacional reciente (Li et al. 2009).

Control prefrontal de la extinción de la búsqueda de drogas condicionadas.

Para el comportamiento de búsqueda de drogas, nos centramos en un modelo de recaída de autoadministración de cocaína. En este modelo, las ratas aprenden a presionar una palanca para el suministro de cocaína por vía intravenosa en un contexto específico de cocaína durante varios días hasta que la respuesta sea estable. Cuando la cocaína se reemplaza con solución salina, la extinción de la respuesta en la palanca pareada de cocaína ocurre durante un período de 1 - 2 wk. Después de la extinción, la búsqueda de cocaína puede restablecerse mediante la presentación de una señal discreta que se emparejó con la entrega de cocaína, las dosis bajas de cocaína en sí o el estrés (De Wit y Stewart 1981; Shaham et al. 2003; Epstein et al. 2006). Se cree que esta reincorporación de la búsqueda de drogas después de la extinción es un modelo de recaída clínica. Los estímulos inductores de recaída pueden activar la búsqueda de cocaína a través de mecanismos dopaminérgicos dentro del PL-mPFC (Ciccocioppo et al. 2001; McFarland y Kalivas 2001; McFarland et al. 2004; Fig. 2A). Los receptores de dopamina tanto D1 como D2 se han relacionado con la capacidad de la dopamina prefrontal para desencadenar una recaída, aunque la evidencia es algo más fuerte para los receptores D1 (Ciccocioppo et al. 2001; Capriles et al. 2003; Sanchez et al. 2003; Sol y Rebec 2005). De hecho, administrar cocaína directamente en el PL-mPFC desencadena la recaída de cocaína (Park et al. 2002), presumiblemente debido a la inhibición local del transportador de dopamina (Komiskey et al. 1977).

Los circuitos neuronales que median la recaída a la búsqueda de cocaína se han mapeado recientemente mediante la inactivación farmacológica de regiones cerebrales discretas antes de la prueba de reincorporación (McFarland y Kalivas 2001; McFarland et al. 2004; Ver 2005). Se encontró que el PL-mPFC es crítico para la recaída de cocaína, desencadenado por múltiples formas de estímulos que inducen recaídas, incluidas las señales pareadas de cocaína, la cocaína en sí y el estrés (McFarland y Kalivas 2001; Capriles et al. 2003; McLaughlin y See 2003; McFarland et al. 2004; Di Pietro et al. 2006; pero mira Di Ciano et al. 2007). Por lo tanto, la infusión de inactivadores farmacológicos o antagonistas de dopamina en PL-mPFC conduce a una disminución en el prensado de cocaína durante las pruebas de recaída. Más recientemente, también se encontró que la inactivación de PL-mPFC reduce la recaída de la heroína inducida por las señales de heroína y la heroína en sí misma (LaLumiere y Kalivas 2008; Rogers et al. 2008; pero mira Schmidt et al. 2005). La mayoría de estos estudios sugieren que el PL-mPFC representa un nodo común final en el circuito de recaída tanto para la cocaína como para la heroína. Por lo tanto, de manera similar al papel de PL-mPFC en la expresión del miedo, PL-mPFC también apoya la expresión del comportamiento condicionado de búsqueda de drogas ( ).

Dado su papel inhibitorio propuesto, la inactivación de IL-mPFC debería resultar en un aumento de presión para la cocaína después de la extinción. Esto, sin embargo, no se ha observado en estudios anteriores (McFarland y Kalivas 2001; Capriles et al. 2003; Fuchs et al. 2005; McLaughlin y Floresco 2007; Koya et al. 2008). Dos factores pueden explicar esto. La primera es que la IL-mPFC se inactivó normalmente antes de administrar algún estímulo inductor de recaída, lo que resulta en altos niveles de búsqueda de cocaína, contra los cuales sería más difícil detectar nuevos aumentos en la búsqueda de cocaína (es decir, un efecto techo). La segunda es que las señales discretas emparejadas con el suministro de cocaína nunca se extinguieron antes de la prueba IL-mPFC; así, la extinción pavloviana fue incompleta (Capriles et al. 2003; Koya et al. 2008). Si la IL-mPFC se desactiva después de la extinción de la búsqueda de cocaína o heroína, existe un sólido retorno de la búsqueda de drogas, consistente con un papel inhibitorio para esta estructura (Ovari y Leri 2008; Peters et al. 2008a,b). Además, la estimulación farmacológica de IL-mPFC antes de una prueba de recaída reduce el grado de recaída observada (Peters et al. 2008a; Fig. 2B), implicando además la IL-mPFC en la supresión de la búsqueda de fármacos. En conjunto, la evidencia disponible sugiere que el PL-IL proporciona un interruptor de encendido / apagado para la expresión del comportamiento condicionado de búsqueda de drogas, como lo hacen para la expresión del miedo condicionado, especialmente después de la extinción (Figs. 1, 2).

Salidas prefrontales que modulan la búsqueda de drogas.

Del mismo modo que las distintas conexiones prefrontal-amígdala soportan un interruptor de encendido para el miedo condicionado, la anatomía de las conexiones prefrontales accumbens admite un interruptor de encendido para la búsqueda de cocaína. El núcleo del núcleo accumbens (núcleo) recibe la entrada principalmente del PL-mPFC, mientras que el núcleo del núcleo accumbens (shell) recibe la entrada principalmente de la IL-mPFC (Sesack et al. 1989; Brog et al. 1993; Voorn et al. 2004). El glutamato liberado de PL-mPFC dentro del núcleo desencadena la recaída tanto de la cocaína como de la heroína (McFarland et al. 2003, 2004; LaLumiere y Kalivas 2008; ) a través de la transmisión mediada por AMPA (Cornish y Kalivas 2000; Park et al. 2002; LaLumiere y Kalivas 2008). La proyección de IL-mPFC a la cáscara, en contraste, promueve la extinción de la búsqueda de cocaína, ya que la desconexión de esta vía después de la extinción da lugar a un retorno de la búsqueda de cocaína condicionada que recuerda a la inactivación de IL-mPFC (Peters et al. 2008a). Además, a medida que avanza la extinción, aumenta la expresión de shell de la subunidad GluR1 del receptor AMPA, pero no la expresión del núcleo (Sutton et al. 2003). La expresión de Shell de GluR1 se correlaciona positivamente con el grado de extinción del comportamiento y negativamente con la recaída inducida por la señal (Sutton et al. 2003). Por lo tanto, el IL-mPFC es una entrada glutamatérgica candidata al shell que puede ser responsable de señalar la extinción ( ).

Tanto el núcleo como la carcasa envían proyecciones GABAérgicas al pálido ventral, que controla la salida del motor necesaria para la búsqueda de drogas (Walaas y Fonnum 1979; Zahm y Heimer 1990; Heimer et al. 1991; Kalivas et al. 1999). Los agonistas de GABA inyectados en el pálido ventral reducen la búsqueda de cocaína (McFarland y Kalivas 2001), y en algunos casos la locomoción (Mogenson y Nielsen 1983; Ganchos y Kalivas 1995). Por lo tanto, se espera que la proyección GABAergic de los accumbens al pallidum suprima la búsqueda de drogas. Esto es consistente con la inhibición mediada por IL-mPFC de la búsqueda de drogas después de la extinción, pero no es consistente con la activación mediada por PL-mPFC de la búsqueda de drogas. La activación de la búsqueda de fármacos a través del núcleo puede implicar al neuropéptido encefalina. Las neuronas espinosas medias que se proyectan desde el núcleo hacia el pálido expresan encefalina (Zahm et al. 1985), que, cuando se libera durante el disparo de alta frecuencia, podría estimular los receptores opioides μ pálidos (Waldhoer et al. 2004) causando una reducción en los niveles locales de GABA y una inhibición reducida en el pálido (Kalivas et al. 2001; Schroeder y Schneider 2002). De hecho, para la recaída de cocaína es necesaria una disminución dependiente del opodo en el GABA pálido (Tang et al. 2005), un efecto probablemente mediado a través de la co-liberación de encefalina en el núcleo accumbens-vía pálida (Torregrossa et al. 2008). Por lo tanto, las proyecciones de PL-mPFC a través del núcleo al palidum posiblemente podrían activar la búsqueda de drogas.

Advertencias al modelo.

Aunque nuestro modelo propone una superposición en los circuitos de extinción para el miedo y la adicción dentro de la corteza prefrontal y una divergencia en los efectores posteriores posteriores responsables de la expresión de cada uno de estos comportamientos, esta divergencia puede no ser tan distinta como proponemos. Además de la expresión del miedo condicionado, la amígdala también puede desempeñar un papel en la expresión de la búsqueda condicionada de drogas. La actividad en el BA es un componente necesario de los circuitos subyacentes a la búsqueda de drogas inducida por señales (Kantak et al. 2002; McLaughlin y See 2003). Esto es presumiblemente mediado en parte por conexiones recíprocas entre el PL-mPFC y BA, así como proyecciones desde el BA directamente al núcleo (Di Ciano y Everitt 2004; Fuchs et al. 2007). Por lo tanto, al menos para la búsqueda de drogas inducida por señales, parece haber una superposición en el papel de la proyección de PL-mPFC a BA al iniciar tanto el miedo como la búsqueda de drogas ( ). Es importante destacar que la CE de la amígdala también es capaz de iniciar la búsqueda de drogas, en particular para el restablecimiento inducido por el estrés (Erb et al. 2001; Leri et al. 2002; McFarland et al. 2004). Por lo tanto, el aumento de la producción de CE puede ser un mecanismo común que subyace al inicio tanto del miedo como del comportamiento de búsqueda de drogas.

Además de su papel en la expresión del comportamiento de búsqueda de drogas, el núcleo accumbens también puede estar involucrado en la expresión del miedo. Por ejemplo, la inactivación farmacológica de la cáscara es suficiente para provocar la evitación del lugar, así como los comportamientos de miedo defensivo en ratas (Reynolds y Berridge 2001, 2002). Si bien esto sugiere que la actividad en la cáscara puede inhibir tónicamente la expresión del miedo, también hay pruebas de lo contrario, donde las lesiones de la cáscara han reducido la expresión del miedo (Jongen-Relo et al. 2003). Sin embargo, la literatura es mixta, quizás en parte debido a la falta de consideración general por las distinciones entre el núcleo y la concha (Haralambous y Westbrook 1999; Schwienbacher et al. 2004; para revisión, ver Levita et al. 2002). Se necesitan estudios futuros para determinar hasta qué punto la amígdala y los accumbens se dedican exclusivamente a la expresión del miedo y la búsqueda de drogas, respectivamente.

¿Una patología prefrontal común para el trastorno de estrés postraumático y la adicción?

Hay cada vez más pruebas que apoyan la idea de que el trastorno de estrés postraumático (TEPT) se asocia con el fracaso de la extinción. En estudios de imagen en humanos, ambos espesores (Milad et al. 2005) y actividad (Phelps et al. 2004; Kalisch et al. 2006; Milad et al. 2007b) de mPFC ventral (vmPFC) se correlaciona positivamente con la memoria de extinción. Los pacientes con TEPT exhiben una actividad disminuida dentro de vmPFC cuando están expuestos a recordatorios traumáticos (Bremner et al. 1999; Shin et al. 2004; Phan et al. 2006), sugiriendo que el vmPFC en humanos es análogo al IL-mPFC en el roedor. De hecho, recientemente se ha demostrado que los pacientes con TEPT son deficientes en el recuerdo de extinción (Milad et al. 2008). La falta de activación de estas regiones apoya la hipótesis de que el PTSD es el resultado de una falla de extinción debido a una incapacidad para activar el interruptor de apagado vmPFC por temor ( ). También es posible que el trastorno de estrés postraumático se produzca a partir de un hiperactivo en el interruptor, ya que el grosor y la actividad de la corteza del cingulado anterior dorsal (dACC), un homólogo funcional de PL-mPFC de rata, se correlaciona con la expresión de miedo (Milad et al. 2007a; ).

