Las hipocretinas del cerebro y sus receptores: mediadores de la excitación alostática (2009)

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Resumen

Introducción

Ha pasado una década desde el descubrimiento de las hipocretinas (Hcrts), y durante los últimos diez años hemos aprendido mucho sobre su expresión, estructura y función. Casi inmediatamente después de su descubrimiento, el importante papel de los Hcrts en el mantenimiento de la vigilia se informó en múltiples especies, incluidos los humanos [1–5]. Los años subsiguientes solo han consolidado la evidencia de que los Hcrts son tanto necesarios para mantener como suficientes para inducir la vigilia, y ahora en general se consideran péptidos "promotores de la excitación" [6–7]. Recientemente, los Hcrts también se han implicado en funciones y comportamientos fisiológicos distintos de la vigilia. En esta revisión, proporcionamos una visión general de los Hcrts del cerebro y sus receptores y examinamos los estudios recientes que implican un papel para los Hcrts en estas diversas funciones fisiológicas. Al tratar de integrar estos estudios, sugerimos que dos funciones generales de Hcrts son mediar la vigilia y la excitación alostática.

Las hipocretinas

Los Hcrts fueron descubiertos independientemente por dos grupos a finales de los 1990 [8,9]. Consisten en un par de péptidos secretados, hipocretina-1 e hipocretina-2 (Hcrt1 y Hcrt2; también conocidos como "orexina A" y "orexina B", respectivamente). Estos péptidos se procesan a partir del mismo precursor genético, "preprohypocretin" (ppHcrt) y se expresan exclusivamente en el área hipotalámica lateral perifornical del cerebro [8,9]. Hctrs y sus receptores también se expresan en la periferia [10], pero en esta revisión nos centramos en Hctrs del sistema nervioso central.

Las neuronas del cerebro Hcrt reciben proyecciones aferentes de muchos núcleos en el hipotálamo, el allocortex, el claustrum, el núcleo de la cama de la estría terminal, el gris periacueductal, el núcleo de rafe dorsal y el núcleo parabrachial lateral [11]. Las neuronas de Hcrt reciben información de las neuronas GABAérgicas, glutamatérgicas y colinérgicas [12]. Además, in vitro los estudios de electrofisiología demuestran que varios neurotransmisores / neuromoduladores estimulan a las neuronas Hcrt (incluido el factor de liberación de corticotropina, ghrelina, neurotensina, vasopresina y oxitocina) o inhiben las neuronas Hcrt (como la serotonina, la noradrenalina, la dopamina, el neuropéptido Y y la leptina) [13].

A su vez, las neuronas Hcrt se proyectan a diversas áreas del sistema nervioso central, incluidas proyecciones prominentes en el locus coeruleus noradrenérgico (LC), el núcleo histaminérgico tuberomamilar (TMN), el núcleo serotoninérgico raphe, el área tegmental ventral dopaminérgico (VTA), el área tegmental (PPT) pedunculopontina colinérgica y área tegmental laterodorsal (LDT), y el núcleo preóptico ventrolateral galaninérgico (VLPO) [14]. Las neuronas Hcrt también se proyectan de manera difusa a lo largo de la corteza cerebral. Los Hcrts son péptidos excitadores y, por lo tanto, despolarizan sus dianas eferentes [8,9].

En conjunto, estos estudios anatómicos y electrofisiológicos sugieren que las neuronas Hcrt integran una variedad de señales homeostáticas del sistema nervioso central y la periferia, y se proyectan a numerosas regiones del cerebro, muchas de las cuales expresan otros neuromoduladores y son capaces de regular diversas funciones y comportamientos fisiológicos (Figura 1 y XNUMX).

 

Figura 1 y XNUMX

Proyecciones aferentes de neuronas de hipocretina y expresión de receptores de hipocretina.

Los receptores de hipocretina.

Ambos péptidos Hcrt se unen con diferentes afinidades a dos receptores Hcrt, el receptor de hipocretina 1 (Hcrtr-1, también llamado "OxR1") y 2 (Hcrtr-2, también llamado "OxR2") [8,9]. Hcrt-r1 se une a Hcrt1 con alta afinidad y se une a Hcrt2 con 100 a 1000 con una afinidad inferior [9,15]. Hcrt-r2 tiene una alta afinidad por Hcrt1 y Hcrt2 (Figura 2 y XNUMX).

 

Figura 2 y XNUMX

Las hipocretinas del cerebro y sus receptores.

Los receptores Hcrt están ubicados en terminales postsinápticos en un patrón consistente con las proyecciones anterógradas de las neuronas de hipocretina descritas anteriormente (Figuras 1 y Y 2) 2) [6,8,9,14]. El ARNm de Hcrt-r1 se detecta dentro del hipotálamo, la LC, la corteza cerebral y varios núcleos del tronco del encéfalo. En contraste, el ARNm de Hcrt-r2 se expresa en núcleos colinérgicos en el tronco del encéfalo, el área tegmental ventral y la RGT, así como la expresión de solapamiento con Hcrt-r1 en el hipotálamo. En parte debido a la falta de antagonistas específicos (Box 1), poco se sabe acerca de las funciones distintas de Hcrt-r1 y Hcrt-r2. Sin embargo, los animales knock-out de Hcrt-r2, pero no los ratones Hcrt-r1, muestran narcolepsia y, por lo tanto, apoyan un papel prominente para este receptor en la estabilidad de la excitación.

