Buen estudio sobre la personalidad que busca la novedad y los auto-receptores de dopamina. Los auto-receptores ayudan a controlar la cantidad de dopamina liberada. Los niveles bajos de auto-receptores significan que se libera más dopamina para ciertos estímulos. La alta dopamina hace que lo * novedoso * sea más emocionante o estimulante para el circuito de recompensa.
La disponibilidad del receptor de dopamina en el centro del cerebro se asocia de manera inversa con los rasgos que buscan la novedad en humanos David H. Zald, 1,2 Ronald L. Cowan, 2,3 Patrizia Riccardi, 4 Ronald M. Baldwin, 3 M. Sib Ansari, 3 Rui Li, 3 Evan S. Shelby, 1 Clarence E. Smith, 3 Maureen McHugo, 1 y Robert M. Kessler3 The Journal of Neuroscience, diciembre 31, 2008, 28 (53): 14372-14378; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2423-08.2008 Departamentos de Psicología 1, Psiquiatría 2, y Ciencias Radiológicas 3, Universidad de Vanderbilt Nashville, Tennessee 37240, y 4 Departamento de Medicina Nuclear, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, Nueva York
Resumen
Los rasgos de personalidad que buscan novedad son un factor de riesgo importante para el desarrollo del abuso de drogas y otras conductas inseguras. Los modelos de roedor del temperamento indican que la respuesta de alta novedad se asocia con una disminución del control inhibidor de los autorreceptores de las neuronas de la dopamina del cerebro medio. Se ha especulado que las diferencias individuales en el funcionamiento de la dopamina también subyacen en el rasgo de personalidad de la búsqueda de novedad en los seres humanos. Sin embargo, las diferencias en el sistema de dopamina de los roedores y los humanos, así como los métodos para evaluar la novedad que responde / busca entre las especies, no dejan claro en qué medida los modelos animales informan nuestra comprensión de la personalidad humana. En el presente estudio, examinamos la correlación entre los rasgos de búsqueda de novedad en humanos y la disponibilidad de receptores D2-like (D2 / D3) en la sustancia negra / área tegmental ventral.
Basándonos en la literatura sobre roedores, predijimos que la búsqueda de novedades se caracterizaría por niveles más bajos de disponibilidad de receptores (automáticos) similares a D2 en el cerebro medio. Treinta y cuatro adultos sanos (hombres 18, mujeres 16) completaron la Escala de Búsqueda de Novedad del Cuestionario Tridimensional de la Personalidad y la exploración PET con el fallypride D2 / D3 ligand [18F]. Los rasgos de personalidad que buscaban novedad se asociaron inversamente con la disponibilidad de receptores tipo D2 en el cerebro medio ventral, un efecto que siguió siendo significativo después de controlar la edad. Especulamos que la menor disponibilidad del receptor del cerebro medio (auto) que se observa en los buscadores de alta novedad conduce a respuestas dopaminérgicas acentuadas a la novedad y otras afecciones que inducen la liberación de dopamina.
Palabras clave: autoreceptor; dopamina; D2; área tegmental ventral, sustancia negra; emoción; motivación; recompensa; personalidad
Introducción
El rasgo de personalidad de la búsqueda de novedad abarca la medida en que una persona responde a estímulos o situaciones novedosas con actividad exploratoria y emoción positiva (Cloninger, 1986). El rasgo se encuentra entre los mejores factores predictivos del uso de drogas y otras conductas de riesgo (Howard et al., 1997). Los estudios sobre roedores proporcionan una búsqueda paralela de la novedad humana, ya que los roedores que muestran respuestas motoras superiores a entornos nuevos son más vulnerables a desarrollarse la autoadministración de psicoestimulantes (Piazza et al., 1989).
Los estudios neurofarmacológicos indican que los roedores de alta novedad responden a niveles de dopamina extracelular (DA) basales y estimulados más altos en el núcleo accumbens en comparación con los que responden a la novedad baja (Bradberry et al., 1991; Piazza et al., 1991a; Hooks et al., 1992) . Esta liberación aumentada de DA parece ser al menos parcialmente una consecuencia del debilitamiento del control de las neuronas productoras de DA del cerebro medio, ya que los roedores con respuesta novedosa muestran una inhibición reducida de la DA inducida por el receptor D2 (presumiblemente mediada por autorreceptor) (Marinelli y White, 2000) .