Figura 4. 

Homólogos humanos de áreas prefrontales de roedores que modulan el miedo y la adicción. Los puntos verdes representan regiones del dACC humano correlacionadas con la expresión del miedo, según lo evaluado por fMRI (Phelps et al. 2004; Milad et al. 2007a). Los puntos azules representan regiones en adictos humanos correlacionados con el ansia de cocaína después de la exposición a señales relacionadas con la cocaína, según lo evaluado por fMRI (Garavan et al. 2000) o cartografía PET del flujo sanguíneo cerebral utilizando 15Agua etiquetada en O (Childress et al. 1999). Los puntos rojos representan regiones aproximadas de vmPFC que están correlacionadas con el recuerdo de extinción del miedo, según lo evaluado por fMRI (Phelps et al. 2004; Kalisch et al. 2006; Milad et al. 2007b). El punto amarillo representa el equivalente vmPFC en sujetos adictos. Esta región se desactiva, según lo evaluado por cartografía metabólica PET con 2-desoxiglucosa, durante los estados de ansia de cocaína, lo que sugiere una falla en la extinción (Bonson et al. 2002). En conjunto, estos estudios sugieren que esta vmPFC es homóloga a la IL de roedor, mientras que las regiones dorsales de dACC son homólogas a la PL de roedor. (Imagen cerebral de MRI duplicada con permiso del software BrainVoyager Brain Tutor, por Brain Innovation BV, Maastricht, Países Bajos).

De manera análoga, los adictos a las drogas parecen sufrir un exceso de actividad en la búsqueda de drogas. Señales relacionadas con la cocaína activan dACC en adictos (Grant et al. 1996; Childress et al. 1999; Garavan et al. 2000), y esta activación se correlaciona positivamente con las calificaciones subjetivas del ansia de cocaína (Childress et al. 1999; ). Por lo tanto, estas regiones de "drogas en" pueden ser análogas a PL-mPFC en estudios con roedores de recaída de cocaína. De hecho, estas regiones son anatómicamente homólogas con el roedor PL-mPFC (Ongür y Precio 2000; Stefanacci y Amaral 2002). La posibilidad de que estas regiones "de drogas" se superpongan con las regiones de "miedo a" está sugerida por la observación de que la exposición a señales relacionadas con el trauma en pacientes con trastorno de estrés postraumático con dependencia de sustancias comórbidas provoca el ansia de cocaína (Coffey et al. 2002).

Además de esta activación inducida por la cocaína de dACC, los adictos exhiben disminuciones generalizadas en el metabolismo prefrontal durante los estados de reposo (Goldstein y Volkow 2002). Los estudios en monos indican que las regiones más ventrales de la corteza prefrontal son las primeras en mostrar deficiencias en el metabolismo después de la exposición crónica a la cocaína (Porrino y Lyon 2000; Porrino et al. 2007). Por lo tanto, el interruptor de apagado prefrontal para la búsqueda de cocaína puede verse comprometido por el uso de cocaína. Sin embargo, se necesitan estudios futuros para determinar si los adictos humanos exhiben un metabolismo prefrontal deficiente incluso antes del consumo de cocaína, lo que puede hacerlos vulnerables al abuso de drogas.

Los adictos humanos se parecen a los pacientes con lesiones vmPFC en ciertas medidas de control inhibitorio cognitivo (Bechara 2005). Ambos grupos se caracterizan por un tipo de impulsividad conductual que resulta de la incapacidad de experimentar estados de activación negativos normalmente asociados con la toma de decisiones de riesgo (Bechara et al. 1996; Bechara y Damasio 2002). Curiosamente, se ha observado la desactivación de vmPFC en adictos expuestos a señales relacionadas con la cocaína mediante tomografía por emisión de positrones (PET) para el metabolismo de la glucosa (Bonson et al. 2002). Estos datos sugieren que los adictos sufren de un interruptor de apagado deficiente en vmPFC, lo que los hace más susceptibles a la recaída en presencia de señales relacionadas con la cocaína. Por lo tanto, sugerimos que la adicción, como los trastornos de ansiedad, puede resultar en parte del fracaso de la extinción.

Comorbilidad de la ansiedad y la adicción.

Una interacción entre los circuitos para el miedo y la adicción es consistente con los hallazgos de comportamiento. El consumo de cocaína durante toda la vida se ha asociado con un aumento de los sentimientos de ansiedad, un aumento de tres a cuatro veces en la aparición de ataques de pánico y comorbilidad con el trastorno de estrés postraumático (TEPT).Cox et al. 1990; Wasserman et al. 1997; O'Brien y col. 2005). Si los sujetos son evaluados por primera vez por la presencia de un trastorno de ansiedad, la incidencia del consumo de cocaína aumenta, incluso después de ajustar los rasgos sociodemográficos y otros trastornos psicóticos (Goodwin et al. 2002; Sareen et al. 2006).

Una patología fundamental en la corteza prefrontal podría predisponer a un individuo tanto a los trastornos de ansiedad como a la adicción. Dado que las lesiones vmPFC dan como resultado una impulsividad conductual tanto en humanos como en roedores (Bechara et al. 1994; Davidson et al. 2000; Best et al. 2002; Chudasama et al. 2003), la disminución de la función vmPFC puede resultar en un fenotipo de alto riesgo. En apoyo de esto, se ha demostrado que los pacientes con TEPT (Chemtob et al. 1994; Aidman y Kollaras-Mitsinikos 2006; Dileo et al. 2008) y drogadictos (Bechara y Vander 2005; Verdejo-García et al. 2007) se caracterizan por un fenotipo impulsivo. Sin embargo, los estudios longitudinales con cribado conductual antes de la exposición al trauma son necesarios para determinar si este fenotipo impulsivo es evidente antes del desarrollo de PTSD.

Las anomalías en la función prefrontal pueden surgir de experiencias estresantes de la vida, incluido el trauma, lo que predispone a los individuos a desarrollar TEPT y adicción (Anderson et al. 2000; Weber y Reynolds 2004; Hyman et al. 2007). Existe evidencia epidemiológica que sugiere una mayor incidencia de traumas en la primera infancia en pacientes con TEPT (Caffo y Belaise 2003). En roedores, tanto el estrés en la vida temprana como el estrés en la edad adulta pueden conducir a déficits en la extinción del miedo (Garcia et al. 2008; Matsumoto et al. 2008), posiblemente debido a la retracción dendrítica en IL-mPFC (Izquierdo et al. 2006). Del mismo modo, el estrés precipita la recaída en modelos animales de abuso de drogas y en humanos (Shaham et al. 2000; Sinha et al. 2006).

Los efectos de la exposición al estrés en la función prefrontal podrían interactuar con factores genéticos para producir un fenotipo susceptible. Por ejemplo, la presencia del alelo A2 del receptor D1 de la dopamina se ha asociado con una mayor susceptibilidad al TEPT (Comings et al. 1996) así como el abuso de cocaína (Noble et al. 1993; Comings et al. 1994). La presencia de este alelo produce una reducción en los niveles cerebrales de los receptores D2 (Noble 2000), que recuerda a las deficiencias en la unión del receptor D2 de la dopamina estriatal observadas en adictos humanos (Volkow et al. 2002). Las mayores reducciones en los receptores D2 del estriado también se han correlacionado con mayores déficits en el metabolismo prefrontal en reposo de los adictos (Volkow et al. 1993). Aunque debe determinarse si estos déficits de D2 son la causa o el resultado de la adicción, los hallazgos son consistentes con un posible determinante genético para el desarrollo de la adicción (Noble et al. 1997).

Tratar a los adictos como víctimas de trauma.

Los agentes que mejoran la señalización de extinción en vmPFC pueden ser tratamientos efectivos para los trastornos que surgen de la falla de extinción. Hasta la fecha, el mayor éxito clínico se ha logrado con la d-cicloserina (DCS), un agonista parcial del receptor NMDA, administrado junto con la terapia de exposición para el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Se ha demostrado que DCS facilita la extinción de la acrofobia (Ressler et al. 2004; Davis et al. 2006), desorden de ansiedad social (Hofmann et al. 2006), y el trastorno obsesivo compulsivo (Kushner et al. 2007; Wilhelm et al. 2008). Sólo recientemente se está investigando el DCS como un posible tratamiento para la adicción (Brady et al. 2008), pero los estudios en roedores apoyan su capacidad para facilitar la extinción de la búsqueda de cocaína en un modelo de preferencia condicionada de la recompensa por drogas (Botreau et al. 2006; Paolone et al. 2008). Mientras que DCS se piensa que actúa en la amígdala (Ledgerwood et al. 2003), también puede actuar en el vmPFC, donde tiene lugar la consolidación de la extinción dependiente de NMDA (Burgos-Robles et al. 2007; Sotres-Bayon et al. 2008).

De la misma manera, se podría considerar tratar a las víctimas de traumas como adictos a las drogas. Los datos recientes sugieren que N-acetilcisteína, un profármaco de cisteína de venta libre, puede ser eficaz para tratar la dependencia de la cocaína (LaRowe et al. 2007). Se cree que esta droga actúa restaurando los niveles de glutamato en los accumbens de los adictos basándose en datos de estudios de roedores (Baker et al. 2003). La autoadministración de cocaína reduce el glutamato extracelular en accumbens al producir una reducción duradera en el intercambio de cistina-glutamato, y N-acetilcisteína restaura la actividad del intercambiador (Baker et al. 2003; Madayag et al. 2007). La restauración de glutamato extracelular por N-acetilcisteína inhibe la recaída en modelos animales mediante la estimulación de la liberación de los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II (mGluR2 / 3) (Moran et al. 2005). Es importante destacar que los agonistas de mGluR2 / 3 reducen tanto la ansiedad como el restablecimiento de la búsqueda de drogas en roedores (Schoepp et al. 2003; Baptista et al. 2004; Peters y Kalivas 2006), apoyando un enlace glutamatérgico entre el miedo y los circuitos de recaída. Además, N-acetilcisteína es capaz de reducir los antojos provocados por señales relacionadas con la cocaína en los seres humanos (LaRowe et al. 2007), así como la actividad inducida por la señal en la corteza cingulada (LaRowe et al. 2005). Tal enfoque de "restauración de glutamato" podría posiblemente mejorar la pérdida de glutamato que resulta de un IL-mPFC poco activo, actuando de ese modo para suprimir la ansiedad y la búsqueda de drogas.

Probando el modelo

La adicción ha sido reconocida como un trastorno del aprendizaje y la memoria (Kelley 2004; Hyman 2005). Sin embargo, pocos estudios han comparado directamente los circuitos neuronales que controlan una memoria aversiva adaptativa, como la adquirida a través del condicionamiento del miedo pavloviano, con una memoria apetitiva inadaptada, como la adquirida en modelos de autoadministración de abuso de drogas. Los estudios futuros deben diseñarse para probar la validez del modelo de circuitos que hemos propuesto ( ) así como para determinar componentes adicionales del circuito, ya sean puntos de convergencia o divergencia para el miedo y la adicción.

