Receptores de orexina: farmacología y oportunidades terapéuticas (2012)

Thomas E. Scammell¹ y Christopher J. Winrow²

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Orexin-A y -B (también conocida como hipocretina-1 y -2) son neuropéptidos producidos en el hipotálamo lateral que promueven muchos aspectos de la activación a través de los receptores OX1 y OX2. De hecho, son necesarios para la vigilia normal, ya que la pérdida de las neuronas productoras de orexina causa narcolepsia en humanos y roedores. Esto ha generado un interés considerable en el desarrollo de antagonistas del receptor de orexina de moléculas pequeñas como una nueva terapia para el tratamiento del insomnio. Los antagonistas de la orexina, especialmente aquellos que bloquean los receptores OX2 o OX1 y OX2, promueven claramente el sueño en los animales, y los resultados clínicos son alentadores: varios compuestos están en ensayos de Fase III. Como el sistema orexin promueve principalmente la excitación, estos nuevos compuestos probablemente mejorarán el insomnio sin incurrir en muchos de los efectos secundarios encontrados con los medicamentos actuales.

Péptidos de Orexin

Orexin-A y -B se derivan de la escisión de prepro-orexina (1, 2). Orexin-A consiste en aminoácidos 33 con dos puentes disulfuro, y orexin-B es un péptido lineal de aminoácidos 28 que probablemente forma dos hélices alfa (3). Cada péptido se amida en el término C, y el extremo N de la orexina-A también se cicla con un residuo de piroglutamilo. Los péptidos se empaquetan en vesículas centrales densas y lo más probable es que se liberen sinápticamente (2). Poco se sabe acerca de la cinética de las orexinas, pero la orexina-A parece inducir efectos conductuales de mayor duración, quizás debido a las modificaciones postraduccionales (1, 4). Los péptidos de orexina están altamente conservados entre humanos y ratones, con secuencias de orexina A idénticas y solo dos sustituciones de aminoácidos en la orexina B (1). Muchos otros vertebrados, incluyendo el pez cebra, también producen orexinas, pero los invertebrados parecen carecer de péptidos similares a las orexinas.

Los péptidos de orexina son producidos por un grupo de neuronas en el hipotálamo que rodea el fornix y se extiende a través del hipotálamo lateral. El cerebro humano contiene neuronas productoras de orexina 50,000-80,000 (5, 6), y estas células tienen proyecciones extensas a muchas regiones del cerebro (7). Algunas de las proyecciones más pesadas son los núcleos que regulan la excitación y la motivación, incluidas las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus, las neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar (TMN), las neuronas serotonérgicas del núcleo de raphe y las neuronas dopaminérgicas de las neuronas ventral t área (VTA) (Figura 1 y XNUMX). Las neuronas de la orexina también inervan las neuronas colinérgicas y no colinérgicas en el cerebro anterior basal y se proyectan directamente a la corteza. A través de estas proyecciones, el sistema orexin está bien posicionado para coordinar la activación de muchos sistemas neuronales involucrados en diversos aspectos de la excitación.

 

Figura 1 y XNUMX

El sistema orexin ayuda a integrar señales motivadoras en las respuestas de excitación. Este esquema resume rutas supuestas a través de las cuales las señales relacionadas con el sueño, el estrés, la motivación y el hambre activan las neuronas de la orexina para impulsar varios aspectos de la activación. ...

Las neuronas orexinas también están bien situadas para responder a una variedad de señales neuronales (8, 9). Reciben fuertes aportes de las regiones cerebrales que median las respuestas al estrés y el tono autónomo, como la amígdala y la corteza insular, así como de los núcleos que regulan la recompensa y la motivación, como el núcleo accumbens y el VTA. La información relacionada con los ritmos circadianos y el momento de la vigilia puede influir en las neuronas orexinas a través del núcleo dorsomedial del hipotálamo (DMH) (10). Al integrar la información de estos diversos insumos, las neuronas de orexina pueden promover adecuadamente la activación en una variedad de condiciones. Aunque aún no se ha demostrado, la activación inadecuada de las neuronas orexinas durante la noche puede contribuir al insomnio porque las personas con insomnio a menudo presentan signos de hiperactividad, como un aumento de la tasa metabólica y un tono simpático (11, 12).

Receptores de Orexin

Los péptidos de orexina se unen selectivamente a los receptores OX1 y OX2 (OX1R y OX2R, también conocidos como HCRTR1 y HCRTR2) (1). Estos son receptores acoplados a la proteína G que tienen dominios transmembrana 7 y cierta similitud con otros receptores neuropéptidos. OX1R y OX2R se conservan fuertemente en los mamíferos, con un 94% de identidad en las secuencias de aminoácidos entre humanos y ratas1).

OX1R se une a la orexina-A con alta afinidad (IC₅₀ 20 nM en un ensayo de unión competitiva), pero tiene considerablemente menos afinidad por la orexina B (IC₅₀ 420 nM) (Figura 2 y XNUMX). Esta selectividad para la orexina-A es aún más evidente en la medición de transitorios de calcio en células CHO transfectadas con OX1R (EC₅₀ 30 nM para orexin-A versus 2,500 nM para orexin-B) (1). OX2R comparte la homología de aminoácidos de 64% con OX1R, pero es menos selectivo, uniendo ambas orexina-A y -B con alta afinidad (IC₅₀ 38 nM y 36 nM, respectivamente) (1). Aunque tienen algunas similitudes estructurales con otros receptores neuropéptidos, ni OX1R ni OX2R tienen afinidad significativa por el neuropéptido Y, la secretina o péptidos similares (1, 13).

 

Figura 2 y XNUMX

Mecanismos de señalización de orexina. Orexin-A señala a través de OX1R y OX2R, mientras que orexin-B señala principalmente a través de OX2R. Las cascadas intracelulares mediadas por proteínas G aumentan el calcio intracelular y activan el intercambiador de sodio / calcio, que despolariza ...