Dentro del cerebro medio DA, los autorreceptores somatodendríticos del tipo D2 proporcionan una regulación inhibitoria de la activación de las neuronas DA (Aghajanian y Bunney, 1977; White y Wang, 1984; Lacey et al., 1987; Mercuri et al., 1992). Los autorreceptores somatodendríticos influyen tanto en la liberación somatodendrítica local de DA como en la liberación de DA de las regiones terminales de los axones, y la intensidad relativa de estos efectos varía según el grupo de células DA y la región terminal (Maidment y Marsden, 1985; Westerink et al., 1996 ; Cragg y Greenfield, 1997; Chen y Pan, 2000; Adell y Artigas, 2004). Los receptores cortos D2 son el subtipo de autorreceptor más abundante en el cerebro medio (Sesack et al., 1994; Khan et al., 1998) y proporcionan una potente inhibición de la liberación de DA (Mercuri et al., 1997). También se ha observado que los receptores somatodendríticos D3 (Diaz et al., 2000) desempeñan una función de autorreceptor (Levant, 1997; Tepper et al., 1997), pero son menos abundantes (Tepper et al., 1997, Gurevich y Joyce, 1999 ) y proporcionan una influencia reguladora más limitada que los autorreceptores D2 (Millan et al., 2000; Sokoloff et al., 2006). Una fracción más pequeña de los receptores tipo D2 también se localiza en entradas glutamatérgicas a las neuronas DA (Pickel et al., 2002), lo que proporciona una ruta adicional a través de la cual los receptores similares al D2 del cerebro medio pueden aplicar una regulación inhibitoria de las células DA (Koga y Momiyama, 2000) .
Se ha especulado que las diferencias individuales en el funcionamiento de la DA también pueden subyacer en el rasgo de personalidad de la búsqueda de novedad en humanos (Dellu et al., 1996). Sin embargo, existen diferencias sustanciales de especies en el sistema DA de roedores y humanos (Berger et al., 1991; Frankle et al., 2006). Por otra parte, no está claro si los modelos animales que evalúan las respuestas a una novedad ineludible son homólogos a la búsqueda de novedad autonotificada en humanos. Para determinar la capacidad de traslación de los modelos animales para informar a los sustratos neurofarmacológicos de la personalidad humana, probamos si las diferencias individuales en la búsqueda de novedad autonotificada están relacionadas con el potencial de unión tipo D2 (BPND; un índice de disponibilidad de receptores no desplazable) en el cerebro medio de humanos sanos Dado que la BPND tipo D2 en el cerebro medio refleja en gran medida el control de las neuronas DA del autorreceptor, especulamos que los rasgos de búsqueda de novedad estarían relacionados de manera inversa con la BPND tipo D2 en el cerebro medio.
Materiales y Métodos
Participantes. Treinta y cuatro participantes adultos diestros neurológicamente y psiquiátricamente sanos (edad media = 23.4, rango 18 – 38; hombres 18, mujeres 16) completaron el estudio. Todos los participantes proporcionaron un consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Vanderbilt. Antes de la admisión en la fase PET del estudio, a todos los participantes se les realizó un examen físico para evaluar las contraindicaciones para la participación en el estudio. Los sujetos completaron una entrevista psiquiátrica (Entrevista clínica estructurada para el DSM-IV) (First et al., 1997) para descartar el historial psiquiátrico del Eje I. Los participantes también fueron excluidos si habían tomado psicoestimulantes en más de dos ocasiones. Los participantes también fueron excluidos si cumplían con los criterios de dependencia de la nicotina o si eran fumadores diarios de cigarrillos.
Escala de búsqueda de novedades. Todos los participantes completaron la Escala de búsqueda de novedad del Cuestionario de personalidad tridimensional (Cloninger, 1987a). Cloninger desarrolló la Escala de Búsqueda de Novedades para evaluar una hipotética "tendencia heredable hacia la euforia intensa o la emoción en respuesta a estímulos novedosos o señales de recompensas potenciales o alivio potencial del castigo, lo que conduce a una actividad exploratoria frecuente en busca de recompensas potenciales, así como de evitar la monotonía y el castigo potencial ”(Cloninger, 1987b). La escala contiene 34 preguntas de verdadero o falso, distribuidas en cuatro subescalas: NS1: excitabilidad exploratoria (frente a rigidez estoica), que aprovecha la preferencia y la respuesta a la novedad; NS2: impulsividad (vs reflexión), que aprovecha la velocidad de la toma de decisiones; NS3: extravagancia (vs reserva), que aprovecha la disposición de las personas para gastar dinero libremente; y NS4: desorden (vs reglamentación), que aprovecha hasta qué punto la persona es espontánea y no está restringida por reglas y regulaciones. El cuestionario se puntúa para que las puntuaciones más altas reflejen una mayor búsqueda de novedades.