Un enfoque que sería útil es probar tanto el miedo condicionado como las conductas condicionadas de búsqueda de drogas en la misma rata. Burke et al. (2006) usó un enfoque similar para evaluar los efectos de la exposición crónica a la cocaína en la subsiguiente extinción del miedo condicionado y encontró que las ratas expuestas a la cocaína se extinguieron más lentamente que los controles de solución salina. Los investigadores concluyeron que las neuroadaptaciones inducidas por la cocaína en la corteza prefrontal o sus dianas eferentes afectaban la inhibición del comportamiento basada en prefrontal. Esta es una hipótesis interesante que queda por investigar. Por ejemplo, la cocaína aumenta la expresión del activador de la proteína 3 (AGS3) de señalización de la proteína G en la corteza prefrontal, y revertir esta neuroadaptación inducida por la cocaína reduce la búsqueda de cocaína en las pruebas de recaída subsiguientes (Bowers et al. 2004). Sería interesante si revertir este aumento inducido por la cocaína en la expresión de AGS3 prefrontal fuera suficiente para mejorar los déficits en la extinción del miedo observados en el Burke et al. (2006) estudiar. Dichas pruebas dentro del sujeto del miedo y la búsqueda de drogas deben combinarse con técnicas de lesión, estudios de expresión de c-fos y grabaciones de una sola unidad para evaluar más la superposición de los circuitos de extinción.

Recientemente, el sistema cannabinoide ha recibido atención por su papel en la extinción del miedo (Marsicano et al. 2002; Lin et al. 2008). Los agonistas del receptor de cannabinoides CB1, cuando se microinfunden en la corteza prefrontal, facilitan la extinción del miedo, mientras que los antagonistas de CB1 aplicados localmente dentro de la corteza prefrontal impiden la extinción del miedo (Lin et al. 2008). Estos efectos son paralelos a los de la administración sistémica de agentes CB1 en la extinción del miedo (Marsicano et al. 2002; Chhatwal et al. 2005; Pamplona et al. 2006). Si bien los efectos de los agentes CB1 en la extinción de la búsqueda de drogas no se han estudiado explícitamente, sus efectos en la reincorporación de la búsqueda de drogas contradicen los hallazgos mencionados anteriormente sobre la extinción del miedo. Es decir, los agonistas de CB1 administrados sistémicamente inducen el restablecimiento de la búsqueda de cocaína y heroína, mientras que los antagonistas de CB1 bloquean el restablecimiento de la búsqueda de drogas (De Vries et al. 2001, 2003). Para la búsqueda de heroína, estos efectos se han localizado en el núcleo e IL-mPFC (Alvarez-Jaimes et al. 2008). Por lo tanto, estos efectos de los agentes CB1 en la búsqueda de drogas están en aparente oposición a sus efectos en la extinción del miedo. Se necesitan estudios futuros para determinar el mecanismo subyacente detrás de esta discrepancia en el modelo.

Aunque hemos propuesto que los resultados de la extinción, al menos en parte, de una mayor actividad dentro del circuito inhibitorio, la extinción también puede ocurrir a través de una menor actividad dentro del circuito excitador. Hay evidencia de que los circuitos inhibidores de GABAergic dentro de PL-mPFC están activos en la primera sesión de extinción de cocaína (Miller y Marshall 2004). Esta desactivación en PL-mPFC puede ser necesaria para permitir la activación en IL-mPFC para facilitar el aprendizaje de la extinción. La PL-mPFC y la IL-mPFC de roedores, y los homólogos correspondientes en monos y humanos, son regiones anatómicamente interconectadas (Ongür y Precio 2000; Chiba et al. 2001; Jones et al. 2005). Se necesitan estudios futuros para determinar si se produce una inhibición recíproca entre las estaciones de salida excitadora e inhibitoria de mPFC, o si PL-mPFC y IL-mPFC compiten por el control del comportamiento. Los fármacos que cambian el equilibrio de la actividad hacia la activación del vmPFC combinado con la desactivación del dACC serían candidatos ideales para el tratamiento de la ansiedad y la adicción. Quizás las dos aves de ansiedad y adicción pueden matarse con una piedra prefrontal.

AGRADECIMIENTOS

La investigación descrita en esta revisión fue apoyada por NIH otorga MH05383 a JP, DA012513 y DA005369 a PWK, y MH058883 y MH081975 a GJQ

Notas a pie de página

Referencias

  1. ↵
    1. Aidman, EV,
    2. Kollaras-Mitsinikos, L.

    (2006) Disposiciones de la personalidad en la predicción de reacciones de estrés postraumático. Psychol. Reps. 99: 569-580.

  2. ↵
    1. Alvarez-Jaimes, L.,
    2. Polis, yo
    3. Parsons, LH

    (2008) Atenuación del comportamiento de búsqueda de heroína inducido por señales mediante infusiones de antagonistas de CB1 cannabinoides en el núcleo del núcleo accumbens y la corteza prefrontal, pero no en la amígdala basolateral. Neuropsicofarmacología 33: 2483-2493.

  3. ↵
    1. Anderson, SW,
    2. Damasio, h.
    3. Tranel, D.,
    4. Damasio, AR

    (2000) Secuelas a largo plazo del daño de la corteza prefrontal adquirido en la primera infancia. Dev. Neuropsicol. 18: 281-296.

  4. ↵
    1. Anglada-Figueroa, D.,
    2. Quirk, gj

    (2005) Las lesiones de la amígdala basal bloquean la expresión del miedo condicionado pero no la extinción. J. Neurosci. 25: 9680-9685.

  5. ↵
    1. Baeg, EH,
    2. Kim, YB,
    3. Jang, j.
    4. Kim, HT,
    5. Mook-Jung, yo,
    6. Jung, MW

    (2001) Correlación neural rápida y regular del condicionamiento del miedo en la corteza prefrontal medial de la rata. Cereb. Corteza 11: 441-451.

  6. ↵
    1. Panadero
    2. McFarland, K.,
    3. Lago, RW,
    4. Shen, H.,
    5. Tang, XC,
    6. Toda s.
    7. Kalivas, PW

    (2003) Las neuroadaptaciones en el intercambio de cistina-glutamato subyacen a la recaída de cocaína. Nat. Neurosci. 6: 743-749.

  7. ↵
    1. Baptista, MA
    2. Martin-Fardon, R.,
    3. Weiss, F.

    (2004) Efectos preferenciales del agonista del receptor de glutamato metabotrópico 2 / 3 LY379268 en restablecimiento condicionado versus refuerzo primario: Comparación entre la cocaína y un reforzador convencional potente. J. Neurosci. 24: 4723-4727.

  8. ↵
    1. Bechara, A.

    (2005) Toma de decisiones, control de impulsos y pérdida de la fuerza de voluntad para resistir a las drogas: una perspectiva neurocognitiva. Nat. Neurosci. 8: 1458-1463.

  9. ↵
    1. Bechara, A.,
    2. Damasio, H.

    (2002) Toma de decisiones y adicción (parte I): Activación deteriorada de estados somáticos en individuos dependientes de sustancias cuando se consideran decisiones con consecuencias negativas futuras. Neuropsychologia 40: 1675-1689.

  10. ↵
    1. Bechara, A.,
    2. Vander, LM

    (2005) Toma de decisiones y control de impulsos después de lesiones del lóbulo frontal. Curr. Opin. Neurol. 18: 734-739.

  11. ↵
    1. Bechara, A.,
    2. Damasio, AR
    3. Damasio, h.
    4. Anderson, SW

    (1994) Insensibilidad a las consecuencias futuras después del daño a la corteza prefrontal humana. Cognición 50: 7-15.

  12. ↵
    1. Bechara, A.,
    2. Tranel, D.,
    3. Damasio, h.
    4. Damasio, AR

    (1996) No responde de manera autónoma a los resultados futuros anticipados después del daño a la corteza prefrontal. Cereb. Corteza 6: 215-225.

  13. ↵
    1. Berretta, S.,
    2. Pantazopoulos, H.,
    3. Caldera, m.
    4. Pantazopoulos, P.,
    5. Pare, D.

    (2005) La activación de la corteza infralímbica aumenta la expresión de c-fos en las neuronas intercaladas de la amígdala. Neurociencia 132: 943-953.

  14. ↵
    1. Mejor, M.,
    2. Williams, JM,
    3. Coccaro, EF

    (2002) Evidencia de un circuito prefrontal disfuncional en pacientes con un trastorno agresivo impulsivo. Proc. Natl Acad Sci. 99: 8448-8453.

  15. ↵
    1. Bissiere, S.,
    2. Plachta, N.,
    3. Hoyer, D.,
    4. McAllister, KH,
    5. Olpe, HR,
    6. Grace, AA,
    7. Cryan, JF

    (2008) La corteza cingulada anterior rostral modula la eficiencia del aprendizaje del miedo dependiente de la amígdala. Biol. Psiquiatría 63: 821-831.

  16. ↵
    1. Blair, HT,
    2. Schafe, GE,
    3. Bauer, EP,
    4. Rodrigues, SM,
    5. LeDoux, JE

    (2001) Plasticidad sináptica en la amígdala lateral: una hipótesis celular del condicionamiento del miedo. Aprender. Mem. 8: 229-242.

  17. ↵
    1. Blum, S.,
    2. Hebert, AE,
    3. Dash, PK

    (2006) Un papel para la corteza prefrontal en el recuerdo de recuerdos recientes y remotos. Neuroreport 17: 341-344.

  18. ↵
    1. Bonson, KR,
    2. Grant, SJ,
    3. Contoreggi, CS,
    4. Enlaces, JM,
    5. Metcalfe, J.,
    6. Weyl, HL,
    7. Kuriano, v.
    8. Ernst, M.,
    9. Londres, ED

    (2002) Sistemas neurales y ansias de cocaína inducidas por señales. Neuropsicofarmacología 26: 376-386.

  19. ↵
    1. Botreau, F.,
    2. Paolone, G.,
    3. Stewart, J.

    (2006) d-cicloserina facilita la extinción de una preferencia de lugar condicionada inducida por la cocaína. Behav. Brain Res. 172: 173-178.

  20. ↵
    1. Bowers, MS,
    2. McFarland, K.,
    3. Lago, RW,
    4. Peterson, YK,
    5. Lapish cc
    6. Gregory, ML,
    7. Lanier, SM,
    8. Kalivas, PW

    (2004) Activador de la señalización de la proteína G 3: un guardián de la sensibilización a la cocaína y la búsqueda de drogas. Neurona 42: 269-281.

  21. ↵
    1. Brady, KT,
    2. McRae, AL,
    3. Saladin, yo
    4. Moran
    5. Precio, KL

    (2008) (San Juan, Puerto Rico), The 70th Reunión anual del colegio sobre problemas de drogodependencia, d-cicloserina y extinción de la cocaína.

  22. ↵
    1. Bremner, JD,
    2. Staib, LH,
    3. Kaloupek, D.,
    4. Southwick, SM,
    5. Soufer, R.,
    6. Charney, ds

    (1999) Correlaciones neuronales de la exposición a imágenes y sonidos traumáticos en veteranos de combate de Vietnam con y sin trastorno de estrés postraumático: un estudio de tomografía por emisión de positrones. Biol. Psiquiatría 45: 806-816.

  23. ↵
    1. Brinley-Reed, M.,
    2. Mascagni, F.,
    3. McDonald, AJ

    (1995) Sinaptología de las proyecciones corticales prefrontales a la amígdala basolateral: estudio de microscopía electrónica en ratas. Neurosci. Lett. 202: 45-48.

