Nat Med. Manuscrito del autor; Disponible en PMC 2011 Mar 16.
Publicado en forma final editada como:
PMCID: PMC3058782
NIHMSID: NIHMS277755
El dios romano Janus muestra dos caras, una mirando hacia atrás y la otra hacia lo que está por delante. Al igual que Janus, podemos mirar hacia atrás en los últimos años y apreciar lo mucho que hemos aprendido acerca de los roles de los neuropéptidos de orexina en la regulación de la vigilia y el sueño, el control del peso corporal y el metabolismo, y la regulación de la motivación y la adicción.1. De cara al futuro, pronto podremos ver la aplicación de estos descubrimientos a la práctica clínica.
En este número, Brisbare-Roch. et al. Describir un nuevo fármaco administrado por vía oral que produce somnolencia mediante el bloqueo selectivo de la señalización de orexina.2. Posiblemente, este medicamento puede ser clínicamente útil para promover el sueño y, al modular los circuitos de recompensa, puede convertirse en un nuevo tratamiento para la adicción a las drogas.
La orexina-A y la orexina-B (también conocida como hipocretina-1 e hipocretina-2) son producidas por un grupo de neuronas en el hipotálamo lateral posterior ( ). Las neuronas de orexina ayudan a promover y mantener la vigilia al proporcionar un impulso excitador a una variedad de regiones del cerebro que gobiernan la excitación y el estado de alerta. Además, las orexinas son reguladores esenciales del sueño REM, la etapa del sueño caracterizada por sueños vívidos y parálisis de casi todos los músculos.
La importancia de la orexina es especialmente clara en las personas con narcolepsia. Estos individuos tienen una pérdida adquirida de las neuronas productoras de orexina, lo que resulta en somnolencia crónica e intrusiones en la vigilia de los fenómenos similares al sueño REM, que incluyen alucinaciones de sueño y cataplexia (episodios de debilidad muscular desencadenados emocionalmente similares a la parálisis del sueño REM3–5).
Brisbare-Roch et al. encontraron que un nuevo antagonista de orexina (ACT-078573) bloqueaba selectivamente ambos receptores de orexina (OX1 y OX2) a concentraciones nanomolares, pero tenía poca afinidad por otros receptores acoplados a proteína G2. La droga era oralmente activa y entró rápidamente en el cerebro. Cuando se administra a ratas durante su período activo, aumentó el sueño REM y no REM durante al menos 12 horas, y los perros tratados con él pasaron más tiempo en una postura para dormir, como lo muestra el análisis de video. En una pequeña cantidad de personas tratadas con el medicamento durante el día, muchas se sintieron somnolientas y, cuando se les permitió dormir la siesta, se quedaron dormidas rápidamente. Muchos sedantes pueden producir sensaciones de embriaguez o inestabilidad, pero estos y otros efectos secundarios fueron poco frecuentes con este antagonista de orexina.
La somnolencia producida por este medicamento afirma que las orexinas promueven la vigilia en las personas, tal como lo sugieren muchas investigaciones con animales. Más importante aún, este medicamento puede tener varias aplicaciones clínicas útiles.
A primera vista, se podría pensar que un antagonista de la orexina podría ser una adición útil a la selección actual de medicamentos para el insomnio. Muchos de los medicamentos que ahora se usan para promover el sueño, como las benzodiacepinas y los agentes más nuevos como el zolpidem, mejoran la señalización a través de GABAA receptores Otras opciones incluyen GABAB agonistas, antihistamínicos y agonistas de la melatonina, aunque los pacientes a veces encuentran que los medicamentos actuales son inefectivos o que los efectos secundarios son intolerables.
