El papel del hipotálamo lateral y la orexina en el comportamiento ingestivo: un modelo para la traducción de experiencias pasadas y los déficits detectados en comportamientos motivados (2014)

El hipotálamo ha sido reconocido por su participación tanto en el mantenimiento de la homeostasis como en la mediación de conductas motivadas. El presente artículo analiza una región del hipotálamo conocida como área hipotalámica lateral (LHA). Se propone que los núcleos cerebrales dentro del LHA, incluida la región dorsal del hipotálamo lateral (LHAd) y el área periforniana (PeF), proporcionan un vínculo entre los sistemas neuronales que regulan la homeostasis y los que median los comportamientos motivados del apetito. Los datos funcionales e inmunohistoquímicos indican que el LHA promueve muchos comportamientos motivados, incluidos el consumo de alimentos, el consumo de agua, el consumo de sal y el comportamiento sexual.. Los experimentos de rastreo anatómico demuestran que el LHA está posicionado para recibir entradas de las áreas del cerebro involucradas en la regulación de la homeostasis del fluido corporal y la energía. Las regiones dentro del LHA envían densas proyecciones al área tegmental ventral (VTA), proporcionando un camino para que el LHA influya en los sistemas dopaminérgicos generalmente reconocidos como involucrados en comportamientos motivados y su refuerzo. Además, el LHA contiene neuronas que sintetizan orexina / hipocretina, un neuropéptido que promueve muchos comportamientos motivados por el apetito. El LHA también recibe entradas de áreas del cerebro involucradas en el aprendizaje relacionado con la recompensa y la activación de la neurona orexina puede condicionarse a estímulos ambientales asociados con las recompensas. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que el LHA integra la señalización de las áreas que regulan el equilibrio del líquido corporal y la energía y el aprendizaje relacionado con la recompensa. A su vez, esta información se "alimenta" a los circuitos mesolímbicos para influir en el rendimiento de los comportamientos motivados. Esta hipótesis puede fomentar experimentos que resultarán en una mejor comprensión de la función de LHA. Una mejor comprensión de la función del LHA puede ayudar en el tratamiento de trastornos que están asociados con un exceso o deterioro en la expresión de la conducta de ingesta, incluida la obesidad, la anorexia, el deterioro de la sedación, la glotonería salina y la deficiencia de sal.

Introducción

Para sobrevivir los animales deben mantener la energía y la homeostasis fluida. Las calorías se pierden continuamente a través de procesos que mantienen las funciones básicas de la vida y como resultado del comportamiento. De manera similar, los animales terrestres pierden continuamente agua y sodio al medio ambiente debido a procesos fisiológicos y ambientales normales, que incluyen la respiración, la transpiración, la transpiración, la micción y la defecación. Algunas circunstancias menos comunes representan una amenaza significativa para la homeostasis de la energía y del fluido corporal. Por ejemplo, las enfermedades pueden provocar estados de hipofagia junto con diarrea y vómitos que agotan el cuerpo de agua y sodio. Una vez que el cuerpo se ha vuelto deficiente en calorías, agua o sodio, es fundamental que un animal busque e ingiera sustancias en el ambiente para restaurar la homeostasis.