  24. ↵
    1. Brog, JS,
    2. Salyapongse, A.,
    3. Deutch, AY,
    4. Zahm, DS

    (1993) Los patrones de inervación aferente del núcleo y la cáscara en la parte "accumbens" del estriado ventral de la rata: detección inmunohistoquímica de flúor-oro transportado retrógradamente. J. comp. Neurol. 338: 255-278.

  25. ↵
    1. Burgos-Robles, A.,
    2. Vidal González, I.
    3. Santini, E.,
    4. Quirk, gj

    (2007) La consolidación de la extinción del miedo requiere el estallido dependiente del receptor NMDA en la corteza prefrontal ventromedial. Neurona 53: 871-880.

  26. ↵
    1. Burgos-Robles, A.,
    2. Vidal González, I.
    3. Quirk, gj

    (2009) Las respuestas condicionadas sostenidas en las neuronas prefrontales prelímbicas se correlacionan con la expresión del miedo y el fracaso de la extinción. J. Neurosci. (en prensa)..

  27. ↵
    1. Burke, KA,
    2. Franz, TM,
    3. Gugsa, N.,
    4. Schoenbaum, G.

    (2006) La exposición previa a la cocaína interrumpe la extinción del condicionamiento del miedo. Aprender. Mem. 13: 416-421.

  28. ↵
    1. Caffo, E.,
    2. Belaise, C.

    (2003) Aspectos psicológicos de la lesión traumática en niños y adolescentes. Niños adolescentes. Psiquiatría Clinica N. Am. 12: 493-535.

  29. ↵
    1. Cammarota, M.,
    2. Bevilaqua, LR,
    3. Barros, DM,
    4. Vianna, MR,
    5. Izquierdo, LA,
    6. Medina, JH,
    7. Izquierdo, yo.

    (2005) Recuperación y extinción de memoria. Célula. Mol. Neurobiol. 25: 465-474.

  30. ↵
    1. Capriles, N.,
    2. Rodaros, D.,
    3. Sorge, RE,
    4. Stewart, J.

    (2003) Un papel para la corteza prefrontal en el restablecimiento inducido por el estrés y la cocaína de la búsqueda de cocaína en ratas. Psicofarmacología 168: 66-74.

  31. ↵
    1. Chemtob, CM,
    2. Hamada, RS,
    3. Roitblat, HL,
    4. Muraoka, mi

    (1994) Control de la ira, la impulsividad y la ira en el trastorno de estrés postraumático relacionado con el combate. J. consultar. Clinica Psychol. 62: 827-832.

  32. ↵
    1. Chhatwal, JP,
    2. Davis, M.,
    3. Maguschak, KA,
    4. Ressler, KJ

    (2005) La mejora de la neurotransmisión cannabinoide aumenta la extinción del miedo condicionado. Neuropsicofarmacología 30: 516-524.

  33. ↵
    1. Chiba, T.,
    2. Kayahara, T.,
    3. Nakano, K.

    (2001) Proyecciones eferentes de áreas infralímbicas y prelímbicas de la corteza prefrontal medial en el mono japonés, Macaca fuscata. Brain Res. 888: 83-101.

  34. ↵
    1. Childress,
    2. Mozley, PD,
    3. McElgin, W.,
    4. Fitzgerald, J.,
    5. Reivich, M.,
    6. O'Brien, CP

    (1999) Activación límbica durante el deseo de cocaína inducido por señales. A.m. J. Psiquiatría 156: 11-18.

  35. ↵
    1. Chudasama, Y.
    2. Passetti, F.,
    3. Rhodes, SE,
    4. Lopian, D.,
    5. Desai, A.,
    6. Robbins, TW

    (2003) Aspectos disociables del rendimiento en la tarea de tiempo de reacción en serie de elección 5 después de lesiones del cingulado anterior dorsal, corteza infralímbica y orbitofrontal en la rata: efectos diferenciales sobre la selectividad, la impulsividad y la compulsividad Behav. Brain Res. 146: 105-119.

  36. ↵
    1. Ciccocioppo, R.,
    2. Sanna, PP,
    3. Weiss, F.

    (2001) El estímulo predictivo de cocaína induce el comportamiento de búsqueda de drogas y la activación neural en las regiones del cerebro límbico después de varios meses de abstinencia: Reversa por D1 antagonistas. Proc. Natl Acad Sci. 98: 1976-1981.

  37. ↵
    1. Coffey, SF,
    2. Saladin, yo
    3. Drobes, DJ,
    4. Brady, KT,
    5. Dansky, BS,
    6. Kilpatrick, DG

    (2002) Trauma y reactividad de indicios de sustancias en individuos con trastorno de estrés postraumático comórbido y dependencia de la cocaína o el alcohol. Dependen de drogas y alcohol. 65: 115-127.

  38. ↵
    1. Venidas
    2. Muhleman, D.,
    3. Ahn, C.,
    4. Gysin, r.
    5. Flanagan, SD

    (1994) El gen receptor de la dopamina D2: un factor de riesgo genético en el abuso de sustancias. Dependen de drogas y alcohol. 34: 175-180.

  39. ↵
    1. Venidas
    2. Muhleman, D.,
    3. Gysin, R.

    (1996) Dopamina D2 gen del receptor (DRD2) y susceptibilidad al trastorno por estrés postraumático: estudio y replicación. Biol. Psiquiatría 40: 368-372.

  40. ↵
    1. Corcoran, KA,
    2. Quirk, gj

    (2007) La actividad en la corteza prelímbica es necesaria para la expresión de miedos aprendidos, pero no innatos. J. Neurosci. 27: 840-844.

  41. ↵
    1. Cornish, JL,
    2. Kalivas, PW

    (2000) La transmisión de glutamato en el núcleo accumbens media la recaída en la adicción a la cocaína. J. Neurosci. 20: RC89.

  42. ↵
    1. Cox, BJ,
    2. Norton, GR,
    3. Swinson, RP,
    4. Endler, NS

    (1990) Abuso de sustancias y ansiedad relacionada con el pánico: una revisión crítica. Behav. Res. El r. 28: 385-393.

  43. ↵
    1. Davidson, RJ,
    2. Putnam, KM,
    3. Larson, CL

    (2000) Disfunción en los circuitos neuronales de la regulación de la emoción: un posible preludio de la violencia. Ciencia: 289: 591-594.

  44. ↵
    1. Davis, M.,
    2. Ressler, K.,
    3. Rothbaum, BO,
    4. Richardson, R.

    (2006) Efectos de la d-cicloserina en la extinción: traducción del trabajo preclínico al clínico. Biol. Psiquiatría 60: 369-375.

  45. ↵
    1. Delgado, MR,
    2. Olsson, A.,
    3. Phelps, EA

    (2006) Extender modelos animales de condicionamiento del miedo a los humanos. Biol. Psychol. 73: 39-48.

  46. ↵
    1. De Wit, H.,
    2. Stewart, J.

    (1981) Restablecimiento de la respuesta reforzada con cocaína en la rata. Psicofarmacología 75: 134-143.

  47. ↵
    1. De Vries, TJ,
    2. Shaham, Y.
    3. Homberg, JR,
    4. Crombag, H.,
    5. Schuurman, K.,
    6. Dieben, J.,
    7. Vanderschuren, LJ,
    8. Schoffelmeer, AN

    (2001) Un mecanismo cannabinoide en la recaída a la búsqueda de cocaína. Nat. Medicina. 7: 1151-1154.

  48. ↵
    1. De Vries, TJ,
    2. Homberg, JR,
    3. Binnekade, R.,
    4. Raasø, H.,
    5. Schoffelmeer, AN

    (2003) Modulación cannabinoide de las propiedades de refuerzo y motivación de la heroína y las señales asociadas a la heroína en ratas. Psicofarmacología 168: 164-169.

  49. ↵
    1. Di Ciano, P.,
    2. Everitt, BJ

    (2004) Las interacciones directas entre la amígdala basolateral y el núcleo del núcleo accumbens subyacen al comportamiento de búsqueda de cocaína por parte de las ratas. J. Neurosci. 24: 7167-7173.

  50. ↵
    1. Di Ciano, P.,
    2. Benham-Hermetz, J.,
    3. Fogg, AP,
    4. Osborne, GE

    (2007) Rol de la corteza prelímbica en la adquisición, re-adquisición o persistencia de la respuesta de un reforzador condicionado de drogas. Neurociencia 150: 291-298.

  51. ↵
    1. Dileo, JF,
    2. Brewer, WJ,
    3. Hopwood, M.,
    4. Anderson, v.
    5. Creamer, M.

    (2008) Disfunción de identificación olfativa, agresión e impulsividad en veteranos de guerra con trastorno por estrés postraumático. Psychol. Medicina. 38: 523-531.

  52. ↵
    1. Di Pietro, NC,
    2. Negro, yd,
    3. Kantak, KM

    (2006) Regulación de la corteza prefrontal dependiente del contexto de las conductas de autoadministración y restablecimiento de la cocaína en ratas. EUR. J. Neurosci. 24: 3285-3298.

  53. ↵
    1. Epstein, DH,
    2. Preston, KL,
    3. Stewart, J.,
    4. Shaham, Y.

    (2006) Hacia un modelo de recaída de drogas: una evaluación de la validez del procedimiento de reincorporación. Psicofarmacología 189: 1-16.

  54. ↵
    1. Erb, S.,
    2. Salmaso, N.,
    3. Rodaros, D.,
    4. Stewart, J.

    (2001) Un papel para la vía que contiene CRF desde el núcleo central de la amígdala hasta el núcleo de la cama de la estría terminal en la reincorporación de la búsqueda de cocaína en ratas inducida por el estrés. Psicofarmacología 158: 360-365.

  55. ↵
    1. Fuchs, RA,
    2. Evans, KA,
    3. Ledford, CC,
    4. Parker, MP,
    5. Caso, JM,
    6. Mehta, RH,
    7. Ver, re

    (2005) El papel de la corteza prefrontal dorsomedial, la amígdala basolateral y el hipocampo dorsal en el restablecimiento contextual de la búsqueda de cocaína en ratas. Neuropsicofarmacología 30: 296-309.

  56. ↵
    1. Fuchs, RA,
    2. Eaddy, JL,
    3. Su, ZI,
    4. Campana, gh

    (2007) Las interacciones de la amígdala basolateral con el hipocampo dorsal y la corteza prefrontal dorsomedial regulan el restablecimiento inducido por el contexto de la droga de la búsqueda de cocaína en ratas. EUR. J. Neurosci. 26: 487-498.

  57. ↵
    1. Fuster, JM

    (2002) Lóbulo frontal y desarrollo cognitivo. J. Neurocytol. 31: 373-385.

  58. ↵
    1. Gabbott, PL,
    2. Warner, TA,
    3. Jays
    4. Salway, p.
    5. Busby sj

    (2005) Corteza prefrontal en la rata: proyecciones a centros subcorticales autonómicos, motores y límbicos. J. comp. Neurol. 492: 145-177.

  59. ↵
    1. Garavan, H.,
    2. Hester, R.

    (2007) El papel del control cognitivo en la dependencia de la cocaína. Neuropsicol. Rdo. 17: 337-345.

  60. ↵
    1. Garavan, H.,
    2. Pankiewicz, J.,
    3. Bloom, A.,
    4. Cho, JK,
    5. Sperry, L.,
    6. Ross, TJ,
    7. Salmeron, BJ,
    8. Risinger, R.,
    9. Kelley, D.,
    10. Stein, EA

    (2000) Deseo de cocaína inducido por señales: especificidad neuroanatómica para usuarios de drogas y estímulos de drogas. A.m. J. Psiquiatría 157: 1789-1798.