El ARNm de OX1R y OX2R se expresa ampliamente en el cerebro en un patrón similar al de las terminales nerviosas de orexina (14). Algunos núcleos como el locus coeruleus expresan solo el ARNm de OX1R, y otros, como el TMN, expresan solo el ARNm de OX2R. Muchas regiones, como los núcleos rafe, VTA, amígdala y corteza producen ambos receptores, pero aún no se sabe si OX1R y OX2R se expresan por las mismas neuronas. Los estudios más confiables que cartografían los receptores de orexina han examinado la distribución del ARNm; Los estudios que usan inmunotinción para detectar las proteínas receptoras de orexina deben considerarse con cautela porque muchos de los antisueros actuales pueden producir tinción inespecífica.

La mayoría de las investigaciones se han centrado en el cerebro, pero pueden producirse pequeñas cantidades de orexinas y sus receptores en otros lugares. Los testículos contienen cantidades moderadas de ARNm de preproorexina, pero la expresión del receptor parece baja (1, 15). Se han detectado ARNm de Orexin y OX2R en la corteza suprarrenal (15, 16). Las neuronas productoras de orexina también se han descrito en los plexos submucosos y mientéricos del estómago y del intestino delgado (17), pero esta afirmación es controvertida porque puede representar un péptido similar a la orexina que reacciona de forma cruzada con el antisuero de la orexina (18). Como la expresión del péptido orexina fuera del cerebro parece ser baja, es poco probable que los antagonistas de la orexina produzcan efectos periféricos sustanciales.

Mecanismos de señalización del receptor de orexina

Numerosos estudios han demostrado que las orexinas despolarizan las neuronas y aumentan la excitabilidad y la velocidad de disparo durante muchos minutos (19–22). En general, se cree que OX1R se acopla a G_q, y OX2R puede señalizar a través de G_q o G_i/G_o, pero los mecanismos de acoplamiento parecen diferir según el tipo de célula y no se han examinado a fondo en las neuronas (16, 23).

Los efectos agudos de las orexinas están mediados por varios mecanismos iónicos. Algunas neuronas pueden volverse más excitables a través de una inhibición de los canales de potasio, incluidos los canales GIRK (rectificador interno regulado por la proteína G) (24). Además, la señalización a través de los receptores de orexina puede inducir un aumento rápido y sostenido del calcio intracelular a través de canales de calcio dependientes de voltaje, a través de canales de receptores transitorios potenciales, o desde tiendas intracelulares (1, 25–27). Finalmente, la activación del intercambiador de sodio / calcio puede contribuir a la excitación de las neuronas objetivo (28, 29). Además de estos efectos postsinápticos, las orexinas pueden actuar de forma presináptica en las terminales nerviosas para inducir la liberación de GABA o glutamato, generando así efectos más complicados en las neuronas corriente abajo (21, 25). La señalización de Orexin también puede producir aumentos prolongados de la excitabilidad neuronal: en el VTA, las orexinas aumentan el número de N-Metil-DLos receptores de aspartato (NMDA) en la membrana celular hacen que las neuronas respondan mejor a los efectos excitadores del glutamato durante varias horas (30, 31). A través de estos mecanismos, se piensa que las orexinas generalmente estimulan las neuronas que promueven muchos aspectos de la excitación.

Las neuronas productoras de orexina también producen glutamato, dinorfina y probablemente otros neuropéptidos derivados de prepro-dinorfina (32, 33). Se sabe mucho menos sobre los roles de estos co-neurotransmisores o las condiciones bajo las cuales se liberan, pero pueden ser fisiológicamente significativos. Por ejemplo, las orexinas excitan las neuronas de la TMN, y la administración conjunta de la dinorfina también reduce los potenciales postsinápticos inhibidores, lo que mejora sinérgicamente la excitación de las neuronas de la TMN (34). Además, en comparación con los ratones que carecen solo de los péptidos orexin, los ratones que carecen de las neuronas orexin tienen tendencias más fuertes hacia la obesidad y la desregulación del sueño con movimientos oculares rápidos (REM) (35, 36). Por lo tanto, los antagonistas de la orexina pueden bloquear los efectos de las orexinas, pero los neurotransmisores liberados pueden tener efectos fisiológicos.

Las orexinas y el control del sueño y la vigilia

Las orexinas ejercen algunos de sus efectos de comportamiento más potentes en la excitación y el sueño (Figura 1 y XNUMX). La inyección de orexina-A o -B en los cerebros de roedores aumenta notablemente la vigilia durante varias horas, probablemente a través de la excitación directa de las neuronas en el locus coeruleus, TMN, núcleos de rafe, cerebro anterior basal y corteza.4, 20, 37–40). Las neuronas orexinas son fisiológicamente activas durante la vigilia, especialmente la vigilia con actividad motora, y luego se quedan en silencio durante el sueño no REM y REM (41–43). En consecuencia, los niveles extracelulares de orexina-A son altos durante el período activo de vigilia en ratas y caen a aproximadamente la mitad de sus niveles máximos durante el sueño (44). Un patrón similar se ve en los monos ardilla; los niveles más altos ocurren al final del día y permanecen altos si el mono se mantiene despierto por la noche (45). Por lo tanto, es probable que las orexinas promuevan la excitación durante el período activo normal tanto en roedores como en primates. En los seres humanos, la variación diurna en los niveles de orexina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) parece mucho menor (46, 47), pero esto probablemente se deba a que el CSF generalmente se recolecta de la región lumbar, lejos de los principales sitios de liberación.

La necesidad de las orexinas en la regulación de la vigilia normal es evidente en personas y ratones que carecen de señalización de orexinas. Las personas con narcolepsia tienen somnolencia crónica, a menudo severa, y las personas con el fenotipo de narcolepsia completa tienen una pérdida de 90% aproximadamente de las neuronas productoras de orexina además de una reducción marcada en los niveles de LCR de orexina-A5, 33, 48, 49). Los ratones knockout para el péptido Orexin también parecen tener somnolencia severa, con una incapacidad para mantener períodos de vigilia prolongados durante su período activo (50, 51). Curiosamente, estos ratones tienen cantidades casi normales de vigilia total, pero sus episodios de vigilia son mucho más cortos de lo normal, y pasan rápidamente de la vigilia al sueño (52). Las ratas y los perros con señalización de orexina interrumpida también tienen un comportamiento similar, con breves episodios de vigilia interrumpidos por breves períodos de sueño (53, 54). Estas observaciones proporcionan evidencia convincente de que los péptidos de orexina son necesarios para el mantenimiento normal y la estabilización de la vigilia.