El sistema nervioso central genera estados motivacionales para promover la búsqueda e ingestión de sustancias en el ambiente. El estado motivacional del hambre, o la búsqueda e ingestión de alimentos, es necesario para que un animal restaure los déficits en la homeostasis energética. La sed y el apetito de sodio (también conocido como [AKA] sal de apetito), o la adquisición y el consumo de agua y sodio, son necesarios para restablecer el equilibrio de líquidos. Estos estados motivados están acompañados por procesos del sistema nervioso central que energizan el comportamiento (es decir, producen un estado de excitación psicológica y fomentan el comportamiento locomotor) y promueven el comportamiento dirigido hacia el objetivo (Bindra, 1959; Bolles, 1975). Se ha demostrado que muchos estados motivacionales están acompañados por un cambio hedónico donde las respuestas placenteras o aversivas provocadas por estímulos específicos se potencian o inhiben (García et al., 1974; Fanselow y Birk, 1982; Berridge et al. 1984; Mehiel y Bolles, 1988; Berridge y Schulkin, 1989). Por ejemplo, cuando las ratas repletas de sodio reciben infusiones intraorales de soluciones salinas hipertónicas, muestran respuestas de comportamiento específicas de la especie indicativas de aversión (Grill y Norgren, 1978; Berridge et al. 1984) y las ratas repletas de sodio generalmente evitan las soluciones salinas hipertónicas (Robinson y Berridge, 2013). Sin embargo, cuando las ratas se vuelven deficientes en sodio, exhiben comportamientos de aproximación hacia las soluciones salinas y realizarán respuestas que son instrumentales para obtener el sodio (respuestas operantes AKA; Berridge et al., 1984; Clark y Bernstein, 2006; Robinson y Berridge, 2013). Bajo condiciones deficientes de sodio, incluso muestran respuestas de comportamiento indicativas de placer en lugar de aversión cuando las soluciones salinas hipertónicas se infunden por vía intraoral (Berridge et al., 1984). Del mismo modo, las personas consideran que los alimentos salados son más sabrosos cuando tienen deficiencia de sodio (McCance, 1936; Beauchamp et al. 1990).

Los estados motivados del hambre, la sed y el apetito por la sal están fuertemente influenciados por el estado actual de la energía y el balance de líquidos de un animal (es decir, el estado homeostático). Es razonable conceptualizar el aparato neural que controla la energía y la homeostasis fluida como sistemas sensoriales por derecho propio. Con respecto al balance de energía, el núcleo arqueado del hipotálamo (ARH) ha recibido una atención significativa por su papel en la detección de señales periféricas relacionadas con el hambre y la saciedad (Schwartz et al., 2000). Un conjunto de núcleos del cerebro anterior que se encuentran a lo largo de la lámina terminal (LT) son importantes para detectar señales relacionadas con el estado del fluido corporal (Denton et al., 1996; Johnson y Thunhorst, 1997). Las estructuras específicas a lo largo de la LT son el órgano subfornical (SFO), el área preóptica mediana (MnPO) y el órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT). Para facilitar la exposición, estas estructuras se denominan colectivamente LT. La OFS y la OVLT son órganos circunventriculares sensoriales o áreas del cerebro que carecen de una verdadera barrera hematoencefálica (Johnson y Gross, 1993) que les permite controlar las sustancias en la sangre que actúan como indicadores del estado de los fluidos corporales (Johnson y Thunhorst, 1997, 2007). También vale la pena señalar que actualmente existe un debate sobre si la ARH carece de una barrera hematoencefálica y es un verdadero órgano circunventricular (Mimee et al., 2013). Como tal, se ha propuesto que la LT también puede funcionar para detectar señales relacionadas con el balance de energía (Mimee et al., 2013; Smith y Ferguson, 2014).

Es importante darse cuenta de que la ingesta de alimentos, agua y sodio requiere una actividad coordinada entre los circuitos neuronales que detectan la energía y el estado de los líquidos y los circuitos neuronales involucrados en la movilización de comportamientos motivados (García et al., 1974; Roitman et al. 1997; Kelley y Berridge, 2002; Liedtke et al. 2011). Por lo tanto, las áreas del cerebro que monitorean el estado de los fluidos y la energía deben poder proyectarse en las áreas que regulan la motivación y la recompensa. Una última vía común que está implicada en la generación de todos los comportamientos motivados por el apetito investigados hasta ahora es la proyección dopaminérgica desde el área tegmental ventral (VTA) hasta el núcleo accumbens (también conocido como el sistema de dopamina mesolímbica y el grupo de células dopaminérgicas A10; Mogenson et al ., 1980; Bozarth, 1994). La ARH y la LT, que están involucradas en la detección de la energía y el balance de líquidos, no parecen inervar directamente la VTA (Phillipson, 1979; Geisler y Zahm, 2005; sin embargo, la ARH se proyecta directamente al núcleo accumbens; Yi et al. 2006; Van den Heuvel et al. 2014). Como no hay proyecciones directas al VTA, es probable que las áreas en el hipotálamo puedan ayudar a "cerrar la brecha" entre la homeostasis y los sistemas de motivación y recompensa (Mogenson et al., 1980; Swanson y Mogenson, 1981; Swanson y Lind, 1986). Por ejemplo, los estudios de rastreo retrógrado han demostrado que una gran región del hipotálamo contiene neuronas que se proyectan al VTA (Geisler y Zahm, 2005). Esta región se extiende desde el hipotálamo dorsomedial (DMH) a la región dorsal del hipotálamo lateral (LHAd) y parece estar presente en toda la extensión anterior-posterior del hipotálamo.