  61. ↵
    1. García, R.,
    2. Spennato, g.
    3. Nilsson-Todd, L.,
    4. Moreau, JL,
    5. Deschaux, O.

    (2008) La estimulación de baja frecuencia del hipocampo y el estrés leve crónico también interrumpen la memoria de extinción del miedo en ratas. Neurobiol. Aprender. Mem. 89: 560-566.

  62. ↵
    1. Gilmartin, MR,
    2. McEchron, MD

    (2005) Las neuronas individuales en el córtex prefrontal medial de la rata exhiben codificación tónica y fásica durante el condicionamiento del miedo al rastro. Behav. Neurosci. 119: 1496-1510.

  63. ↵
    1. Goldstein, RZ,
    2. Volkow, ND

    (2002) Adicción a las drogas y sus bases neurobiológicas subyacentes: evidencia de neuroimagen para la participación de la corteza frontal. A.m. J. Psiquiatría 159: 1642-1652.

  64. ↵
    1. González-Lima, F.,
    2. Bruchey, AK

    (2004) Mejora de la memoria de extinción por el potenciador metabólico azul de metileno. Aprender. Mem. 11: 633-640.

  65. ↵
    1. Goodwin, RD,
    2. Stayner, DA,
    3. Chinman, MJ,
    4. Wu, P.,
    5. Tebes, JK,
    6. Davidson, L.

    (2002) La relación entre la ansiedad y los trastornos por uso de sustancias en personas con trastornos afectivos graves. Compr. Psiquiatría 43: 245-252.

  66. ↵
    1. Subsidios.,
    2. Londres, ED,
    3. Newlin, DB,
    4. Villemagne, VL,
    5. Liu, X.
    6. Contoreggi, C.,
    7. Phillips, RL,
    8. Kimes, AS,
    9. Margolin, a.

    (1996) Activación de los circuitos de memoria durante el ansia de cocaína provocada por la señal. Proc. Natl Acad Sci. 93: 12040-12045.

  67. ↵
    1. Haralambous, T.,
    2. Westbrook, RF

    (1999) Una infusión de bupivacaína en el núcleo accumbens interrumpe la adquisición, pero no la expresión del condicionamiento del miedo contextual. Behav. Neurosci. 113: 925-940.

  68. ↵
    1. Heimer, L.,
    2. Zahm, DS,
    3. Churchill, L.,
    4. Kalivas, PW,
    5. Wohltmann, C.

    (1991) Especificidad en los patrones de proyección del núcleo y cáscara accumbal en la rata. Neurociencia 41: 89-125.

  69. ↵
    1. Herry, c.
    2. García, R.

    (2002) La potenciación a largo plazo de la corteza prefrontal, pero no la depresión a largo plazo, se asocia con el mantenimiento de la extinción del miedo aprendido en ratones. J. Neurosci. 22: 577-583.

  70. ↵
    1. Herry, c.
    2. Ciocchi, S.,
    3. Senn, V.,
    4. Demmou, L.,
    5. Muller, C.,
    6. Luthi, a.

    (2008) Activar y desactivar el miedo mediante distintos circuitos neuronales. Naturaleza 454: 600-606.

  71. ↵
    1. Hikind, N.,
    2. Maroun, M.

    (2008) La microinfusión del antagonista del receptor D1, SCH23390 en la IL, pero no la BLA, deteriora la consolidación de la extinción del condicionamiento del miedo auditivo. Neurobiol. Aprender. Mem. 90: 217-222.

  72. ↵
    1. Hofmann, SG,
    2. Meuret, AE,
    3. Smits, JA,
    4. Simon, NM,
    5. Pollack, MH,
    6. Eisenmenger, K.,
    7. Shiekh, M.,
    8. Otto, MW

    (2006) Aumento de la terapia de exposición con D-cicloserina para el trastorno de ansiedad social. Arco. Gen. Psiquiatría 63: 298-304.

  73. ↵
    1. Ganchos, MS,
    2. Kalivas, PW

    (1995) El papel de la mesoaccumbens-circuitería palidal en la activación del comportamiento inducido por la novedad. Neurociencia 64: 587-597.

  74. ↵
    1. Hopkins, DA,
    2. Holstege, G.

    (1978) Proyecciones de amígdaloides al mesencéfalo, pons y médula oblongata en el gato. Exp. Brain Res. 32: 529-547.

  75. ↵
    1. Hugues, S.,
    2. Deschaux, O.
    3. García, R.

    (2004) La infusión de postextucción de un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos en la corteza prefrontal medial altera el recuerdo de la extinción del miedo condicionado. Aprender. Mem. 11: 540-543.

  76. ↵
    1. Hyman, SE

    (2005) Adicción: Una enfermedad del aprendizaje y la memoria. A.m. J. Psiquiatría 162: 1414-1422.

  77. ↵
    1. Hyman, SM,
    2. Paliwal, P.,
    3. Sinha, R.

    (2007) Maltrato infantil, estrés percibido y afrontamiento relacionado con el estrés en adultos dependientes de la cocaína recientemente abstinentes. Psychol. Adicto. Behav. 21: 233-238.

  78. ↵
    1. Izquierdo, A.,
    2. Wellman, CL,
    3. Holmes, A.

    (2006) El breve estrés incontrolable causa retracción dendrítica en la corteza infralímbica y resistencia a la extinción del miedo en ratones. J. Neurosci. 26: 5733-5738.

  79. ↵
    1. Jones, BF,
    2. Groenewegen, HJ,
    3. Witter, MP

    (2005) Las conexiones intrínsecas de la corteza cingulada en la rata sugieren la existencia de múltiples redes funcionalmente segregadas. Neurociencia 133: 193-207.

  80. ↵
    1. Jongen-Relo, AL,
    2. Kaufmann, S.,
    3. Feldon, j.

    (2003) Una implicación diferencial de los depósitos y los núcleos centrales del núcleo accumbens de ratas en procesos de memoria. Behav. Neurosci. 117: 150-168.

  81. ↵
    1. Jüngling, K.,
    2. Seidenbecher, T.,
    3. Sosulina, l.
    4. Lesting, J.,
    5. Sangha, s.
    6. Clark, SD,
    7. Okamura, N.,
    8. Duangdao, DM,
    9. Xu, YL,
    10. Reinscheid, RK,
    11. et al.

    (2008) Control mediado por el neuropéptido S de la expresión y extinción del miedo: papel de las neuronas GABAérgicas intercaladas en la amígdala. Neurona 59: 298-310.

  82. ↵
    1. Kalisch, R.,
    2. Korenfeld, E.,
    3. Stephan, KE,
    4. Weiskopf, N.,
    5. Seymour, B.,
    6. Dolan, RJ

    (2006) La memoria de extinción humana dependiente del contexto está mediada por una red ventral de hipocampo prefrontal y ventromedial. J. Neurosci. 26: 9503-9511.

  83. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Churchill, L.,
    3. Romanides, A.

    (1999) Participación del circuito palidal-talamocortical en el comportamiento adaptativo. Ann. NY Acad. Ciencia. 877: 64-70.

  84. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Jackson, D.,
    3. Romanidies, A.,
    4. Wyndham, L.,
    5. Duffy, P.

    (2001) Involucramiento de circuitos palidotalámicos en memoria de trabajo. Neurociencia 104: 129-136.

  85. ↵
    1. Kalivas, PW,
    2. Volkow, N.,
    3. Seamans, J.

    (2005) Motivación inmanejable en la adicción: una patología en la transmisión de glutamato prefrontal-accumbens. Neurona 45: 647-650.

  86. ↵
    1. Kantak, KM,
    2. Negro, y.
    3. Valencia, e.
    4. Jordania Verde, K.,
    5. Eichenbaum, HB

    (2002) Efectos disociables de la inactivación de lidocaína de la amígdala basolateral rostral y caudal en el mantenimiento y restablecimiento del comportamiento de búsqueda de cocaína en ratas. J. Neurosci. 22: 1126-1136.

  87. ↵
    1. Kelley, AE

    (2004) Memoria y adicción: circuitos neuronales compartidos y mecanismos moleculares. Neurona 44: 161-179.

  88. ↵
    1. Kim, j.
    2. Lee, S.,
    3. Parque k.
    4. Hong, yo,
    5. Canción, b.
    6. Hijo g.
    7. Parque, h.
    8. Kim, WR,
    9. Parque, e.
    10. Choe, HK,
    11. et al.

    (2007) Depotenciación de amígdala y extinción del miedo. Proc. Natl Acad Sci. 104: 20955-20960.

  89. ↵
    1. Komiskey, HL,
    2. Miller, DD,
    3. LaPidus, JB,
    4. Patil, PN

    (1977) Los isómeros de la cocaína y la tropacocaína: efecto sobre la captación de 3H-catecolamina por los sinaptosomas del cerebro de rata. Life Sci. 21: 1117-1122.

  90. ↵
    1. Konorski, J.

    (1967) Actividad integradora del cerebro (University of Chicago Press, Chicago, IL).

  91. ↵
    1. Koya, E.,
    2. Uejima, JL,
    3. Wihbey, KA,
    4. Bossert, JM,
    5. Esperanza, BT,
    6. Shaham, Y.

    (2008) Papel de la corteza prefrontal medial ventral en la incubación del deseo de cocaína. Neurofarmacología 56: 177-185.

  92. ↵
    1. Kushner, MG,
    2. Kim, SW,
    3. Donahue, C.,
    4. Thuras, P.,
    5. Adson, D.,
    6. Kotlyar, M.,
    7. McCabe, J.,
    8. Peterson, j.
    9. Foa, EB

    (2007) terapia de exposición aumentada con d-cicloserina para el trastorno obsesivo-compulsivo. Biol. Psiquiatría 62: 835-838.

  93. ↵
    1. LaLumiere, RT,
    2. Kalivas, PW

    (2008) La liberación de glutamato en el núcleo del núcleo accumbens es necesaria para la búsqueda de heroína. J. Neurosci. 28: 3170-3177.

  94. ↵
    1. LaRowe, SD,
    2. Myrick, H.,
    3. Malcolm, r.
    4. Kalivas, P.

    (2005) Actas de la 35a reunión anual de la Society for Neuroscience (Washington, DC), reactividad de Cue y neuroimagen en sujetos dependientes de la cocaína: un estudio piloto doble ciego controlado con placebo que incluyó N-acetilcisteína.

  95. ↵
    1. LaRowe, SD,
    2. Myrick, H.,
    3. Hedden, S.,
    4. Mardikian, P.,
    5. Saladin, M.,
    6. McRae, A.,
    7. Brady, K.,
    8. Kalivas, PW,
    9. Malcolm, R.

    (2007) Es el deseo de cocaína reducido por N-acetilcisteína? A.m. J. Psiquiatría 164: 1115-1117.

  96. ↵
    1. Laviolette, SR,
    2. Lipski, WJ,
    3. Grace, AA

    (2005) Una subpoblación de neuronas en la corteza prefrontal media codifica el aprendizaje emocional con códigos de ráfaga y frecuencia a través de una entrada de amígdala basolateral dependiente del receptor D4 de dopamina. J. Neurosci. 25: 6066-6075.

  97. ↵
    1. Ledgerwood, L.,
    2. Richardson, R.,
    3. Cranney, J.

    (2003) Efectos de la d-cicloserina en la extinción de la congelación condicionada. Behav. Neurosci. 117: 341-349.