Además de la somnolencia crónica durante el día, la narcolepsia produce síntomas que probablemente reflejan una desregulación del sueño REM. Normalmente, el sueño REM se produce solo durante el período de sueño habitual, pero en personas y animales con narcolepsia, el sueño REM puede ocurrir en cualquier momento del día (Figura 3 y XNUMX) (36, 55, 56). Además, los individuos narcolépticos a menudo tienen alucinaciones hipnagógicas vívidas o parálisis del sueño durante un minuto o dos al quedarse dormidos o al despertarse, aunque estos síntomas también pueden ocurrir en personas normales que han sido privadas de sueño. Lo más sorprendente es que las personas con narcolepsia a menudo tienen episodios breves de parálisis conocidos como cataplexia que son provocados por emociones fuertes y positivas, como las relacionadas con reír o escuchar una broma. Los episodios leves pueden manifestarse como una debilidad sutil de la cara o el cuello que dura solo unos segundos, pero en los episodios graves, una persona puede desmoronarse y permanecer inmóvil aunque completamente consciente durante hasta uno o dos minutos (57). Los ratones y los perros con señalización de orexina alterada genéticamente también tienen episodios abruptos de cataplexia en medio de la vigilia (50, 51, 54). Aproximadamente la mitad de todas las personas con narcolepsia carecen de cataplexia, y con frecuencia tienen alucinaciones hipnagógicas menos graves y parálisis del sueño. La mayoría de estos individuos menos afectados tienen niveles normales de orexina en el LCR, lo que sugiere que pueden tener lesiones menos extensas en las neuronas productoras de orexina (49, 58). Se necesita más investigación clínica para determinar si los antagonistas de la orexina pueden causar alucinaciones, parálisis u otros signos de desregulación del sueño REM porque el bloqueo agudo de la señalización de la orexina puede tener efectos diferentes a los que surgen de la pérdida crónica de los péptidos de la orexina.

 

Figura 3 y XNUMX

Las cantidades promedio de movimiento rápido de los ojos (REM) en el control y los sujetos narcolépticos en reposo continuo en cama para 24 h. Las grabaciones se iniciaron entre 7 y 8 AM, y los sujetos pudieron dormir ad lib (n = 10 en cada grupo). Adaptado de referencia ...

Se sabe menos sobre los roles específicos de OX1R y OX2R en el control de la excitación y el sueño. La eliminación genética de OX1R en ratones no tiene un impacto evidente en la vigilia y el sueño (59), pero la interrupción de OX2R produce somnolencia moderada sin cataplexia (60). Los ratones que carecen de ambos receptores tienen una somnolencia severa similar a la observada en los ratones knockout para el péptido orexina, y también muestran cierta cataplejía (61). Consideradas juntas, estas observaciones sugieren que los medicamentos que bloquean OX2R deben ser moderadamente eficaces para promover el sueño, y los medicamentos que bloquean tanto OX1R como OX2R deben ser muy efectivos.

Orexins y el control del apetito, la recompensa y otros comportamientos

Como su nombre lo indica, los péptidos de orexina también se cree que desempeñan algún papel en el control del apetito. Cuando se administran durante el período de luz, las orexinas aumentan la ingesta de alimentos en ratas, aunque la respuesta es mucho menor que la observada con los péptidos clásicos estimulantes del apetito, como el neuropéptido Y (1, 62). Sin embargo, cuando la orexina-A se administra en el período oscuro cuando las ratas normalmente comen, no aumenta la ingesta de alimentos, lo que sugiere que el aumento de la alimentación durante el período de luz puede deberse a un aumento de la excitación (63). Aún así, las neuronas de orexina responden claramente a las señales de apetito: varios estudios han demostrado que los días de ayuno 1-2 activan las neuronas de orexina y, aproximadamente, duplican el ARNm de preproorexina (1, 64). En parte, estas señales de apetito pueden estar mediadas por entradas neurales de los núcleos arqueados y ventromediales del hipotálamo (8, 9). Además, las neuronas de la orexina responden directamente a las señales metabólicas: están excitadas por la grelina o niveles bajos de glucosa (indicativos de hambre) e inhibidas por la leptina (un indicador de grandes reservas de energía) (65–67). Cuando se les priva de alimentos durante más de 12 h, los ratones tienen mucho más vigilia y actividad locomotora, lo que puede ser una respuesta al hambre que estimula el forrajeo. Sin embargo, los ratones que carecen de las neuronas de orexina muestran respuestas mucho más pequeñas cuando carecen de alimentos, lo que sugiere que las señales relacionadas con el hambre actúan a través de las neuronas de la orexina para impulsar la activación, el forrajeo y otras conductas adaptativas (66).

El despertar en respuesta al hambre puede ser parte de un papel mucho más amplio del sistema orexin para responder a estímulos destacados y potencialmente gratificantes. Las neuronas dopaminérgicas del VTA inervan fuertemente las neuronas del núcleo accumbens, y esta vía mesolímbica desempeña un papel central en la adicción a la mayoría de las drogas de abuso. Este camino también puede contribuir a los aspectos hedónicos y motivadores de los estímulos cotidianos, como la alimentación y el comportamiento sexual. Las neuronas de la orexina se activan mediante recompensas como los alimentos o la morfina (64, 68), y las orexinas excitan directamente las neuronas del VTA y el núcleo accumbens a través de OX1R y OX2R (69, 70). Las orexinas también hacen que las neuronas VTA sean más excitables al aumentar la expresión de los receptores NMDA en la superficie celular durante muchas horas (30, 31). Esta forma de potenciación a largo plazo puede subyacer a la sensibilización locomotora observada en ratas tratadas repetidamente con cocaína, ya que ambas respuestas pueden bloquearse mediante un tratamiento previo con un antagonista de OX1R (30, 71). Por lo tanto, las orexinas pueden mejorar la actividad de forma aguda y crónica en vías que motivan a los animales a buscar drogas, alimentos u otras recompensas.