La evidencia que respalda el rol de LHA en la integración del estado homeostático con los sistemas de motivación y recompensa.

En un papel clásico, estelar (1954) propuso una teoría de la motivación centrada en el hipotálamo. Stellar teorizó que el hipotálamo contenía "centros" anatómicamente disociables y cada centro desempeñó un papel crítico en la promoción de comportamientos motivados específicos. Por ejemplo, postuló que el hipotálamo contenía centros que controlan específicamente el sexo, la saciedad, el hambre y el sueño. La propuesta de Stellar recibió un escrutinio experimental cuidadoso y se encontró que era inadecuada para explicar los datos emergentes (Miller et al., 1964; Molinero, 1965; Hoebel y Teitelbaum, 1966; Booth et al. 1969). A pesar del hecho de que la teoría de Stellar no llegó a dilucidar el papel del hipotálamo en comportamientos motivados específicos, una evidencia considerable sugiere que las áreas dentro del hipotálamo, de hecho, desempeñan un papel importante en la promoción de comportamientos motivados apetitivos en general.

Los experimentos clásicos que emplearon pequeñas ráfagas de estimulación eléctrica dirigidas al área hipotalámica lateral (LHA) demostraron que el LHA está involucrado en los procesos de motivación y recompensa. Olds y Milner (1954) originalmente encontraron que las ratas realizarán un operante para obtener una estimulación eléctrica aguda de la LHA, un paradigma experimental a veces denominado autoestimulación o recompensa de estimulación cerebral. Ellos interpretaron que su hallazgo significaba que la estimulación eléctrica de la LHA era gratificante (es decir, la estimulación de la LHA provocaba un estado subjetivo de placer). Si esta evaluación es correcta, sugeriría que algunas neuronas dentro del LHA son funcionalmente importantes para codificar el placer del consumo de recompensas. Sin embargo, otros han sugerido que la estimulación con LHA en realidad puede producir un estado subjetivo de deseo en lugar de placer per se (Berridge y Valenstein, 1991). Si esta interpretación es cierta, sugeriría que un subconjunto de neuronas ubicadas en el LHAd está involucrado en el deseo que lleva a los animales a buscar recompensas. Es probable que las propiedades motivacionales y gratificantes de la estimulación con LHA sean el resultado de la activación de las neuronas en el LHA que se proyectan al sistema de dopamina mesolímbica (Phillipson, 1979; Geisler y Zahm, 2005). Experimentos recientes que utilizan mapas anatómicos de "puntos calientes hedónicos", o áreas del cerebro que parecen codificar el placer (Peciña y Berridge, 2000), muestran que las neuronas ubicadas en el LHA anterior se proyectan a un punto de acceso hedónico en el núcleo del dorsomedial accumbens shell (Thompson y Swanson, 2010), y es posible que la estimulación con LHA pueda activar estas neuronas de proyección para evocar una sensación de placer. Curiosamente, si el LHA se estimula durante intervalos suficientes (~ 10-30 s), las ratas realizarán comportamientos motivados que incluyen el consumo de alcohol, la alimentación y el comportamiento copulatorio (Wise, 1968). Además, las lesiones del LHA eliminan la ingesta de alimentos y agua, la cópula y afectan o anulan el apetito de sodio (Anand y Brobeck, 1951; Montemurro y Stevenson, 1957; Teitelbaum y Epstein, 1962; Lobo, 1964; Lobo y intendencia, 1967; Cagguila et al. 1973; Grossman et al. 1978; Hansen et al. 1982).