  98. ↵
    1. LeDoux, JE,
    2. Iwata, J.,
    3. Cicchetti, P.,
    4. Reis, DJ

    (1988) Las diferentes proyecciones del núcleo amígdaloide central median los correlatos autonómicos y conductuales del miedo condicionado. J. Neurosci. 8: 2517-2529.

  99. ↵
    1. Leri, F.,
    2. Flores, J.,
    3. Rodaros, D.,
    4. Stewart, J.

    (2002) Bloqueo del restablecimiento inducido por el estrés pero no por la cocaína mediante la infusión de antagonistas noradrenérgicos en el núcleo del lecho de la estría terminal o el núcleo central de la amígdala. J. Neurosci. 22: 5713-5718.

  100. ↵
    1. Levita, l.
    2. Dalley, JW,
    3. Robbins, TW

    (2002) Nucleus accumbens dopamina y el miedo aprendido revisado: Una revisión y algunos nuevos hallazgos. Behav. Brain Res. 137: 115-127.

  101. ↵
    1. Li, g.
    2. Nair, SS,
    3. Quirk, gj

    (2009) Un modelo de red biológicamente realista de adquisición y extinción de asociaciones de miedo condicionado en las neuronas de la amígdala lateral. J. Neurofisiol. 101: 1629-1646.

  102. ↵
    1. Likhtik, E.,
    2. Peletero, JG,
    3. Paz, r.
    4. Pare, D.

    (2005) Control prefrontal de la amígdala. J. Neurosci. 25: 7429-7437.

  103. ↵
    1. Likhtik, E.,
    2. Popa, D.,
    3. Apergis-Schoute, J.,
    4. Fidacaro, GA,
    5. Pare, D.

    (2008) Las neuronas intercaladas de amígdala son necesarias para la expresión de la extinción del miedo. Naturaleza 454: 642-645.

  104. ↵
    1. Lin, HC,
    2. Mao, SC,
    3. Su, CL,
    4. Gean, PW

    (2008) El papel de los receptores CB1 de la corteza prefrontal en la modulación de la memoria del miedo. Cereb. Corteza 19: 165-176.

  105. ↵
    1. Madayag, a.
    2. Lobner, D.,
    3. Kau, KS,
    4. Mantsch, JR,
    5. Abdulhameed, O.
    6. Audiencia, M.,
    7. Grier, MD,
    8. Panadero, da

    (2007) Repetido NLa administración de acetilcisteína altera los efectos dependientes de la plasticidad de la cocaína. J. Neurosci. 27: 13968-13976.

  106. ↵
    1. Maren, s.

    (2005) Construyendo y enterrando recuerdos del miedo en el cerebro. El neurocientífico 11: 89-99.

  107. ↵
    1. Marsicano, G.,
    2. Wotjak, CT,
    3. Azad, SC,
    4. Bisogno, T.,
    5. Rammes, G.,
    6. Cascio, MG,
    7. Hermann, H.,
    8. Tang, J.,
    9. Hofmann, C.,
    10. Zieglgänsberger, W.,
    11. et al.

    (2002) El sistema de cannabinoides endógeno controla la extinción de las memorias aversivas. Naturaleza 418: 530-534.

  108. ↵
    1. Matsumoto, M.,
    2. Togashi, H.,
    3. Konno, K.,
    4. Koseki, H.,
    5. Hirata, R.,
    6. Izumi, T.,
    7. Yamaguchi, T.,
    8. Yoshioka, M.

    (2008) El estrés postnatal temprano altera la extinción del miedo condicionado dependiente del contexto en ratas adultas. Pharmacol. Biochem. Behav. 89: 247-252.

  109. ↵
    1. McDonald, AJ,
    2. Mascagni, F.,
    3. Guo, L.

    (1996) Proyecciones de la corteza prefrontal medial y lateral a la amígdala: A Phaseolus vulgaris Estudio leucoaglutinina en la rata. Neurociencia 71: 55-75.

  110. ↵
    1. McFarland, K.,
    2. Kalivas, PW

    (2001) El circuito que media la reincorporación inducida por la cocaína del comportamiento de búsqueda de drogas. J. Neurosci. 21: 8655-8663.

  111. ↵
    1. McFarland, K.,
    2. Lapish cc
    3. Kalivas, PW

    (2003) La liberación de glutamato prefrontal en el núcleo del núcleo accumbens media la reincorporación inducida por la cocaína del comportamiento de búsqueda de drogas. J. Neurosci. 23: 3531-3537.

  112. ↵
    1. McFarland, K.,
    2. Davidge, SB,
    3. Lapish cc
    4. Kalivas, PW

    (2004) Circuito límbico y motor que subyace al restablecimiento inducido por el choque del pie del comportamiento de búsqueda de cocaína J. Neurosci. 24: 1551-1560.

  113. ↵
    1. McLaughlin, J.,
    2. Ver, re

    (2003) La inactivación selectiva de la corteza prefrontal dorsomedial y la amígdala basolateral atenúa el restablecimiento condicionado del comportamiento de búsqueda de cocaína extinguida en ratas. Psicofarmacología 168: 57-65.

  114. ↵
    1. McLaughlin, RJ,
    2. Floresco, SB

    (2007) El papel de diferentes subregiones de la amígdala basolateral en el restablecimiento inducido por el indicio y la extinción del comportamiento de búsqueda de alimentos. Neurociencia 146: 1484-1494.

  115. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Quirk, gj

    (2002) Neuronas en la memoria de señales de la corteza prefrontal medial para la extinción del miedo. Naturaleza 420: 70-74.

  116. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Vidal González, I.
    3. Quirk, gj

    (2004) La estimulación eléctrica de la corteza prefrontal medial reduce el miedo condicionado de una manera temporal específica. Behav. Neurosci. 118: 389-394.

  117. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Quinn, BT,
    3. Pitman, RK,
    4. Orr, SP,
    5. Fischl, B.,
    6. Rauch, SL

    (2005) El grosor de la corteza prefrontal ventromedial en humanos se correlaciona con la memoria de extinción. Proc. Natl Acad Sci. 102: 10706-10711.

  118. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Rauch, SL,
    3. Pitman, RK,
    4. Quirk, gj

    (2006) Extinción del miedo en ratas: implicaciones para las imágenes del cerebro humano y los trastornos de ansiedad. Biol. Psychol. 73: 61-71.

  119. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Quirk, gj,
    3. Pitman, RK,
    4. Orr, SP,
    5. Fischl, B.,
    6. Rauch, SL

    (2007a) Un papel de la corteza cingulada anterior dorsal humana en la expresión del miedo aprendido. Biol. Psiquiatría 62: 1191-1194.

  120. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Wright, CI,
    3. Orr, SP,
    4. Pitman, RK,
    5. Quirk, gj,
    6. Rauch, SL

    (2007b) El recuerdo de la extinción del miedo en humanos activa la corteza prefrontal ventromedial y el hipocampo en concierto. Biol. Psiquiatría 62: 446-454.

  121. ↵
    1. Milad, MR,
    2. Orr, SP,
    3. Lasko, NB,
    4. Chang, Y.
    5. Rauch, SL,
    6. Pitman, rk

    (2008) Presencia y origen adquirido de una memoria reducida para la extinción del miedo en el trastorno de estrés postraumático: Resultados de un estudio de gemelos. J. Psychiatr. Res. 42: 515-520.

  122. ↵
    1. Miller, EK

    (2000) La corteza prefrontal y el control cognitivo. Nat. Rev. Neurosci. 1: 59-65.

  123. ↵
    1. Miller, CA,
    2. Marshall, JF

    (2004) Alteración de la corteza prelímbica alterada durante la búsqueda de la droga provocada por la señal. J. Neurosci. 24: 6889-6897.

  124. ↵
    1. Mogenson, GJ,
    2. Nielsen, MA

    (1983) Evidencia de que una accumbens a la proyección GABAergic subpallidal contribuye a la actividad locomotora. Brain Res. Toro. 11: 309-314.

  125. ↵
    1. Moran
    2. McFarland, K.,
    3. Meléndez, RI,
    4. Kalivas, PW,
    5. Seamans, JK

    (2005) El intercambio de cistina / glutamato regula la inhibición presináptica del receptor metabotrópico de glutamato de la transmisión excitadora y la vulnerabilidad a la búsqueda de cocaína. J. Neurosci. 25: 6389-6393.

  126. ↵
    1. Morgan, MA,
    2. LeDoux, JE

    (1995) Contribución diferencial de la corteza prefrontal medial dorsal y ventral a la adquisición y extinción del miedo condicionado en ratas. Behav. Neurosci. 109: 681-688.

  127. ↵
    1. Morgan, MA,
    2. Romanski, LM,
    3. LeDoux, JE

    (1993) Extinción del aprendizaje emocional: contribución de la corteza prefrontal medial. Neurosci. Lett. 163: 109-113.

  128. ↵
    1. Mueller, D.,
    2. Porter, JT,
    3. Quirk, gj

    (2008) La señalización noradrenérgica en la corteza infralímbica aumenta la excitabilidad celular y fortalece la memoria para la extinción del miedo. J. Neurosci. 28: 369-375.

  129. ↵
    1. Myers, KM,
    2. Davis, M.

    (2007) Mecanismos de extinción del miedo. Mol. Psiquiatría 12: 120-150.

  130. ↵
    1. Noble, EP

    (2000) La adicción y su proceso de recompensa a través de polimorfismos de la D2 gen receptor de dopamina: una revisión. EUR. Psiquiatría 15: 79-89.

  131. ↵
    1. Noble, EP,
    2. Blum, K.,
    3. Khalsa, YO,
    4. Ritchie, T.,
    5. Montgomery, A.,
    6. Madera, RC,
    7. Fitch, RJ,
    8. Ozkaragoz, T.,
    9. Sheridan, PJ,
    10. Anglin, MD

    (1993) Asociación alélica de la D2 Gen receptor de dopamina con dependencia de cocaína. Dependen de drogas y alcohol. 33: 271-285.

  132. ↵
  • ↵
    1. O'Brien, MS,
    2. Wu, LT,
    3. Anthony, JC

    (2005) El uso de la cocaína y la aparición de ataques de pánico en la comunidad: un enfoque de casos cruzados. Subst. Utilizar mal uso 40: 285-297.

  • ↵
    1. Ongür, D.,
    2. Precio, jl

    (2000) La organización de redes dentro de la corteza prefrontal orbital y medial de ratas, monos y humanos. Cereb. Corteza 10: 206-219.

  • ↵
    1. Ovari, J.,
    2. Leri, F.

    (2008) La inactivación de la corteza prefrontal ventromedial imita el resurgimiento de la búsqueda de heroína causada por el reacondicionamiento de la heroína. Neurosci. Lett. 444: 52-55.

  • ↵
    1. Pamplona
    2. Prediger, RD,
    3. Pandolfo, p.
    4. Takahashi, RN

    (2006) El agonista del receptor de cannabinoides WIN 55,212-2 facilita la extinción de la memoria de miedo contextual y la memoria espacial en ratas. Psicofarmacología 188: 641-649.

  • ↵
    1. Paolone, G.,
    2. Botreau, F.,
    3. Stewart, J.

    (2008) Los efectos facilitadores de la d-cicloserina en la extinción de una preferencia de lugar condicionada inducida por la cocaína pueden ser de larga duración y resistentes a la reincorporación. Psicofarmacología (Berl) 202: 403-409.