Las neuronas orexinas también pueden contribuir a las respuestas conductuales y autónomas a algunas formas de estrés (72). Los estímulos estresantes, como el shock en el pie, activan las neuronas de orexina, muy probablemente a través del factor liberador de corticotropina (73). Cuando se enfrentan al estrés de un ratón intruso en su jaula, los ratones knock-out péptidos de orexina tienen aumentos menores en la presión arterial y la locomoción que los ratones de tipo salvaje (WT) (74). Además, el almorexante antagonista de OX1R / OX2R reduce las respuestas autonómicas a varios factores estresantes, especialmente aquellos que requieren un alto nivel de vigilancia (75). Aún así, hay poca evidencia de que los antagonistas de la orexina reduzcan la ansiedad, y sigue siendo una pregunta abierta si las orexinas regulan las respuestas al estrés independientemente de sus efectos sobre la excitación.

Los péptidos de orexina también influyen en el control autonómico y el metabolismo. Las orexinas estimulan directamente las neuronas que regulan el tono autonómico (76, 77), y las orexinas aumentan la presión arterial, la frecuencia cardíaca, el tono simpático y la norepinefrina plasmática (78). En condiciones normales, las orexinas probablemente tienen una pequeña influencia en el tono autonómico basal y la tasa metabólica porque los ratones knock-out péptidos de orexina tienen una presión arterial ligeramente más baja, y los ratones que carecen de las neuronas de la orexina tienen un menor gasto energético durante el período de descanso y son ligeramente obesos (35, 79, 80). De hecho, muchas personas con narcolepsia tienen un sobrepeso leve a pesar de comer menos de lo normal (81, 82). Esto podría deberse a una menor tasa metabólica o quizás a una menor actividad física, ya que los ratones knockout para el péptido orexina tienen una actividad locomotora mucho menor que la normal (51, 83).

Considerados juntos, estos efectos conductuales y fisiológicos sugieren que los neuropéptidos de orexina coordinan muchos aspectos de la excitación. Las orexinas promueven y estabilizan la vigilia, inhiben y regulan el sueño REM y aumentan la locomoción y el tono simpático. Lo más probable es que el sistema orexin esté activado durante el período de vigilia, y puede ser especialmente activo cuando es impulsado por señales internas como el estrés o señales externas como la posibilidad de una recompensa. Estas observaciones, junto con las limitaciones de las terapias actuales, constituyen la razón principal para desarrollar antagonistas de orexina como un enfoque novedoso y selectivo para reducir la excitación y mejorar el insomnio.

Descripción general del insomnio

El insomnio es un problema clínico común que tiene numerosos impactos en los individuos y en la sociedad. Las personas con insomnio a menudo tienen dificultades para iniciar o mantener el sueño, y las consecuencias durante el día incluyen fatiga, falta de atención y dificultad con la escuela o el trabajo. La mayoría de las personas ha experimentado insomnio transitorio relacionado con el estrés, la enfermedad o los cambios en el horario, pero 10 – 20% de las personas tienen insomnio crónico, es decir, problemas persistentes para dormir más de 3 noches cada semana (84, 85). Las personas con insomnio a menudo experimentan fatiga durante el día, mal humor y calidad de vida deteriorada en una medida comparable con las personas que tienen insuficiencia cardíaca congestiva o depresión (86). Las personas con insomnio también tienen una productividad reducida, tasas más altas de trabajo perdido y un mayor riesgo de desarrollar depresión o abuso de sustancias (87, 88). En 1995, los costos directos atribuibles al insomnio en los Estados Unidos se estimaron en $ 14 mil millones por año, con $ 2 mil millones gastados en medicamentos (89), y los costos ahora son sin duda mucho más altos.

El insomnio es un trastorno en el que una persona es propensa a la interrupción del sueño, y una variedad de factores pueden empeorar el sueño (90). El insomnio es más frecuente en mujeres y adultos mayores y es común en personas con depresión, ansiedad, demencia, abuso de sustancias y otros trastornos psiquiátricos. Las conductas desadaptativas, como las horas irregulares de acostarse, el consumo excesivo de cafeína y la dependencia del alcohol a menudo contribuyen. El insomnio también ocurre con trastornos que interrumpen el sueño, como el dolor, la apnea del sueño, el síndrome de piernas inquietas y los trastornos del ritmo circadiano, en los que el reloj corporal interno no está sincronizado con la hora de acostarse deseada. Ocasionalmente, el insomnio no tiene una causa médica o psiquiátrica obvia y se considera insomnio primario. Por lo tanto, muchos médicos se enfocan primero en tratar la depresión del paciente, los comportamientos contraproducentes u otros factores agravantes (91), pero estos enfoques a veces son insuficientes o poco prácticos, y muchos pacientes se benefician de los medicamentos que promueven el sueño.

Tratamientos actuales para el insomnio

Los médicos con frecuencia tratan el insomnio con agonistas de los receptores de benzodiazepinas (BzRA), que son moduladores alostéricos positivos de GABA_A Señalización que inhibe ampliamente la actividad neuronal. Las nonbenzo-diazepinas (por ejemplo, zolpidem, zaleplon) difieren en su estructura de las benzodiazepinas tradicionales (por ejemplo, lorazepam, diazepam), y algunas se unen preferentemente a la α₁ subunidad de la GABA_A receptor. Se desconoce cómo promueven el sueño, pero pueden aumentar la inhibición de las neuronas que promueven el despertar y reducir globalmente la actividad cortical. Los BzRA a menudo aceleran el inicio del sueño, reducen el número de despertares del sueño y pueden aumentar la cantidad total de sueño. Algunos estudios también han demostrado mejoras en el estado de alerta durante el día y el bienestar (92). La tolerancia a los BzRA es poco frecuente, y dos estudios de no benzodiacepinas han demostrado una buena eficacia hasta por 6 meses (92, 93).