Las interrupciones en la energía o el balance de fluidos cambian la respuesta para la autoestimulación (Olds, 1958; Morris y otros, 2006, 2010). Viejos1958) originalmente descubrieron que las ratas que privan de alimentos y que inducían el estado motivacional del hambre aumentaban en respuesta a la autoestimulación. Además, la mayor respuesta a la autoestimulación durante la privación de alimentos se puede prevenir mediante la administración de leptina, una hormona que promueve la saciedad (Fulton et al., 2000). En contraste con la privación de alimentos, el agotamiento de sodio reduce la respuesta a la autoestimulación (Morris et al., 2010). Incluso se observa una respuesta reducida para la autoestimulación cuando las ratas se convierten en hambre de sal a través de la administración de una hormona exógena que promueve el apetito de la sal; a pesar de que las ratas mantienen el equilibrio de sodio durante este tratamiento (Morris et al., 2006). No está claro por qué los estados motivacionales del hambre y el apetito de la sal producen efectos opuestos en la autoestimulación. Sin embargo, estos estudios demuestran que el hambre y el apetito por la sal alteran la respuesta de la autoestimulación y este efecto parece ser independiente de las interrupciones reales en la energía o en la homeostasis del líquido. Por ejemplo, la leptina normaliza la autoestimulación respondiendo sin corregir las calorías perdidas (Fulton et al., 2000) y la respuesta a la autoestimulación puede disminuirse a través de manipulaciones que evocan el hambre de sal sin inducir realmente un déficit de sodio (Morris et al., 2006). Es importante destacar que estos experimentos apoyan la hipótesis actual al mostrar que el LHA es sensible al estado motivacional de un animal.

Algunas de las pruebas más sólidas que respaldan el papel del hipotálamo en la promoción de conductas motivadas provienen de estudios que examinan la orexina (AKA, hipocretina). Orexin es un neuropéptido que se expresa principalmente en la mitad caudal del hipotálamo, donde se distribuye en un arco que se extiende desde el DMH hasta el LHAd (Figura (Figura 1) .1). Orexin parece ser el único sistema neurotransmisor peptídico centralizado conocido, ya que las neuronas orexinas de un área relativamente circunscrita envían proyecciones distales a diversas áreas del cerebro (Peyron et al., 1998). Funcionalmente, las neuronas de orexina han sido fuertemente implicadas en una variedad de comportamientos motivados (Harris et al., 2005; Borgland et al. 2009). Orexin ha recibido una atención significativa por su capacidad para obtener una ingesta robusta de alimentos (de ahí el nombre orexin; Sakurai et al., 1998; Choi et al. 2010) pero también participa en la promoción de la sed, el apetito de la sal (Kunii et al., 1999; Hurley et al. 2013a), y el comportamiento reproductivo (Muschamp et al., 2007; Di Sebastiano et al. 2010). Las neuronas de Orexin pueden organizarse supuestamente en tres grupos de células en el hipotálamo: un grupo en el DMH, el área periforniana (PeF) y el LHAd (Figura (Figura 1) .1). Tanto el PeF como el LHAd son regiones ubicadas en el LHA, mientras que el DMH se encuentra medialmente donde se apoya en el tercer ventrículo. Cada grupo de células de orexin contiene un subconjunto de neuronas de orexina que se proyectan al VTA (Figura (Figura 1; 1; Fadel y Deutch, 2002), y la orexina es capaz de despolarizar las neuronas en el VTA (Korotkova et al., 2003). Por lo tanto, las neuronas de orexina proporcionan un mecanismo para que áreas dentro de la LHA aprovechen los sistemas tradicionalmente concebidos como parte de la motivación y la recompensa. La evidencia también indica que las neuronas de orexina tienen proyecciones directas al núcleo accumbens shell (Peyron et al., 1998; Kampe et al. 2009) donde pueden actuar para promover comportamientos motivados (Thorpe y Kotz, 2005).

 

Figura 1 y XNUMX

Datos no publicados de los autores.. Co-etiquetado entre las neuronas de proyección orexina y VTA en el hipotálamo. El trazador retrógrado Fluoro-Gold (Fluorochrome, Denver CO) se microinyectó (2% en 250 nl) en el VTA, los cerebros se recolectaron y se cortaron en rodajas a 40µm, ...