Los primeros hallazgos con este antagonista de la orexina muestran que puede promover el sueño, pero es probable que no todas las personas con problemas de sueño lo encuentren efectivo. Los autores muestran que este compuesto fue moderadamente eficaz para promover el sueño cuando se administró a ratas y perros durante el período activo, pero, en sorprendente contraste con los sedantes tradicionales, no tuvo ningún efecto cuando se administró durante sus períodos de descanso. Las orexinas se liberan durante la vigilia activa, pero no durante el período de sueño6–8, por lo que este medicamento puede no beneficiar a la mayoría de las personas con insomnio. Por otro lado, puede ser muy efectivo en los trabajadores por turnos o en las personas con jet lag que intentan dormir cuando su reloj biológico indica la vigilia.
En ratones, ratas, perros y personas, la señalización de orexina interrumpida causa narcolepsia con cataplexia3–5,9–11. Aunque el nuevo antagonista de la orexina bloquea completamente la señalización de la orexina y produce somnolencia, sorprendentemente no parece producir cataplexia. En parte, esto puede ser una consecuencia de la definición de cataplejía de los autores que difiere de los estudios previos en roedores narcolépticos (en los que el patrón de EEG durante la cataplejía se parece al observado en el sueño REM; ver refs. 10,12). Pero incluso cuando este medicamento se administró a personas, no se produjo una cataplexia obvia.
Esta falta de cataplejía podría deberse a las condiciones experimentales: la cataplejía en las personas a menudo se desencadena por la risa, y el entusiasmo sincero es muy difícil de obtener en el laboratorio. También es posible que la cataplejía solo se desarrolle con la pérdida crónica de la señalización de orexina, por lo que será importante evaluar cuidadosamente si la cataplejía se desarrolla después de semanas de tratamiento con el antagonista.
Otro posible uso de este antagonista de la orexina lo sugiere un nuevo trabajo que indica que las neuronas de la orexina desempeñan un papel esencial en la modulación de las vías de recompensa.13. Los estímulos gratificantes, como la cocaína, la morfina y los alimentos, desencadenan la liberación de dopamina proveniente de las proyecciones mesolímbicas de dopamina, y la actividad excesiva en esta vía puede causar adicción. Las orexinas mejoran la señalización en esta red de recompensa, y los ratones que carecen de orexinas no solo comen menos sino que también muestran un comportamiento mucho menos adictivo con la morfina o las anfetaminas.14,15. Por lo tanto, al reducir la actividad en las vías de recompensa, un antagonista de la orexina podría ser útil en el tratamiento de la obesidad o la adicción a las drogas al reducir la ansiedad por los alimentos o las drogas y el riesgo de recaída. Aún así, esto puede no ser tan simple como parece: las ratas y los perros tratados con el antagonista de la orexina eran lentos y se movían menos alrededor de sus jaulas. No está claro si se movieron menos porque tenían sueño o porque se inactivaron sus vías de recompensa (reduciendo su motivación para moverse).
Por lo tanto, un antagonista de la orexina puede ayudar a las personas con problemas de abuso de sustancias solo si se puede administrar a una dosis que disminuya la actividad en las vías de recompensa sin producir demasiada sedación o una falta general de motivación.
Una gran cantidad de investigaciones en animales ha demostrado la importancia de las orexinas en la promoción de la excitación, la regulación de la recompensa y el apetito de conducción, y este nuevo antagonista brinda la oportunidad de comprender mejor las funciones de las orexinas en el comportamiento humano. Los primeros hallazgos con este medicamento son alentadores, pero aún queda mucho por hacer antes de poder llevarlo a la clínica. Primero, será esencial definir qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de las acciones sedantes de este medicamento; luego, las grabaciones del sueño deberán examinarse en detalle para garantizar que el uso agudo y crónico del antagonista produzca un sueño de buena calidad sin desencadenar la cataplexia cuando los pacientes están despiertos. También puede valer la pena probar este antagonista como una nueva terapia para el tratamiento del abuso de sustancias.
Sin embargo, al igual que las dos caras de Janus, será importante al evaluar los antagonistas de la orexina para tener cuidado con las implicaciones de su otra cara: reducir la motivación que es el entusiasmo de la vida.
Referencias
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