Los antidepresivos sedantes como la trazodona, la amitriptilina y la doxepina también son populares para tratar el insomnio, tal vez porque pueden mejorar la depresión concomitante y es menos probable que causen tolerancia y dependencia. La forma en que estos medicamentos promueven el sueño no se conoce bien, pero puede hacerlo al bloquear los efectos de los neurotransmisores que promueven la vigilia, como la serotonina, la histamina, la norepinefrina y la acetilcolina. Aunque los antidepresivos se encuentran entre los hipnóticos más populares, hay poca investigación clínica sobre su eficacia y seguridad en el insomnio (94).

Una variedad de otros medicamentos se usan para tratar el insomnio. La melatonina y el ramelteón agonista de la melatonina son moderadamente eficaces para mejorar el inicio del sueño y tienen pocos efectos secundarios además de cefaleas ocasionales (95). Ramelteon no se ha prescrito tan ampliamente como se anticipó, tal vez porque las mejoras en el sueño son modestas y los pacientes experimentan poco de la sedación ofrecida por BzRAs. Los antipsicóticos como la olanzapina pueden ser muy sedantes, pero tienen una incidencia relativamente alta de efectos secundarios. El antihistamínico difenhidramina es popular en las ayudas para dormir de venta libre, pero al igual que con los antidepresivos, pocos estudios han abordado la eficacia clínica y la seguridad de este y otros medicamentos más antiguos.

Limitaciones de los hipnóticos actuales

La mayoría de los medicamentos utilizados para el tratamiento del insomnio alteran la neurotransmisión en sistemas GABA, monoaminérgicos y colinérgicos de acción amplia, por lo que el hecho de que estos medicamentos puedan producir una variedad de efectos adversos no es sorprendente (Tabla 1). El GABA es el neurotransmisor inhibitorio primario en el cerebro y afecta a casi todos los sistemas conductuales, incluidos los que gobiernan la cognición, la marcha, el equilibrio y el estado de ánimo. Los BzRA son generalmente bien tolerados, pero la sedación y la confusión mental en la mañana pueden ser molestas, especialmente con agentes de acción prolongada. Ocasionalmente, los pacientes pueden tener amnesia por eventos en el momento de la dosificación y, con poca frecuencia, los BzRA pueden conducir a un sonambulismo y comportamientos similares. Después de que se detiene un BzRA, puede ocurrir insomnio de rebote por una o dos noches, principalmente con medicamentos de acción corta. La depresión respiratoria no es una preocupación común con las dosis normales, pero estos sedantes pueden empeorar la apnea del sueño. En los adultos mayores, las caídas, las lesiones y la confusión son más comunes tanto con BzRA como con los antidepresivos (96, 97). La dependencia y el abuso de BzRA pueden ser una preocupación, especialmente en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias (98, 99).

 

Tabla 1

Efectos adversos de los hipnóticos convencionales y efectos potenciales de los antagonistas de orexina. Los efectos secundarios de los fármacos convencionales están bien documentados, pero se sabe poco acerca de los efectos clínicos de los antagonistas de la orexina. Algunos efectos como la sedación matutina. ...

Algunos médicos perciben que los antidepresivos son más seguros que los BzRA, pero en general, los efectos secundarios son más comunes con los primeros. Al igual que con los BzRA, los efectos secundarios pueden incluir sedación y confusión durante el día. Los antidepresivos con propiedades anticolinérgicas pueden causar sequedad de boca o retención urinaria, y los que bloquean la señalización noradrenérgica causan ocasionalmente hipotensión ortostática. El aumento de peso y las arritmias también son preocupaciones. Los antipsicóticos pueden producir hipotensión, aumento de peso y reacciones extrapiramidales, y los antihistamínicos pueden causar sedación prolongada, deterioro cognitivo y aumento de peso.

Debido a que el sistema de orexina promueve principalmente la excitación, los antagonistas de la orexina tienen el potencial de promover selectivamente el sueño y causar menos efectos secundarios. La dependencia y el abuso deberían ser una preocupación menor, ya que los estudios en animales han demostrado que los antagonistas de la orexina en realidad reducen la búsqueda de drogas (69, 100–102). El desequilibrio y las caídas no deberían ser un problema, ya que no hay evidencia de que el sistema de orexina afecte el equilibrio o la marcha directamente. Las consecuencias de una sobredosis no deben ser demasiado preocupantes, ya que los antagonistas de la orexina no deben deprimir significativamente la respiración ni afectar la presión arterial. Los efectos secundarios potenciales de los antagonistas de la orexina, incluida la desinhibición del sueño REM, se analizan a continuación, pero en general, muchos investigadores anticipan que estos medicamentos deberían promover el sueño sin muchos de los efectos secundarios encontrados con los medicamentos actuales. Además, debido a que los antagonistas de la orexina tienen un nuevo mecanismo de acción, tienen el potencial de mejorar el insomnio en pacientes que han encontrado que otros agentes son ineficaces. Los estudios clínicos en curso deberían definir mejor los beneficios y limitaciones de los antagonistas de los receptores de orexina.

Farmacología preclínica

Justo después del descubrimiento de las orexinas, GlaxoSmithKline (GSK) comenzó a desarrollar antagonistas, que incluyen una serie de compuestos heterocíclicos de urea (108–110). Entre ellos, el antagonista de OX1R SB-334867 se ha estudiado ampliamente porque tiene una farmacocinética preclínica favorable y está fácilmente disponible (Tabla 2). Su afinidad por OX1R es aproximadamente 50 veces mayor que por OX2R, pero algunos estudios in vivo que utilizan dosis altas deben considerarse con cautela porque esas dosis pueden bloquear ambos receptores. Además, GSK ha descrito otros antagonistas selectivos, incluidos SB-408124 y SB-410220, que tienen una selectividad de ~ 50 veces para el OX1R humano en estudios de unión, y SB-674042, que es> 100 veces selectivo (108, 109, 111, 112). En 2009, GSK anunció que SB-649868, un antagonista doble de OX1R / OX2R, promovió el sueño REM y no REM en ratas y titíes (113). No se han publicado datos farmacológicos preclínicos en profundidad sobre esta molécula, pero SB-649868 ha ingresado en estudios clínicos de Fase II (114).