  • ↵
    1. Parque, WK,
    2. Bari, AA,
    3. Jey ar
    4. Anderson, SM,
    5. Spealman, RD,
    6. Rowlett, JK,
    7. Pierce, rc

    (2002) La cocaína administrada en la corteza prefrontal medial restablece el comportamiento de búsqueda de cocaína al aumentar la transmisión de glutamato mediada por el receptor AMPA en el núcleo accumbens. J. Neurosci. 22: 2916-2925.

  • ↵
    1. Paxinos, G.,
    2. Watson, C.

    (2005) El cerebro de rata en coordenadas estereotáxicas (Academic Press, Nueva York), 5th ed.

  • ↵
    1. Peters, J.,
    2. Kalivas, PW

    (2006) El agonista del receptor metabotrópico de glutamato del grupo II, LY379268, inhibe el comportamiento de búsqueda de cocaína y de alimentos en ratas. Psicofarmacología 186: 143-149.

  • ↵
    1. Peters, J.,
    2. LaLumiere, RT,
    3. Kalivas, PW

    (2008a) La corteza prefrontal infralímbica es responsable de inhibir la búsqueda de cocaína en ratas extinguidas. J. Neurosci. 28: 6046-6053.

  • ↵
    1. Peters, J.,
    2. Vallone, j.
    3. Laurendi, K.,
    4. Kalivas, PW

    (2008b) Roles opuestos para la corteza prefrontal ventral y la amígdala basolateral en la recuperación espontánea de la búsqueda de cocaína en ratas. Psicofarmacología 197: 319-326.

  • ↵
    1. Phan, KL,
    2. Britton, JC,
    3. Taylor, SF,
    4. Higo, LM,
    5. Liberzon, I.

    (2006) Flujo sanguíneo corticolímbico durante el procesamiento emocional no traumático en el trastorno de estrés postraumático. Arco. Gen. Psiquiatría 63: 184-192.

  • ↵
    1. Phelps, EA,
    2. Delgado, MR,
    3. Al acercarse, KI,
    4. LeDoux, JE

    (2004) Aprendizaje de la extinción en humanos: papel de la amígdala y vmPFC. Neurona 43: 897-905.

  • ↵
    1. Porrino, LJ,
    2. Lyons, d.

    (2000) Corteza prefrontal orbital y medial y abuso psicoestimulante: estudios en modelos animales. Cereb. Corteza 10: 326-333.

  • ↵
    1. Porrino, LJ,
    2. Smith, HR,
    3. Nader, MA
    4. Beveridge, TJ

    (2007) Los efectos de la cocaína: un objetivo cambiante en el curso de la adicción. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psiquiatría 31: 1593-1600.

  • ↵
    1. Powell, DA,
    2. Skaggs, H.,
    3. Churchwell, J.,
    4. McLaughlin, J.

    (2001) Las lesiones posteriores al entrenamiento de la corteza prefrontal medial afectan el rendimiento del condicionamiento de Pavlovian, pero no tienen efecto sobre los cambios concomitantes de la frecuencia cardíaca en conejos (Oryctolagus cuniculus) Behav. Neurosci. 115: 1029-1038.

  • ↵
    1. Quirk, gj,
    2. Cerveza, js

    (2006) Participación prefrontal en la regulación de la emoción: convergencia de estudios en ratas y humanos. Curr. Opin. Neurobiol. 16: 723-727.

  • ↵
    1. Quirk, gj,
    2. Mueller, D.

    (2008) Mecanismos neuronales de aprendizaje y recuperación de la extinción. Neuropsicofarmacología 33: 56-72.

  • ↵
    1. Quirk, gj,
    2. Repa, c.
    3. LeDoux, JE

    (1995) El acondicionamiento del miedo mejora las respuestas auditivas de corta latencia de las neuronas de la amígdala lateral: grabaciones paralelas en la rata de comportamiento libre. Neurona 15: 1029-1039.

  • ↵
    1. Repa, JC,
    2. Muller, J.,
    3. Apergis, J.,
    4. Desrochers, TM,
    5. Zhou, Y.
    6. LeDoux, JE

    (2001) Dos poblaciones de células de la amígdala lateral diferentes contribuyen al inicio y almacenamiento de la memoria. Nat. Neurosci. 4: 724-731.

  • ↵
    1. Rescorla, RA

    (2004) Recuperación espontánea. Aprender. Mem. 11: 501-509.

  • ↵
    1. Ressler, KJ,
    2. Rothbaum, BO,
    3. Tannenbaum, L.,
    4. Anderson, p.
    5. Graap, k.
    6. Zimand, e.
    7. Hodges, L.,
    8. Davis, M.

    (2004) Potenciadores cognitivos como complemento de la psicoterapia: Uso de d-cicloserina en individuos fóbicos para facilitar la extinción del miedo. Arco. Gen. Psiquiatría 61: 1136-1144.

  • ↵
    1. Reynolds, SM,
    2. Berridge, KC

    (2001) Miedo y alimentación en el núcleo accumbens shell: segregación rostrocaudal del comportamiento defensivo provocado por GABA versus comportamiento de comer. J. Neurosci. 21: 3261-3270.

  • ↵
    1. Reynolds, SM,
    2. Berridge, KC

    (2002) Motivación positiva y negativa en la cáscara del núcleo accumbens: gradientes rostrocaudales bivalentes para la alimentación provocada por GABA, reacciones de "gusto" / "disgusto" del gusto, preferencia / evitación del lugar, y miedo. J. Neurosci. 22: 7308-7320.

  • ↵
    1. Rogers, JL,
    2. Ghee, S.,
    3. Ver, re

    (2008) El circuito neural que subyace al restablecimiento del comportamiento de búsqueda de heroína en un modelo animal de recaída. Neurociencia 151: 579-588.

  • ↵
    1. Royer, s.
    2. Pare, D.

    (2002) Plasticidad sináptica bidireccional en las neuronas de amígdala intercaladas y la extinción de las respuestas de miedo condicionadas. Neurociencia 115: 455-462.

  • ↵
    1. Sanchez cj
    2. Bailie, TM,
    3. Wu, WR,
    4. Li, n.
    5. Sorgo, licenciatura

    (2003) Manipulación de la activación del receptor tipo D1 de la dopamina en la corteza prefrontal medial de la rata altera el restablecimiento inducido por el estrés y la cocaína del comportamiento de preferencia de lugar condicionado. Neurociencia 119: 497-505.

  • ↵
    1. Santini, E.,
    2. Ge, H.,
    3. Ren, K.,
    4. Peña
    5. Quirk, gj

    (2004) La consolidación de la extinción del miedo requiere la síntesis de proteínas en la corteza prefrontal medial. J. Neurosci. 24: 5704-5710.

  • ↵
    1. Sareen, J.,
    2. Chartier, M.,
    3. Paulus, MP
    4. Stein, MB

    (2006) Uso de drogas ilícitas y trastornos de ansiedad: hallazgos de dos encuestas comunitarias. Res. Psiquiatría. 142: 11-17.

  • ↵
    1. Schmidt, ED,
    2. Voorn, P.,
    3. Binnekade, R.,
    4. Schoffelmeer, AN
    5. De Vries, TJ

    (2005) Participación diferencial de la corteza prelímbica y del cuerpo estriado en la búsqueda de heroína y sacarosa condicionada después de la extinción a largo plazo. EUR. J. Neurosci. 22: 2347-2356.

  • ↵
    1. Schoepp, DD,
    2. Wright, RA,
    3. Levine, LR,
    4. Gaydos, b.
    5. Potter, WZ

    (2003) LY354740, un agonista del receptor mGlu2 / 3 como un nuevo enfoque para tratar la ansiedad / estrés. Estrés 6: 189-197.

  • ↵
    1. Schroeder, JA,
    2. Schneider, JS

    (2002) Interacciones GABA-opioides en el globo pálido: [D-Ala2] -Met-enkephalinamide atenúa la liberación de GABA provocada por potasio después de una lesión nigrostriatal. J. Neurochem. 82: 666-673.

  • ↵
    1. Schwienbacher, I.,
    2. Fendt, M.,
    3. Richardson, R.,
    4. Schnitzler, HU

    (2004) La inactivación temporal del núcleo accumbens interrumpe la adquisición y la expresión del sobresalto potenciado por el miedo en ratas. Brain Res. 1027: 87-93.

  • ↵
    1. Ver, re

    (2005) Sustratos neuronales de asociaciones de referencia de cocaína que desencadenan una recaída. EUR. J. Pharmacol. 526: 140-146.

  • ↵
    1. Sesack, SR,
    2. Deutch, AY,
    3. Roth, RH,
    4. Bunney, BS

    (1989) Organización topográfica de las proyecciones eferentes de la corteza prefrontal medial en la rata: un estudio anterógrado de trazado de tracto con Phaseolus vulgaris leucoaglutinina. J. comp. Neurol. 290: 213-242.

  • ↵
    1. Shaham, Y.
    2. Erb, S.,
    3. Stewart, J.

    (2000) Recaída inducida por el estrés a la búsqueda de heroína y cocaína en ratas: una revisión. Brain Res. Brain Res. Rdo. 33: 13-33.

  • ↵
    1. Shaham, Y.
    2. Shalev, U.
    3. Lu, l.
    4. De Wit, H.,
    5. Stewart, J.

    (2003) El modelo de reincorporación de la recaída de medicamentos: historia, metodología y hallazgos principales. Psicofarmacología, 3-20.

  • ↵
    1. Shin, LM,
    2. Orr, SP,
    3. Carson, MA,
    4. Rauch, SL,
    5. Macklin, ML,
    6. Lasko, NB,
    7. Peters, PM,
    8. Metzger, LJ,
    9. Dougherty, DD,
    10. Cannistraro, PA,
    11. et al.

    (2004) Flujo sanguíneo cerebral regional en la amígdala y la corteza prefrontal medial durante imágenes traumáticas en veteranos de Vietnam varones y mujeres con TEPT. Arco. Gen. Psiquiatría 61: 168-176.

  • ↵
    1. Sierra-mercado, d.
    2. Corcoran, KA,
    3. Lebron-Milad, K.,
    4. Quirk, gj

    (2006) La inactivación de la corteza prefrontal ventromedial reduce la expresión del miedo condicionado y perjudica la posterior recuperación de la extinción. EUR. J. Neurosci. 24: 1751-1758.

  • ↵
    1. Sinha, R.,
    2. Garcia, M.,
    3. Paliwal, P.,
    4. Kreek, MJ,
    5. Rounsaville, BJ

    (2006) El ansia de cocaína inducida por el estrés y las respuestas hipotalámica-hipofisaria-suprarrenal son predictivas de los resultados de la recaída de la cocaína. Arco. Gen. Psiquiatría 63: 324-331.

  • ↵
    1. Sotres-Bayon, F.,
    2. Caín, CK,
    3. LeDoux, JE

    (2006) Mecanismos cerebrales de la extinción del miedo: perspectivas históricas sobre la contribución de la corteza prefrontal. Biol. Psiquiatría 60: 329-336.

  • ↵
    1. Sotres-Bayon, F.,
    2. Diaz-mataix, l.
    3. Bush, DE
    4. LeDoux, JE

    (2008) Roles disociables para la corteza prefrontal ventromedial y la amígdala en la extinción del miedo: contribución de NR2B. Cereb. Corteza 19: 474-482.

  • ↵
    1. Stefanacci, L.,
    2. Amaral, DG

    (2002) Algunas observaciones sobre las entradas corticales a la amígdala del mono macaco: un estudio de rastreo anterógrado. J. comp. Neurol. 451: 301-323.