Exploración de imágenes por resonancia magnética. Las imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro se realizaron utilizando una inversión de sección delgada preparada mediante secuencias de recuperación de gradiente degradado ponderadas por T1 [IR SPGR, tiempo de eco (TE) = 3.6, tiempo de repetición (TR) = 19, TI = 400, 24 cm campo de visión] en los planos sagital (grosor de corte 1.2 mm) y coronal (grosor de corte 1.4 mm). Además, se obtuvieron rebanadas de densidad de espín axial de eco de espín rápido ponderadas (TE = 19, TR = 5000, 3 mm de grosor) y T2 (TE = 106, TR = 5000, 3 mm de grosor) para asegurar que los participantes no tuvieran Cualquier anomalía estructural.
Exploración por tomografía por emisión de positrones. La disponibilidad del receptor tipo D2 se midió con tomografía por emisión de positrones (PET) y el radioligando D2 / D3 de alta afinidad [18F] fallypride. Las imágenes de PET se completaron en un escáner de PET GE Discovery LS (General Electric). Los sujetos se colocaron en el escáner para permitir la recolección de cortes axiales paralelos al plano orbitomedial con el borde superior del cíngulo y las cortezas temporales inferiores dentro del campo de visión. A continuación, se inyectó [18F] fallypride (5 mCi, actividad específica> 2000 Ci / mmol) durante un período de 30 segundos a través de un catéter permanente. Se realizaron exploraciones seriadas de duración creciente durante la primera hora después de la inyección del radiotrazador. Después de una pausa de 15 a 20 minutos, se recopiló un segundo conjunto de exploraciones durante los siguientes 50 minutos. Se dio una segunda pausa de 20 a 30 minutos, seguida de una tercera serie de exploraciones que duraron 50 minutos. El tiempo de exploración extendido permitió que el modelo cinético estable se ajustara tanto a las regiones cerebrales extraestriatales como estriatales. Se realizó una corrección de atenuación medida utilizando varillas giratorias de 68G / 68Ga antes de cada conjunto de escaneos.
El escáner GE Discovery LS utilizado en este estudio tiene una resolución axial de 4 mm y en resolución plana de 4.5 – 5.5 mm de ancho máximo total (FWHM) en el centro del campo de visión. Esta resolución permite la visualización de [18F] fallypride BPND en la sustancia negra (SN) / área tegmental ventral (VTA) [consulte Kessler et al. (1984), para una discusión de los requisitos de resolución espacial para detectar actividad en el SN]. La Figura 1 muestra un ejemplo de enlace tipo D2 en el medio cerebro en un solo participante. En todos los participantes, [18F] picos de BPND de fallypride se pueden ver en el SN. Sin embargo, el FWHM no proporciona una capacidad para distinguir claramente entre diferentes poblaciones de células DA, lo que evita una clara parcelación de VTA del SN vecino, que posee niveles más altos de receptores similares a D2. Estudios previos han demostrado una buena confiabilidad entre los sujetos y la prueba intratest-retest para la medición de [18F] fallypride BPND para el cerebro medio DA en la resolución de este escáner (Mukherjee et al., 2002; Riccardi et al., 2006). [18F] fallypride se une con alta afinidad a los receptores presinápticos y postsinápticos tipo D2 (Mukherjee et al., 1999). Sin embargo, debido a que la expresión del receptor DA en el cerebro medio está dominada por el subtipo de receptor corto D2 (Khan et al., 1998), se presume que la variación en la Fallypride BP [18F] dentro del cerebro medio se debe a diferencias individuales en el D2 corto autorreceptores.
Figura 1. [18F] Fallypride BPND en el cerebro medio DA de un sujeto individual. A, Los dos picos (marcados con flechas) corresponden al SN. También se pueden observar niveles más altos de BPND en el lóbulo temporal medial y el prosencéfalo basal. B, Ampliación de la región del mesencéfalo DA en el mismo sujeto. También se pueden ver niveles significativos de BPND en el colículo en la parte inferior de la figura. La escala de colores se mueve desde el violeta (bajo: BPND 0.50) al amarillo (alto: BPND> 4.0).