 

Tabla 2

Estructuras de algunos de los principales antagonistas de la orexina y sus afinidades para los receptores OX1 y OX2

En 2007, Actelion publicó una descripción detallada de almorexant (ACT-078573), un potente antagonista dual del receptor de orexina, con IC₅₀ valores de 13 nM y 8 nM en ensayos basados ​​en células para OX1R humano y OX2R, respectivamente (103, 107). Almorexant parece ser un antagonista competitivo de OX1R y un antagonista no competitivo de OX2R (115). Es altamente selectivo con poca afinidad por más de 90 y otros objetivos potenciales; es ~ 99% de proteína unida en ratas y humanos; tiene una biodisponibilidad de baja a moderada con dosis orales en ratas (8 – 34%) y perros (18 – 49%); y penetra bien en el cerebro. Almorexant tiene buena absorción en perros (T_max = 0.5 – 2 h) con una vida media de eliminación de 8 – 9 h. La administración oral de almorexant en ratas aumentó de forma dependiente de la dosis el sueño no REM y REM cuando se administró durante el período activo, sin pérdida de eficacia durante las noches de tratamiento con 5 (107, 116). En contraste, las ratas tratadas con zolpidem tuvieron más sueño no REM pero menos sueño REM y desarrollaron tolerancia durante unas pocas noches de dosificación (107). Sin embargo, cuando se administró almorexant durante el período de descanso, tuvo menos efecto sobre el sueño, lo que sugiere que el fármaco es más efectivo cuando el tono de orexina y el impulso de vigilia son altos (107, 117) (pero también ver Referencia 112). Los efectos de almorexant en el tono autonómico son relativamente pequeños; en ratas permitidas para explorar, redujo ligeramente la frecuencia cardíaca y la presión arterial, pero tuvo poco efecto en el período de descanso (75). En los perros, redujo la actividad locomotora sin efectos significativos sobre la temperatura corporal, la presión arterial o la frecuencia cardíaca (107). Con esta farmacología favorable y fuertes efectos que promueven el sueño en animales, Actelion realizó estudios clínicos de almorexant, que se describen a continuación.

Merck ha desarrollado una gama de antagonistas de los receptores de orexina en varias clases estructurales distintas (104, 105, 118, 119). DORA-1 es un potente antagonista dual del receptor de orexina de una serie de prolina bis-amida (120). Tiene propiedades farmacológicas favorables en animales, tiene una alta afinidad por OX1R y OX2R, tiene una buena penetración en el cerebro y es moderadamente biodisponible en ratas. In vivo, DORA-1 bloquea el aumento de la locomoción inducida por la orexina y promueve el sueño de forma dependiente de la dosis en ratas (121). Otro antagonista del receptor de orexina dual biodisponible por vía oral, DORA-5, se origina a partir de un N, N-disustituido-1,4-diazepane andamio (118, 122). Este compuesto es potente en los ensayos basados ​​en células y antagoniza la activación neuronal inducida por orexina-A en las neuronas rata dorsales. DORA-5 también redujo la actividad locomotora de la rata y redujo eficientemente la estela activa al tiempo que aumenta el sueño REM y no REM (122). MK-4305 es un potente y selectivo antagonista dual del receptor de orexina de la serie de diazepano, que exhibe antagonismo nanomolar en ensayos basados ​​en células (OX1R IC₅₀ = 50 nM, OX2R IC₅₀ = 56 nM) y selectividad> 6,000 veces frente a un panel de 170 receptores y enzimas. Este compuesto está biodisponible por vía oral, tiene una buena penetración cerebral y demuestra la ocupación del receptor de orexina en el cerebro de rata. En estudios de sueño en roedores, MK-4305 redujo de manera dependiente de la dosis la vigilia activa y aumentó el sueño REM y no REM cuando se administró por vía oral a 10, 30 y 100 mg kg−¹. Respaldado por estos resultados preclínicos alentadores, MK-4305 se ha trasladado al desarrollo clínico (123).

Hoffmann – La Roche ha desarrollado un potente antagonista de OX2R conocido como EMPA que exhibe una selectividad> 900 veces mayor en la unión a OX2R sobre OX1R (124). Este compuesto reduce la locomoción espontánea y bloquea el aumento de la locomoción inducida por un fragmento de orexina-B, pero sus efectos que promueven el sueño no se han descrito.

Los investigadores de Johnson & Johnson describieron potentes 4-fenil- [1,3] dioxanos sustituidos con una selectividad> 800 veces mayor para antagonizar OX2R (125). Este grupo informó recientemente que JNJ-10397049 (un antagonista de OX2R) y almorexant aumentaron significativamente el sueño REM y no REM y redujeron la estela activa (112). En contraste, el antagonista de OX1R SB-408124 no tuvo efectos significativos sobre el sueño en ratas, lo que respalda la observación general de que los efectos de promoción de la vigilia de las orexinas están principalmente mediados por OX2R o una combinación de OX1R y OX2R.

Otras compañías han identificado antagonistas de la orexina, pero los datos disponibles se limitan principalmente a la caracterización in vitro (ver Referencias 105 y 106 para revisiones). El Instituto de Investigación Banyu Tsukuba ha descrito una serie de compuestos de amida de tetrahidroisoquinolina con una selectividad de 45 a 250 veces para OX2R sobre OX1R, con buena solubilidad y selectividad contra un panel de> 50 receptores y enzimas (126). Sanofi-Aventis presentó patentes para varios antagonistas con selectividad que van desde 20 hasta 600-fold para OX1R, así como antagonistas más equilibrados con 5 hasta 20-fold selectivity para OX1R sobre OX2R. Biovitrum informó compuestos con potencias que van desde 30 nM a 2 mM para OX1R.

Farmacología Clínica

Las agencias reguladoras no han sometido a aprobación los antagonistas de los receptores de orexina, pero Actelion, GlaxoSmithKline y Merck han informado sobre el desarrollo clínico activo de los antagonistas de los receptores de orexina para el insomnio.