El papel crucial de las hipocretinas en la estabilidad de la excitación.

La amplia evidencia demuestra que Hcrts promueve y mantiene la vigilia, como se describe más detalladamente en otras excelentes reseñas [6–7,13]. La evidencia principal proviene del hallazgo original de que el deterioro del sistema Hcrt causa la narcolepsia del trastorno del sueño en ratones, perros y humanos [1–5]. La mayoría de los narcolépticos humanos tienen niveles reducidos de Hcrt en su líquido cefalorraquídeo, y el análisis postmortem revela una reducción de las neuronas Hcrt en los cerebros narcolépticos humanos [4,5]. Curiosamente, el sistema Hcrt también es necesario para la emergencia normal de la anestesia general [16]. La inyección intracerebroventricular (icv) de Hcrt1 y / o Hcrt2 aumenta el tiempo que se pasa despierto y disminuye el tiempo que pasa en el sueño REM y de onda lenta en una variedad de especies de vertebrados [17–18]. Además, la estimulación artificial de las neuronas Hcrt mediante un canal de catión activado por la luz, channelrhodopsin-2, aumenta la probabilidad de transiciones de sueño a vigilia durante el sueño de onda lenta y REM [19]. Por lo tanto, ahora hay evidencia sólida de que los Hcrts son necesarios para mantener y suficientes para inducir la vigilia.

Otras funciones potenciales del sistema de hipocretina.

Los Hcrts están implicados en muchas funciones fisiológicas además de mantener la vigilia. Por ejemplo, el nombre alternativo de Hcrts, "orexinas", se designó porque la infusión icv de Hcrts aumentó la ingesta de alimentos en roedores [9]. Estos resultados ahora se consideran como un efecto indirecto de los efectos de promoción de vigilia de Hcrts, pero esta sigue siendo un área activa de investigación. La microinyección de Hcrts en el núcleo arqueado estimula las neuronas GABAérgicas orexigénicas e inhibe las neuronas anorexigénicas que expresan POMC. Los Hcrts también inhiben las neuronas en el hipotálamo ventromedial, un centro de saciedad establecido [20]. Por lo tanto, los Hcrts actúan de manera recíproca con la hormona de la saciedad leptina en importantes regiones homeostáticas de energía del hipotálamo.

Recientemente, se ha establecido un papel emocionante para Hcrts en la búsqueda de recompensas y la adicción. La activación de las neuronas Hcrt se correlaciona con señales asociadas con recompensa de drogas y alimentos. La estimulación de las neuronas Hcrt o la microinyección de Hcrt1 en el VTA o en los ventrículos restablece los comportamientos de búsqueda de fármacos previamente extinguidos, y estos efectos son bloqueados por un antagonista de Hcrtr-1 [21,22]. Estos estudios seminales han provocado un cuerpo de investigación en rápido crecimiento que confirma repetidamente el procesamiento de recompensa modular de Hcrts [23].

Los estímulos que aumentan la excitación / vigilia también suelen aumentar el estrés y la ansiedad. Por lo tanto, la capacidad de Hcrts para promover la vigilia sugiere que estos péptidos pueden desempeñar un papel en el aumento del comportamiento y las características fisiológicas del estrés. En apoyo de esta hipótesis, la inyección icv de Hcrt1 provoca muchos comportamientos relacionados con el estrés [17,24]. El aumento de la actividad de Hcrt también se correlaciona con una variedad de procesos autonómicos relacionados con el estrés, como la elevación de la presión arterial media, la frecuencia cardíaca, el consumo de oxígeno y la temperatura corporal [25–27]. Además, las fibras Hcrt proyectan a las neuronas del factor liberador de corticotropina (CRF) dentro del núcleo paraventricular (PVN) [28–29], neuronas que activan la respuesta del organismo al eje del hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA). La aplicación de Hcrt1 en el baño provoca la despolarización y el aumento de las frecuencias de espiga en estas células CRF [28]. Esta evidencia sugiere que los Hcrts pueden interactuar con los sistemas centrales de CRF para activar el eje HPA y otros procesos relacionados con el estrés.

Además de la ingesta de alimentos, la adicción y el estrés, los Hcrts también se han implicado en los modelos de atención de roedores [30] y el comportamiento sexual masculino [31]. También se ha planteado la hipótesis de que los Hcrts desempeñan un papel en los síntomas de la enfermedad de Parkinson [32], esquizofrenia [33–34], y la depresión [35–36]. En resumen, los estudios del sistema Hcrt han avanzado mucho más allá del descubrimiento inicial de la participación de Hcrts en el sueño y la vigilia. Estos estudios plantean la pregunta: ¿Cómo pueden los Hcrts desempeñar un papel en un arsenal de comportamientos tan diversos que van desde la vigilia hasta la ingesta de alimentos, la adicción, el estrés, la vigilancia e incluso el comportamiento sexual? A continuación, ofrecemos una respuesta preliminar a esta pregunta.