Análisis de los datos. Para minimizar los posibles errores de modelado debido al movimiento de la cabeza, se registraron conjuntamente exploraciones PET en serie utilizando un algoritmo de cuerpo rígido basado en información mutua (Wells et al., 1996; Maes et al., 1997). Las imágenes paramétricas de BPND se calcularon usando el método de la región de referencia completa (Lammertsma et al., 1996) con el cerebelo como región de referencia. Aunque el cerebelo tiene niveles bajos de receptores D2 (Hurley et al., 2003), tienen un impacto mínimo en las estimaciones de [18F] fallypride BPND (Kessler et al., 2000). Más importante aún, la correspondencia entre las estimaciones de BPND derivadas de la región de referencia del cerebelo y los gráficos de Logan (utilizando una función de entrada de plasma corregida por metabolitos) indican una correlación extremadamente alta (r> 0.99) en múltiples regiones del cerebro (Kessler et al., 2000), lo que indica que el uso de la región de referencia cerebelosa no introduce ningún error significativo en los niveles relativos de BPND de diferentes regiones del cerebro.
La imagen BPND de cada participante se alineó con su resonancia magnética ponderada en T1 basada en el coregistro del promedio ponderado de las exploraciones dinámicas PET en la resonancia magnética utilizando un algoritmo de cuerpo rígido basado en información mutua (Wells et al., 1996; Maes et al., 1997 ), La imagen estructural de MRI y BPND de cada sujeto se combinó en un espacio estereotáctico común basado en un registro corporal no rígido de una imagen compuesta de PET / MRI a una plantilla de PET / MRI (Rohde et al., 2003). Para determinar el éxito del coregistro en el mesencéfalo, etiquetamos manualmente varios puntos de referencia alrededor del mesencéfalo, incluido el borde posterior del colículo inferior derecho e izquierdo, el punto más anterior del pedúnculo cerebral derecho e izquierdo y la fosa interpeduncular en z = –10, y el punto más inferior de la comisura supramammilar. De los 34 sujetos, 33 mostraron un excelente corregistro del mesencéfalo, sin que ninguna etiqueta variara> 2 mm en ninguna dirección desde la coordenada media de la etiqueta (en estos 33 sujetos, la distancia media en cualquier dirección desde la etiqueta promedio fue <1 mm para cada etiqueta examinada). Dada la resolución espacial de las imágenes de PET, este grado de registro incorrecto se encuentra en el nivel de subvoxel y tendrá un impacto insignificante en los resultados. El participante final mostró una mayor evidencia de registro incorrecto, particularmente en términos de las etiquetas coliculus. Intentamos corregir esto usando el programa FSL-FLIRT (Jenkinson et al. 2002) con la ponderación colocada en una máscara del mesencéfalo, pero la imagen realineada aún mostraba evidencia de registro incorrecto. Dado que un registro lineal específico del tronco encefálico no pudo corregir los problemas de alineación, excluimos este tema del análisis final. Por lo tanto, todos los análisis primarios se informan sobre la base de 33 participantes, aunque todos los resultados informados siguieron siendo estadísticamente significativos cuando se incluyó a este participante.
Tanto las correlaciones simples (momento del producto de Pearson) como las parciales se calcularon de forma independiente para cada vóxel de las imágenes BPND espacialmente normalizadas utilizando un software personalizado que implementó los análisis de acuerdo con las fórmulas proporcionadas por Zar (1999). Debido a que las imágenes BPND son inherentemente suaves en relación con el tamaño de la estructura de interés, no se realizó ningún filtrado espacial adicional antes del análisis. Los tamaños de los conglomerados se calcularon como todos los vóxeles contiguos que superan un umbral de magnitud de p <0.05 (sin corregir). Para la región del mesencéfalo DA, requerimos un umbral de extensión de 15 voxels. Este umbral de extensión se basó en el máximo de FWHM medido (de los residuos de las imágenes BPND) dentro de la región del mesencéfalo DA y una región de búsqueda de 30 x 18 x 14 mm (el área de búsqueda siguió los contornos del mesencéfalo). El umbral de extensión de 15 vóxeles alcanza un umbral de significación del tamaño del clúster de p <0.05 según lo calculado por la simulación de Monte Carlo (1000 iteraciones) utilizando AlphaSim (http://afni.nimh.nih.gov/pub/dist/doc/manual/AlphaSim .pdf). Para el análisis exploratorio del resto del cerebro, se requirió un umbral de extensión de 72 vóxeles para la significación, según los cálculos de AlphaSim con p = 0.05, la FWHM media en todo el cerebro y la inclusión de todos los vóxeles con un BPND medio de 0.40. Los estudios que examinan las correlaciones a nivel de voxel entre los rasgos de personalidad y los datos de neuroimagen deben realizar una corrección para abordar el problema de las comparaciones múltiples. Como se describió anteriormente, para nuestros análisis primarios hemos enfatizado el criterio de extensión espacial para limitar el riesgo de resultados falsos positivos. Este enfoque permite la indulgencia en términos de tamaño del efecto (consistente con el tamaño típicamente modesto a moderado de las correlaciones entre las escalas de personalidad y otras medidas), pero limita la capacidad de detectar asociaciones de pequeño volumen. Un enfoque alternativo para corregir las comparaciones múltiples es ajustar el valor p asociado con la magnitud del efecto. Para obtener valores p corregidos, convertimos los valores r en puntuaciones Z y determinamos los niveles de significancia utilizando el script ptoz en FSL (Smith et al. 2004) después de determinar que la región de búsqueda del cerebro medio tenía 23 elementos de resolución. Excepto donde se indique específicamente, se informan los valores de p no corregidos.