Actelion presentó datos alentadores de la Fase I sobre los efectos de promoción del sueño de almorexant en 2007 (107). En hombres jóvenes sanos, almorexant fue bien tolerado hasta 1000 mg sin eventos adversos graves (107). El compuesto mostró rápida absorción (T_max (1.0 a 2.3 horas) y aumentos proporcionales en la exposición en base a las mediciones de AUC en plasma a dosis de 100 mg a 1000 mg. Almorexant tenía una cinética de eliminación bifásica, con una vida media de 6.1 a 19.0 horas. Las dosis de 200 hasta 1000 mg redujeron significativamente la latencia para entrar en el sueño no REM, aumentaron la cantidad de sueño y aumentaron los sentimientos subjetivos de somnolencia (107).

En un estudio de Fase II, doble ciego en pacientes con 147 con insomnio primario, 200 o 400 mg de almorexant administrados justo antes del período de sueño, aumentó la eficacia del sueño de manera dependiente de la dosis desde el inicio del estudio de ~ 75% a ~ 85% de la noche127). Las mismas dosis también tuvieron una tendencia a mejorar la vigilia después del inicio del sueño con 35 – 55 minutos y acortaron la latencia al sueño persistente. Las impresiones subjetivas de la latencia del sueño y las cantidades de sueño también tendieron a mejorar. Como se esperaba, la latencia para entrar en el sueño REM se acortó ligeramente y la cantidad de sueño REM se incrementó ligeramente. Desde 2008, Actelion ha estado realizando estudios de Fase III con Almorexant en dosis de 100 mg y 200 mg.

GlaxoSmithKline informó que su antagonista de OX1R / OX2R, SB-649868, dependía de la dosis y aumentaba el sueño en 10 y 30 mg en un modelo de insomnio en el que el sueño de voluntarios sanos estaba interrumpido por el ruido (113). Este compuesto también parece carecer de sedación matutina residual. Los estudios en pacientes con insomnio mostraron que SB-649868 redujo la latencia al sueño persistente y se despertó después del inicio del sueño, y aumentó el tiempo total de sueño (114). Debido a una toxicidad preclínica no descrita, el desarrollo de SB-649868 se puso en espera a fines de 2007, pero actualmente se encuentra en la fase II de desarrollo (128). GSK se asoció con Actelion en 2008 para desarrollar almorexant para el insomnio.

MK-4305 es un antagonista de OX1R / OX2R desarrollado por Merck para el tratamiento del insomnio. Este compuesto tiene propiedades farmacocinéticas favorables y buena eficacia preclínica (123). En 2009, Merck realizó estudios de Fase II con MK-4305 en pacientes con insomnio, y en 2010, anunciaron que MK-4305 había entrado en el desarrollo de Fase III.

Estas mejoras en el inicio y el mantenimiento del sueño con antagonistas de orexina brindan un apoyo importante para el desarrollo de antagonistas de orexina como un nuevo tratamiento para el insomnio. Varios compuestos desarrollados independientemente muestran efectos similares, con aumentos en el sueño no REM y REM que son distintos del patrón observado con los hipnóticos convencionales.

Efectos adversos potenciales

Hasta el momento, se dispone de poca información pública sobre los efectos adversos de los antagonistas de orexina, pero sobre la base de la evidencia disponible y los efectos previstos del bloqueo de la orexina, se puede anticipar que los antagonistas de la orexina tendrán un mejor perfil de eventos adversos que muchos hipnóticos disponibles actualmente. (Tabla 1). Los antagonistas de la orexina pueden tener su propio conjunto de preocupaciones y se necesitan datos clínicos adicionales. Sin embargo, a diferencia de los BzRA, deberían tener poco potencial de abuso o marcha inestable, y a diferencia de los antidepresivos sedantes, es poco probable que causen efectos secundarios autónomos, como la ortostasis.

La somnolencia matutina o diurna puede ser una preocupación para los medicamentos que continúan bloqueando la señalización de orexina al despertar. Posiblemente, esta somnolencia se presentaría de manera diferente a la forma en que se presenta con los BzRA, ya que las personas con narcolepsia a menudo se sienten alertas al despertar y luego tienen sueño más tarde en el día. Por lo tanto, en los ensayos clínicos, será importante controlar la somnolencia durante todo el día, no solo por la mañana.

A diferencia de otros hipnóticos, los antagonistas de la orexina pueden causar cierta desregulación del sueño REM, como ocurre en la narcolepsia. Las alucinaciones hipnagógicas y la parálisis del sueño pueden ocurrir alrededor del inicio del sueño o al despertar, aunque no se han reportado. En general, estos síntomas son perturbadores pero fugaces, y deben ser manejables con la educación del paciente y la reducción de la dosis. El potencial de la cataplejía es una preocupación mayor porque una caída repentina podría producir lesiones, pero las personas con narcolepsia rara vez tienen cataplejía durante su período de sueño, y no se observó cataplejía con almorexante en ratas, perros y humanos a pesar de los altos niveles de bloqueo de receptores (107). Sin embargo, estos estudios pueden haber pasado por alto una tendencia a la cataplejía porque generalmente es desencadenada por emociones fuertes y positivas (por ejemplo, reírse de una gran broma) y es difícil obtenerla en el laboratorio (57, 129). Además, a los animales y los sujetos se les permitió dormir en la mayoría de los estudios, lo que podría haber enmascarado cualquier tendencia hacia la cataplexia. Lo más probable es que la cataplexia sea una preocupación solo en circunstancias inusuales inconsistentes con el uso clínico previsto, como si un paciente está despierto y socializando después de tomar una dosis alta de un antagonista de orexina.

Teniendo en cuenta que las orexinas promueven la vigilia y suprimen el sueño REM, uno puede encontrar extraño y sorprendente que algunas personas con narcolepsia puedan tener un sueño moderadamente fragmentado, sonambulismo durante el sueño no REM y movimientos durante el sueño REM conocido como trastorno del comportamiento del sueño REM (130). Posiblemente, estos síntomas son una consecuencia de la deficiencia crónica de orexina o lesiones a las neuronas que no sean las que producen orexinas. Como estos síntomas son difíciles de explicar con los modelos actuales, es difícil predecir si pueden ocurrir con los antagonistas de la orexina. Sin embargo, en los perros, el almorexante aumentó las contracciones de las partes distales de las extremidades durante el sueño (107), y los estudios clínicos deben monitorear los movimientos u otras interrupciones del sueño.