Hipocretinas: reguladores de la excitación y alostasis.

El papel del sistema de hipocretina en la promoción de la vigilia a menudo se describe como un papel en la "excitación". La excitación generalizada se caracteriza por un aumento de la actividad motora y una mayor capacidad de respuesta a los estímulos sensoriales y emocionalmente salientes [37–40]. Sin embargo, con menos frecuencia se enfatiza que los sistemas de excitación están involucrados en mucho más que solo regular los ciclos de sueño / vigilia, como la vigilancia, la ansiedad y los síntomas de muchos trastornos psiquiátricos [41]. Es importante destacar que las estructuras cerebrales implicadas en la excitación generalizada, que incluyen la formación reticular de la médula y la protuberancia, el cerebro medio y los núcleos hipotalámico paraventricular, dorsomedial y lateral [42], recibe proyecciones de las neuronas Hcrt. Proponemos que si Hcrts puede modular esta red de activación, es probable que también puedan modular comportamientos orquestados por esta red. Al apreciar el papel que se sabe que desempeña la excitación en tales conductas estudiadas fuera del campo del sueño, los investigadores pueden formular hipótesis cada vez más novedosas pero específicas sobre la función de los Hcrts en las conductas de no dormir. Por ejemplo, informes recientes de que Hcrts modula el comportamiento en modelos murinos de depresión [35–36] es comprensible e incluso anticipable ante los años de investigación psiquiátrica que muestran que el procesamiento de la excitación se ve afectado en humanos con depresión [43].

Los controles parecen tener sus mayores influencias cuando se necesita la excitación para regular las presiones homeostáticas básicas como el hambre, la ansiedad o el deseo sexual. Por lo tanto, proponemos que los Hcrts son particularmente importantes para la alostasis. En contraste con la homeostasis, la alostasis mantiene la estabilidad en niveles fuera del rango normal y se logra variando el entorno interno para que coincida con las demandas ambientales percibidas y anticipadas [44,45]. Por ejemplo, considere un estudio reciente que prueba los efectos de la restricción de calorías en el estrés y la depresión [46]. El trabajo que vincula el estrés y la depresión muestra que los ratones knockout para preprohipocretina y los ratones con ablación de neuronas Hcrt muestran respuestas de estrés reducido a los estresores agudos y crónicos [47]. Sin embargo, se conservan algunas respuestas al estrés, tanto al estrés agudo inducido por la prueba de natación forzada como al estrés crónico inducido por la derrota social crónica. Este estrés causa síntomas de depresión [46]. Fascinantemente, bajo la presión alostática, los Hcrts pueden inhibir los síntomas depresivos inducidos por el estrés, restableciendo el control "homeostático" de la activación cerebral. Los ratones restringidos en calorías se desempeñan mejor en una prueba de natación forzada (tienen latencias más largas hasta la inmovilidad y menos inmovilidad total) y no presentan déficits de interacción social en comparación con ad libitumRatones alimentados. Los ratones nulos Hcrt no muestran ninguno de estos beneficios de restricción de calorías. Además, el número de neuronas Hcrt positivas para c-Fos inducidas por la restricción de calorías se correlaciona fuertemente con la mejora en la prueba de interacción social [46]. Esto sugiere que las neuronas Hcrt median una respuesta al estrés generalizado alostático a la restricción calórica que permite a un animal superar los síntomas depresivos inadaptados inducidos por el estrés crónico. De manera similar, aunque los Hcrts no estimulan necesariamente la ingesta de alimentos en condiciones normales, en situaciones de restricción calórica, los Hcrts son necesarios para aumentos adaptativos en el comportamiento anticipativo de los alimentos [48]. Este estudio demuestra además que las neuronas Hcrt median los cambios alostáticos en el comportamiento, en este caso, asegurando que los animales estén despiertos y motivados para obtener alimentos durante los limitados momentos en que están disponibles. Si bien se necesita más investigación para comprender las funciones de Hcrts en diferentes tipos de desafíos ambientales, estos ejemplos ilustran cómo las funciones fisiológicas de Hcrts solo se descubrirán completamente cuando apreciamos el papel de Hctrs en la homeostasis y la alostasis.

Conclusiones

En los diez años posteriores a su descubrimiento, hemos aprendido mucho sobre el sistema Hcrt del cerebro. De hecho, el papel de los Hcrts en la promoción de la vigilia es indiscutible. Esta revisión sugiere un marco para pensar sobre un papel general para Hcrts en otros comportamientos también. Si bien se necesita más investigación para dilucidar las funciones precisas de los Hcrts, tal vez el papel del sistema Hcrt solo se apreciará plenamente en el contexto de la homeostasis y la alostasis del organismo. Con las nuevas tecnologías sofisticadas de imagenología y optogenética, los próximos diez años contendrán avances continuos en nuestra comprensión de este fascinante sistema de activación cerebral.

AGRADECIMIENTOS

Referencias