Resultados
El análisis de correlación voxelwise reveló una asociación inversa significativa entre las puntuaciones totales de búsqueda de novedad y [18F] fallypride BPND en el cerebro medio DA bilateralmente (extensión total = 89 voxels, correlación promedio para todo el grupo, r = –0.44, p <0.01). El pico de enfoque correlacional localizado en la región SN / VTA derecha en las coordenadas de Talairach x = 4.5, y = –22, z = –14.5, r = –0.68, p <0.00005 (Fig. 2), con un pico más pequeño en el SN izquierda (x = –13, y = –25, z = –11 r = –0.53, p <0.005). Debido a que tanto los niveles de receptor de DA como los rasgos de búsqueda de novedades disminuyen con la edad, realizamos un análisis de correlación parcial controlando por edad. El control de la edad tuvo un efecto mínimo en los resultados (extensión total = 71 vóxeles, correlación promedio para todo el grupo, r = –0.43, p <0.05). Las correlaciones máximas surgieron en coordenadas idénticas y siguieron siendo altamente significativas (derecha, r = –0.64, p = 0.0001, izquierda r = –0.51, p <0.005). Si se aplica un criterio más estricto para la magnitud del tamaño del efecto, con los valores de p corregidos por el número de elementos de resolución en la región de búsqueda, el enfoque de SN / VTA del pico derecho sigue siendo significativo tanto en el análisis original (p (corregido) <0.005) como en el datos corregidos por edad (p (corregido) <0.01), mientras que el SN / VTA izquierdo muestra una tendencia estadísticamente significativa.
Figura 2. Correlación inversa entre [18F] fallypride BPND en el cerebro medio DA y la puntuación total de búsqueda de novedad. A muestra un corte sagital a través del SN derecho. B proporciona un diagrama de dispersión de la puntuación total de novedad de cada participante y [18F] fallypride BPND en la coordenada máxima. C muestra una serie de cortes axiales a través del mesencéfalo que van desde una az de –10 a –19. En A y C, los mapas paramétricos se establecieron como umbral para mostrar solo los vóxeles con correlaciones que exceden el nivel p <0.05 (sin corregir) para la magnitud, con áreas en rojo que exceden r = –0.50. R, derecha; L, izquierda.
Además, analizamos si el género influyó en la asociación entre DA BPND del mesencéfalo y la búsqueda de novedades (según lo evaluado por la interacción entre el género y el BPND del mesencéfalo para predecir la puntuación de novedad). Estos análisis indicaron que no hubo influencia del género en la relación entre la búsqueda de novedades y el BPND del mesencéfalo. El patrón de correlaciones que surgió del análisis de la Escala Total de Búsqueda de Novedad fue bastante específico y no reflejó un patrón global de niveles reducidos de receptores similares a D2 en todo el cerebro. Ninguna otra área del cerebro mostró correlaciones de la magnitud o extensión del mesencéfalo. De hecho, solo otras tres áreas del cerebro alcanzaron el umbral a priori de 15 vóxeles después de la corrección por edad (una correlación parcial inversa en el tálamo derecho, centrada en x = 22, y = –25 z = 12, pico r = –0.51, p <0.005, una asociación positiva en la circunvolución parahipocampal derecha, x = 33, y = –18, z = –26, pico r = 0.54, p <0.005, y una asociación positiva en el cingulado anterior bilateralmente, pico x = - 4, y = 7, z = 28.5 r = 0.48, p <0.05), pero ninguno sobrevivió a una corrección cerebral completa por extensión.