La señalización de Orexin parece mejorar la actividad en las vías mesolímbicas que regulan la recompensa y la motivación, y la actividad reducida en este sistema podría empeorar el estado de ánimo o la motivación. Las personas con narcolepsia pueden tener una mayor prevalencia de depresión (131), aunque se desconoce si esto es una consecuencia directa de la reducción de la señalización de orexina o una respuesta al desafío de tener una enfermedad crónica. Alternativamente, un mejor sueño en pacientes con depresión podría mejorar el estado de ánimo. Como muchos pacientes con insomnio tienen depresión, los médicos deben estar atentos a cualquier cambio en el estado de ánimo.

Los BzRA pueden deprimir la respiración y empeorar la apnea obstructiva del sueño o la enfermedad pulmonar grave, y la sobredosis puede ser fatal, especialmente si se usa en combinación con alcohol u otros sedantes. Como los ratones orexin knockout tienen una ventilación basal relativamente normal (132), parece poco probable que los antagonistas de la orexina reduzcan significativamente el impulso respiratorio. Sin embargo, pueden reducir la respuesta a la hipercarbia. Altos niveles de CO₂ aumenta la frecuencia respiratoria y el volumen tidal, y los antagonistas de la orexina pueden atenuar esta respuesta, especialmente durante la vigilia (132, 133). Por lo tanto, puede ser conveniente evaluar de cerca los antagonistas de la orexina en pacientes con hipercarbia, como los individuos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave (EPOC) o debilidad de los músculos respiratorios.

Aún no está claro si la orexina afecta el apetito o el metabolismo en los seres humanos, pero las personas y los ratones con narcolepsia tienden a tener un poco de sobrepeso a pesar de que aparentemente comen menos de lo normal (35, 80, 81). Por lo tanto, la deficiencia de orexina puede disminuir la tasa metabólica, y los antagonistas de la orexina podrían promover un ligero aumento de peso si se administran de manera crónica. En la práctica, los antagonistas de la orexina se administrarán principalmente por la noche, y la señalización normal de la orexina durante el día debería compensar cualquier reducción en el metabolismo o el hambre por la noche.

Los BzRA y los antidepresivos sedantes pueden producir marcha inestable, mareos y caídas, pero es poco probable que se trate de antagonistas de la orexina, ya que el cerebelo y los núcleos vestibulares carecen esencialmente de fibras y receptores de orexina (7, 14). Los ratones knockout para Orexin corren a una velocidad normal (51, 83), y las ratas tratadas con EMPA o almorexant se equilibran bien en una varilla giratoria (124, 134). Los estudios piloto de almorexant en humanos han mostrado solo pequeños incrementos en la influencia del cuerpo 1 – 3 h después de la dosificación (135), por lo que parece poco probable que los antagonistas de orexina aumenten sustancialmente el riesgo de caídas.

Los antagonistas de la orexina probablemente deberían evitarse en pacientes con narcolepsia porque podrían empeorar algunos de los síntomas de los pacientes. Estos compuestos también podrían tener un mayor riesgo de producir efectos similares a los de la narcolepsia durante el día en otros trastornos en los que las neuronas productoras de orexina están lesionadas, como la enfermedad de Parkinson y la lesión cerebral traumática grave (136–138). Por lo tanto, en esos pacientes, los médicos podrían considerar iniciar un tratamiento con dosis bajas.

Algunos investigadores han cuestionado si hay valor en producir efectos de comportamiento similares a la narcolepsia (139), pero en general, parece que los antagonistas de la orexina deberían promover el sueño con menos efectos secundarios y menos dañinos que muchos hipnóticos actuales. Los ensayos clínicos en curso están observando de cerca cualquier síntoma relacionado con la desregulación del sueño REM, y la observación de un sueño fragmentado, los movimientos durante el sueño y el empeoramiento del estado de ánimo también serán importantes. La sedación durante el día no debe ser una preocupación importante para los compuestos con una cinética favorable que permita la señalización normal de orexina durante el día.

La redacción de esta revisión fue respaldada por los Institutos Nacionales de la Salud otorgados por NS055367 y HL095491. Los autores aprecian los comentarios reflexivos de T. Mochizuki, JK Walsh y JJ Renger sobre el texto.

• TMN
• núcleo tuberomamilar
• VTA
• área tegmental ventral
• DMH
• núcleo dorsomedial del hipotálamo
• Canal GIRK
• Canal rectificador interno regulado por proteína G
• NMDA
• N-Metil-D-aspartate
• Movimiento rápido de los ojos (REM)
• Una etapa del sueño caracterizada por sueños vívidos, activación cortical cerebral, movimientos oculares sacádicos y parálisis general de los músculos esqueléticos.
• Sueño no REM
• una etapa de sueño con pensamientos menos vívidos o inconsciencia completa, y actividad cortical lenta
• CSF
• fluido cerebroespinal
• Alucinaciones hipnagógicas
• Alucinaciones oníricas alrededor del inicio o final del sueño.
• Parálisis del sueño
• una incapacidad para moverse al despertar o al dormitar
• Cataplejia
• Parálisis parcial o completa con conciencia conservada que dura unos pocos segundos hasta unos pocos minutos; A menudo desencadenado por fuertes emociones positivas como la risa.
• Sensibilizacion locomotora
• Mayores cantidades de locomoción en respuesta a la misma dosis de fármaco.
• Insomnio primario
• insomnio que no resulta de una causa psiquiátrica o médica obvia
• BzRAs
• agonistas del receptor de benzodiazepina
• Eficiencia del sueño
• El porcentaje del tiempo en cama durmió dormido.
• Despierta despues de la hora de dormir
• la cantidad de tiempo que pasas despierto después de que comienza el sueño

DECLARACIÓN DE DIVULGACIÓN

TES ha realizado consultas sobre el tema de los antagonistas de la orexina para Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann – La Roche y Actelion. CJW es un empleado de Merck Sharp & Dohme Corp. y posee acciones y tiene opciones sobre acciones en la empresa.