  • ↵
    1. Sol, w.
    2. Rebec, GV

    (2005) El papel de la corteza prefrontal D1-like y D2-like receptores en el comportamiento de búsqueda de cocaína en ratas. Psicofarmacología 177: 315-323.

  • ↵
    1. Sutton, MA,
    2. Schmidt, EF,
    3. Choi, KH,
    4. Schad, CA,
    5. Whisler, K.,
    6. Simmons, D.,
    7. Karanian, DA,
    8. Monteggia, LM,
    9. Nunca yo,
    10. Yo, DW

    (2003) La regulación por aumento de la extinción en los receptores AMPA reduce el comportamiento de búsqueda de cocaína. Naturaleza 421: 70-75.

  • ↵
    1. Tang, XC,
    2. McFarland, K.,
    3. Cagle, S.,
    4. Kalivas, PW

    (2005) El restablecimiento inducido por cocaína requiere la estimulación endógena de los receptores opioides μ en el pálido ventral. J. Neurosci. 25: 4512-4520.

  • ↵
    1. Torregrossa, MM,
    2. Tang, XC,
    3. Kalivas, PW

    (2008) La proyección glutamatérgica desde la corteza prefrontal al núcleo del núcleo accumbens es necesaria para las disminuciones inducidas por la cocaína en el GABA pálido ventral. Neurosci. Lett. 438: 142-145.

  • ↵
    1. Verdejo-garcia, a.
    2. Bechara, A.,
    3. Recknor, CE,
    4. Perez-Garcia, M.

    (2007) La impulsividad negativa impulsada por las emociones predice problemas de dependencia de sustancias. Dependen de drogas y alcohol. 91: 213-219.

  • ↵
    1. Vertes, RP

    (2004) Proyecciones diferenciales de la corteza infralímbica y prelímbica en la rata. Synapse 51: 32-58.

  • ↵
    1. Vidal González, I.
    2. Vidal González, B.
    3. Rauch, SL,
    4. Quirk, gj

    (2006) La microestimulación revela influencias opuestas de la corteza prelímbica e infralímbica en la expresión del miedo condicionado. Aprender. Mem. 13: 728-733.

  • ↵
    1. Volkow, ND,
    2. Fowler, JS,
    3. Wang, GJ,
    4. Hitzemann, R.
    5. Logan, j.
    6. Schlyer, DJ,
    7. Dewey, SL,
    8. Lobo, ap

    (1993) La disminución de la disponibilidad del receptor D2 de dopamina se asocia con un metabolismo frontal reducido en los consumidores de cocaína. Synapse 14: 169-177.

  • ↵
    1. Volkow, ND,
    2. Fowler, JS,
    3. Wang, GJ

    (2002) Papel de la dopamina en el refuerzo de las drogas y la adicción en los seres humanos: Resultados de estudios de imagen. Behav. Pharmacol. 13: 355-366.

  • ↵
    1. Voorn, P.,
    2. Vanderschuren, LJ,
    3. Groenewegen, HJ,
    4. Robbins, TW,
    5. Pennartz, CM

    (2004) Poniendo un giro en la división dorsal-ventral del cuerpo estriado. Tendencias Neurosci. 27: 468-474.

  • ↵
    1. Walaas, yo,
    2. Fonnum, F.

    (1979) La distribución y el origen de la glutamato descarboxilasa y la colina acetiltransferasa en el pálido ventral y otras regiones basales del cerebro anterior. Brain Res. 177: 325-336.

  • ↵
    1. Waldhoer, M.,
    2. Bartlett, SE,
    3. Whistler, JL

    (2004) Receptores de opioides. Annu. Rev. Biochem. 73: 953-990.

  • ↵
    1. Wasserman, DA,
    2. Haya,
    3. Boles, SM

    (1997) Eventos traumáticos y trastorno por estrés postraumático en usuarios de cocaína que ingresan a un tratamiento privado. Dependen de drogas y alcohol. 46: 1-8.

  • ↵
    1. Weber, DA,
    2. Reynolds, CR

    (2004) Perspectivas clínicas sobre los efectos neurobiológicos del trauma psicológico. Neuropsicol. Rdo. 14: 115-129.

  • ↵
    1. Wilensky, AE,
    2. Schafe, GE,
    3. Kristensen, MP,
    4. LeDoux, JE

    (2006) Repensando el circuito del miedo: el núcleo central de la amígdala es necesario para la adquisición, consolidación y expresión del condicionamiento del miedo pavloviano. J. Neurosci. 26: 12387-12396.

  • ↵
    1. Wilhelm, S.,
    2. Buhlmann, U.
    3. Tolin, DF,
    4. Meunier, SA,
    5. Pearlson, GD,
    6. Reese, él,
    7. Cannistraro, P.,
    8. Jenike, MA
    9. Rauch, SL

    (2008) Aumento de la terapia conductual con d-cicloserina para el trastorno obsesivo-compulsivo. A.m. J. Psiquiatría 165: 335-341.

  • ↵
    1. Zahm, DS,
    2. Heimer, L.

    (1990) Dos vías transpallidales que se originan en el núcleo de rata accumbens. J. comp. Neurol. 302: 437-446.

  • ↵
    1. Zahm, DS,
    2. Zaborszky, L.,
    3. Alones, VE,
    4. Heimer, L.

    (1985) Evidencia de la coexistencia de la glutamato descarboxilasa y las inmunoreactividades de met-encefalina en terminales de axón de pálido ventral de rata. Brain Res. 325: 317-321.

  • ↵
    1. Zimmerman, JM,
    2. Rabinak, CA,
    3. McLachlan, IG,
    4. Maren, s.

    (2007) El núcleo central de la amígdala es esencial para adquirir y expresar miedo condicional después del sobreentrenamiento. Aprender. Mem. 14: 634-644.

    • Añadir a CiteULikeCitarulike
    • Añadir a DeliciousDeliciosa
    • Añadir a DiggDigg
    • Añadir a FacebookFacebook
    • Añadir a RedditReddit
    • Añadir a TwitterTwitter

    ¿Qué es esto?

    Artículos que citan este artículo

    • El metilfenidato y la atomoxetina inhiben el comportamiento del juego social a través de los mecanismos límbicos prefrontales y subcorticales en ratas J. Neurosci. Enero 7, 2015 35: 161-169
    • Aprendizaje dirigido a objetivos y trastorno obsesivo-compulsivo. Phil Trans R Soc B Noviembre 5, 2014 369: 20130475
    • El día postnatal de 2 a 11 constituye un período sensible a 5-HT que afecta la función mPFC adulta J. Neurosci. Septiembre 10, 2014 34: 12379-12393
    • Un modelo unificador del papel de la corteza infralímbica en la extinción y los hábitos. Aprender. Mem. Agosto 15, 2014 21: 441-448
    • Las neuronas corticales orbitofrontales codifican la iniciación impulsada por la expectativa de la búsqueda de recompensas J. Neurosci. Julio 30, 2014 34: 10234-10246
    • El mejoramiento del aprendizaje por extinción atenúa el comportamiento de búsqueda de etanol y altera la plasticidad en la corteza prefrontal J. Neurosci. Mayo 28, 2014 34: 7562-7574
    • Agotamiento de las redes perineuronales en la amígdala para mejorar el borrado de los recuerdos de drogas J. Neurosci. Mayo 7, 2014 34: 6647-6658
    • Los correlatos neurales de la regulación de las emociones positivas y negativas en la depresión mayor sin medicamentos Soc Cogn Afectan Neurosci Mayo 1, 2014 9: 628-637
    • La autoadministración de nicotina induce la LTP dependiente de CB1 en el núcleo de la cama de la estria terminal J. Neurosci. Marzo 19, 2014 34: 4285-4292
    • La activación de las interneuronas de parvalbúmina cortical prefrontal facilita la extinción del comportamiento de búsqueda de recompensa J. Neurosci. Marzo 5, 2014 34: 3699-3705
    • Las células piramidales de la corteza prefrontal ventromedial tienen un papel dinámico temporal en la recuperación y extinción de la memoria asociada a la cocaína J. Neurosci. Noviembre 13, 2013 33: 18225-18233
    • Comparación del aumento inducido por MK-801 en la respuesta apetitiva no recompensada con agonistas de dopamina y actividad locomotora en ratas J Psychopharmacol Septiembre 1, 2013 27: 854-864
    • El tratamiento con olanzapina de ratas adolescentes altera el comportamiento de recompensa del adulto y la función del núcleo accumbens Int J Neuropsychopharmacol Agosto 1, 2013 16: 1599-1609
    • Disociación neurobiológica de la recuperación y la reconsolidación de la memoria asociada a la cocaína J. Neurosci. Enero 16, 2013 33: 1271-1281
    • El papel de la corteza prefrontal medial Narp en la extinción de la morfina condicionó la preferencia de lugar Aprender. Mem. Enero 15, 2013 20: 75-79
    • Control reversible en línea del comportamiento habitual por la perturbación optogenética de la corteza prefrontal medial Proc. Natl Acad Sci. Estados Unidos Noviembre 13, 2012 109: 18932-18937
    • La reincorporación a las abejas depende del contexto Aprender. Mem. Octubre 17, 2012 19: 543-549
    • La extinción de los recuerdos aversivos asociados con la retirada de la morfina requiere la regulación epigenética mediada por ERK de la transcripción del factor neurotrófico derivado del cerebro en la corteza ventromedial prefrontal J. Neurosci. Octubre 3, 2012 32: 13763-13775
    • Un procedimiento de extinción y recuperación de memoria para prevenir el deseo y la recaída de drogas Ciencia: Abril 13, 2012 336: 241-245
    • Papel de las proyecciones de la corteza prefrontal medial ventral al núcleo de Accumbens en el restablecimiento de la búsqueda de heroína inducido por el contexto J. Neurosci. Abril 4, 2012 32: 4982-4991
    • El polimorfismo de Val66Met de BDNF altera la transmisión sináptica y la plasticidad en la corteza prefrontal medial infralímbica J. Neurosci. Febrero 15, 2012 32: 2410-2421
    • El metilfenidato aumenta la extinción del miedo contextual Aprender. Mem. Enero 17, 2012 19: 67-72
    • Múltiples sitios de extinción para una sola respuesta aprendida. J. Neurofisiol. Enero 1, 2012 107: 226-238
    • Efectos de la elevación del magnesio en el cerebro sobre el acondicionamiento del miedo, la extinción del miedo y la plasticidad sináptica en la corteza prefrontal infralímbica y la amígdala lateral J. Neurosci. Octubre 19, 2011 31: 14871-14881
    • El enriquecimiento ambiental confiere resistencia al estrés a la derrota social a través de una vía neuroanatómica dependiente de la corteza infalímbica J. Neurosci. Abril 20, 2011 31: 6159-6173
    • El papel de la corteza prefrontal medial en la regulación del miedo innato en bebés, jóvenes y adolescentes J. Neurosci. Marzo 30, 2011 31: 4991-4999
    • Borrado de recuerdos de miedo con entrenamiento de extinción J. Neurosci. Noviembre 10, 2010 30: 14993-14997
    • El entrenamiento de extinción después de la autoadministración de cocaína induce la plasticidad glutamatérgica para inhibir la búsqueda de cocaína J. Neurosci. Junio ​​9, 2010 30: 7984-7992
    • Cuando falla la corteza prefrontal medial: implicaciones para la extinción y el tratamiento del trastorno por estrés postraumático J. Neurosci. Mayo 26, 2010 30: 7124-7126
    • La corteza infralímbica regula la consolidación de la extinción después de la autoadministración de cocaína. Aprender. Mem. Marzo 23, 2010 17: 168-175