Para determinar si las subescalas individuales de búsqueda de novedad estaban relacionadas con [18F] fallypride BPND en el mesencéfalo, realizamos análisis correlacionales voxelwise post hoc con cada subescala. Las 4 subescalas de la escala de búsqueda de novedad mostraron al menos correlaciones negativas moderadas con la región del cerebro medio DA, pero ninguna excedió la magnitud o extensión producida por el análisis de la puntuación total de búsqueda de novedad. Al menos 15 vóxeles que muestran significancia en p <0.05 estaban presentes para cada subescala (los análisis exploratorios adicionales de las subescalas de Búsqueda de Novedad se describen en materiales complementarios en línea, disponibles en www.jneurosci.org).
Discusión
Los datos actuales indican que los rasgos de personalidad en busca de novedad en humanos se asocian con una disponibilidad reducida de receptores tipo D2 en el SN / VTA. Debido a que los receptores tipo D2 del cerebro medio están dominados por autorreceptores somatodendríticos, estos resultados sugieren una relación inversa específica entre los rasgos de búsqueda de novedad y la disponibilidad del autorreceptor. Esta observación converge con los hallazgos de una autoinhibición reducida en roedores con alta capacidad de respuesta (Marinelli y White, 2000).
Debido a que el autoreceptor DA es un potente regulador de la capacidad de las células DA para disparar (Aghajanian y Bunney, 1977; Lacey et al., 1987; Mercuri et al., 1992, 1997; Adell y Artigas, 2004) diferencias individuales en este autoinhibidor se esperaría que el mecanismo de control condujera a diferencias sustanciales en las propiedades de impulso de las neuronas DA, y por lo tanto la liberación de DA. De hecho, en roedores existe una correlación inversa entre las tasas de activación de las células DA y el grado en que esta actividad puede ser suprimida por la aplicación local de DA (White y Wang, 1984; Marinelli y White, 2000). Los roedores de alta novedad muestran una actividad de explosión de DA sustancialmente más frecuente y más duradera que los roedores de baja respuesta (Marinelli y White, 2000), lo que a su vez puede explicar los mayores niveles de liberación de DA estriado basal observada en los roedores con alta novedad. (Bradberry et al., 1991; Piazza et al., 1991a; Hooks et al., 1992; Rougé-Pont et al., 1993, 1998) (Fig. 3). Además de proporcionar retroalimentación negativa aguda sobre el disparo estimulado, estudios recientes de neuronas DA cultivadas en roedores sugieren que los autorreceptores similares a D2 influyen en la actividad del marcapasos de las células DA a lo largo de ciclos de tiempo más prolongados, por lo que los individuos con un control de autorreceptor más bajo pueden tener una mayor proporción de estallido disparo a la actividad tónica (Hahn et al., 2006).
Figura 3. Modelo de control de autorreceptor y diferencias individuales en la búsqueda de novedades. Debido a su menor número de autorreceptores somatodendríticos disponibles, la liberación somatodendrítica local de DA en el SN / VTA produce menos autoinhibición de la activación de células DA en buscadores de alta novedad en relación con buscadores de baja novedad.
Como consecuencia, los buscadores de alta novedad liberan más DA en las regiones diana de los axones cuando son estimulados por la novedad u otras condiciones que hacen que las células DA del cerebro medio se activen.
El papel específico de la regulación de los autorreceptores de DA para influir en el comportamiento de búsqueda de novedades probablemente refleja la capacidad privilegiada de los nuevos estímulos para desencadenar la activación de SN / VTA (Ljungberg et al., 1992). Tres estudios de resonancia magnética funcional recientes observaron respuestas dependientes del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) en la región SN / VTA cuando los seres humanos sanos anticiparon o vieron imágenes o asociaciones nuevas (Schott et al., 2004; Bunzeck y Düzel, 2006; Wittmann et al., 2007). Es de suponer que esto refleja un estallido de disparo de células DA en respuesta a la novedad. Kakade y Dayan (2002) sugieren que este tipo de disparo fásico de neuronas DA inducido por la novedad proporciona un "bono de exploración" motivador que fomenta la exploración de estímulos o entornos. Con base en nuestros datos actuales, se pronosticaría que los individuos con niveles de autorreceptores más bajos tendrían un "bono de exploración" mayor que aquellos con niveles de autorreceptores más altos.
Los datos cada vez mayores en primates humanos y no humanos indican que las neuronas DA del mesencéfalo se activan en respuesta a señales de recompensa predictivas y recompensas imprevistas o subestimadas (Schultz y Dickinson, 2000; O'Doherty et al., 2002; Bayer y Glimcher, 2005; D 'Ardenne et al., 2008; Murray et al., 2008). Como un objetivo principal de las proyecciones de VTA, el cuerpo estriado ventral muestra de manera similar una mayor actividad junto con señales de recompensa y errores de predicción positiva (Berns et al., 2001; O'Doherty et al., 2002; Pagnoni et al., 2002; Knutson y Adcock, 2005; Abler et al., 2006; Yacubian et al., 2006). De hecho, la magnitud de las respuestas estriatales BOLD vinculadas a los errores de predicción se modula mediante manipulaciones estatales de DA (Pessiglione et al., 2006). Dados los datos actuales sobre la búsqueda de novedad y la autorregulación de DA, se deduce que los buscadores de mucha novedad tendrán respuestas estriatales mejoradas durante las condiciones que liberan DA. De acuerdo con esta hipótesis, Abler et al. (2006) demostraron recientemente que los individuos que puntúan alto en la subescala de excitabilidad exploratoria (NS1) muestran mayores respuestas BOLD estriatales ventrales que los que puntúan bajo cuando se exponen a errores de predicción positivos. Por lo tanto, las diferencias en la autorregulación pueden llevar no solo a respuestas diferenciales a la novedad, sino a una amplia gama de procesos motivacionales y de aprendizaje que dependen de la DA.
La correlación entre los rasgos de personalidad que buscan la novedad y el funcionamiento del autorreceptor también puede contribuir a la mayor vulnerabilidad de la adicción de los buscadores de alta novedad. En roedores, los respondedores de alta novedad muestran una mayor liberación de DA en respuesta a los psicoestimulantes (Hooks et al., 1991, 1992). Si bien actualmente se desconoce la relación entre la BPND del cerebro medio de DA para [18F] y la capacidad de respuesta a los psicoestimulantes en humanos, varios estudios han informado una relación entre la búsqueda de novedad y las respuestas a la anfetamina, mientras que los buscadores de alta novedad muestran una respuesta subjetiva y psicofisiológica mejorada a la D-anfetamina. (Sax y Strakowski, 1998; Hutchison et al., 1999). Del mismo modo, Leyton et al. (2002) informó una correlación entre la Búsqueda de Novedad y la cantidad de liberación de DA inducida por anfetaminas (medida por el desplazamiento de racloprida [11C]) en el estriado ventral en una pequeña muestra de sujetos humanos sanos. Boileau et al. (2006) indica además que la búsqueda de novedades predice el grado en que se desarrolla la sensibilización con dosis repetidas de anfetamina. Ambos de estos hallazgos pueden ser una consecuencia directa del menor control del autorreceptor asociado con la búsqueda de novedad.
Los datos actuales dejan abierta la pregunta de por qué hay disponibilidad de receptores tipo D2 en el mesencéfalo inferior en individuos que buscan muchas novedades. La respuesta a esta pregunta tiene una relación directa con nuestra interpretación de las consecuencias funcionales de un BPND tipo D2 reducido. Una posibilidad es que haya una proporción más baja de autorreceptores a neuronas DA, de modo que haya menos control de autorreceptores para cada neurona DA. Esto sería directamente coherente con los modelos animales. Sin embargo, hay otras dos posibles explicaciones que serían inconsistentes con los datos de los animales, pero que, sin embargo, merecen consideración. Primero, podría surgir una menor disponibilidad de autorreceptores si la proporción de autorreceptores a neuronas DA es normal, pero los buscadores de gran novedad tienen menos neuronas DA. Esto conduciría a una disminución general del funcionamiento de la DA, en lugar de reducir el control del autorreceptor. Sin embargo, esto es inconsistente con los datos que indican que los pacientes de Parkinson (que sufren de reducciones en las neuronas DA) han reducido los rasgos de personalidad en busca de novedades (Menza et al., 1993; Fujii et al., 2000). Además, una hipótesis de disminución de la densidad de neuronas de DA es inconsistente con la literatura sobre roedores que indica que los respondedores de alta novedad tienen niveles elevados de DA extracelular en el cuerpo estriado (Bradberry et al., 1991; Piazza et al., 1991a; Hooks et al., 1992 ). Una segunda posibilidad es que la menor disponibilidad de autorreceptores en buscadores de gran novedad se debe a diferencias individuales en los niveles de DA endógenos. [18F] Fallypride BP en el mesencéfalo está influenciado por los niveles de DA endógeno, de modo que los aumentos en los niveles de DA extracelular conducen a una disminución de [18F] fallypride BPND, y las disminuciones en los niveles de DA extracelular aumentan [18F] fallypride BPND (Riccardi et al., 2006 , 2008). ¿Podrían los buscadores de gran novedad haber reducido la disponibilidad de autorreceptores porque han aumentado los niveles de DA extracelular endógena en el mesencéfalo, lo que lleva a una mayor ocupación de sus autorreceptores? Aunque es posible, esto parece improbable como explicación singular. La variabilidad en el BPND del SN entre los sujetos es mayor que la cantidad de cambio en el BPND inducido por manipulaciones farmacológicas que alteran sustancialmente los niveles de DA extrasinápticos (Riccardi et al., 2006, 2008). Además, a pesar de su sensibilidad a los niveles de DA endógenos, la mayor parte de la variación en los niveles de BPND entre individuos permanece constante durante estas manipulaciones farmacológicas. Por ejemplo, un nuevo análisis de los datos de la región de interés del estudio de Riccardi et al. (2008), en el que los niveles de DA endógeno se redujeron con -metil-para-tirosina, indica que> 75% de la varianza en SN BPND en el estado agotado se explica por el BPND en el estado no agotado. Esto significa que al menos en los participantes sanos psiquiátricamente, los niveles relativos de los autorreceptores del cerebro medio disponibles se mantienen razonablemente constantes incluso frente a las manipulaciones farmacológicas que alteran los niveles extrasinápticos de DA. Por lo tanto, parece poco probable que la gran variabilidad en [18F] fallypride BPND entre los sujetos pueda explicarse únicamente en función de los niveles tónicos extracelulares de DA.
Dos cuestiones metodológicas adicionales merecen atención al considerar los resultados actuales. Primero, los estudios de PET en humanos están limitados por la resolución espacial, lo que dificulta la especificación del grado de participación de VTA frente a SN. El foco de la literatura animal, naturalmente, ha estado en el VTA, dadas sus proyecciones al estriado ventral. Sin embargo, las diferencias individuales en los factores de autorregulación pueden afectar tanto el VTA como el SN (consulte la discusión en los materiales complementarios en línea, disponibles en www.jneurosci.org). Por lo tanto, incluso con una resolución espacial más alta, no está claro si la región correlacionada se restringiría al VTA. En segundo lugar, se desconoce hasta qué punto los resultados reflejan D2, D3 o ambos subtipos de receptores. Aunque los receptores D3 son menos frecuentes que los receptores D2, un estudio reciente encontró una reducción en el funcionamiento del receptor D3 en el cerebro medio de los roedores altamente sensibles (Pritchard et al., 2006). Desafortunadamente, se necesitarían radioligandos más específicos para distinguir las contribuciones relativas de los receptores D2 y D3 a la búsqueda de novedad en humanos.
En resumen, los datos actuales muestran una sorprendente convergencia entre roedores y humanos en la relación entre los factores autorreguladores del cerebro medio y los rasgos temperamentales relacionados con la novedad. Esta convergencia surgió a pesar del hecho de que evaluamos la búsqueda de novedad a través de una medida de autoinforme que aprovecha las preferencias de novedad, mientras que los estudios de roedores suelen medir las respuestas a entornos novedosos ineludibles. Esta es una diferencia crítica en que las respuestas a la novedad ineludible no están altamente correlacionadas con las preferencias reales por la novedad en roedores (Klebaur et al., 2001; Cain et al., 2004; Zhu et al., 2007) y pueden relacionarse con una corticosterona respuesta al estrés mediada (Piazza et al., 1991b; Rougé-Pont et al., 1998). Especulamos que los factores autorreguladores de la DA influyen en múltiples aspectos de cómo los organismos responden a la novedad y la recompensa, y que las diferencias individuales en estos factores se manifiestan en rasgos temperamentales superpuestos, aunque no idénticos, entre especies.
Notas a pie de página
Recibido en mayo 28, 2008; revisado en octubre 14, 2008; aceptado noviembre 5, 2008.
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de la Salud Grant 1R01 DA019670-02.
La correspondencia debe dirigirse al Dr. David H. Zald, Departamento de Psicología, PMB 407817, 2301 Vanderbilt Place, Nashville, TN 37240. Email: [email protected]
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