Otras funciones principales de la orexina incluyen promover la excitación (Hagan et al., 1999) y las respuestas del sistema nervioso simpático, incluida la elevación de la presión arterial (Samson et al., 1999; Ferguson y Sansón, 2003; Kayaba et al. 2003) y la liberación de hormonas del estrés (Kuru et al., 2000; Spinazzi et al. 2006). Es probable que las neuronas de la orexina se activen mientras un animal experimenta una deficiencia calórica, hidracional o de sodio o se encuentra en un estado de excitación sexual. La liberación posterior de orexin a lo largo de la neuraxis fomenta el desempeño de la conducta dirigida hacia el objetivo mediante la activación de los sistemas cerebrales involucrados en la promoción de la excitación, la atención, la actividad simpática y el comportamiento motivado. La activación simpática apoya la movilización de energía (por ejemplo, el aumento de la presión arterial y los niveles de glucosa disponibles, y la liberación de la hormona del estrés), así como la redistribución de la sangre necesaria para apoyar el aumento de la actividad locomotora. Juntas, estas respuestas centrales y periféricas sirven para aumentar la probabilidad de que un animal busque y consuma refuerzos ambientales con éxito que restauren la energía y la homeostasis hidracional.

Los estudios anatómicos e inmunohistoquímicos apoyan la idea de que el LHA ayuda a integrar la señalización de péptidos orexigénicos con neurocircuitos involucrados en la motivación y la recompensa. El neuropéptido Y (NPY) se expresa en las neuronas ARH (Hahn et al., 1998) y este neuropéptido induce la alimentación (Schwartz et al., 2000). Curiosamente, las neuronas NPY envían densas proyecciones que están en aposición con las neuronas orexinas ubicadas en el LHA (Broberger et al., 1998). Los tratamientos que inducen el hambre, como la hipoglucemia o la administración de péptidos orexigénicos que incluyen grelina y NPY inducen c-fos expresión en neuronas que contienen orexina (Moriguchi et al., 1999; Niimi et al. 2001; Toshinai et al. 2003). Además, la neurotransmisión de la orexina comprometida atenúa la alimentación inducida por la administración de NPY o ghrelina. Las neuronas en la ARH dorsomedial, una región de la ARH que contiene una mayoría de neuronas NPY, también se proyectan al PeF y posiblemente al LHAd (Figura (Figura 2; 2; Hahn y Swanson, 2010).

 

Figura 2 y XNUMX

Datos no publicados de los autores.. Etiquetado retrógrado desde el LHAd y PeF hasta el LT y el núcleo arqueado del hipotálamo. 2% Fluoro-Gold en solución salina fisiológica se iontoforó en PeF y LHAd (A). Se observó un etiquetado retrógrado en todo el ...

En contraste con los estudios sobre la ingesta de alimentos, se ha hecho relativamente poco trabajo para delinear cómo el LT puede influir en la motivación y recompensar los circuitos neuronales. El LT no parece que se proyecte directamente al VTA (Phillipson, 1979; Geisler y Zahm, 2005) o el núcleo accumbens (Brog et al., 1993), pero de alguna manera, las áreas que detectan y procesan información relacionada con la homeostasis del fluido corporal deben aprovechar la motivación y recompensar a los neurocircuitos. Se ha demostrado que la OFS envía proyecciones a DMH, PeF y LHAd (Swanson y Lind, 1986; Hurley et al. 2013a). Además, experimentos recientes en nuestro laboratorio han demostrado que la aplicación iontoforética del marcador retrógrado Fluoro-Gold en la parte posterior del DMH, PeF y LHAd revela un etiquetado retrógrado en toda la LT (un ejemplo de etiquetado retrógrado de una inyección que La propagación desde el PeF hasta el LH ​​se presenta en la Figura Figura2) .2). Otros han demostrado que el PeF recibe proyecciones de la totalidad del LT (Hahn y Swanson, 2010). Además, recientemente hemos encontrado que las neuronas de la orexina se activan cuando a las ratas agotadas de agua y sodio se les permite ingerir agua y solución salina hipertónica y que la microinyección de un antagonista del receptor de la orexina en el VTA redujo la ingesta combinada de agua y sodio en ratas empobrecidas (Hurley et al. ., 2013a). Por lo tanto, es probable que el LT proyecte al DMH, PeF y LHAd que, a su vez, envíen proyecciones orexinérgicas al VTA. La liberación de orexina en el VTA promueve la ingestión de agua y sodio. Estos experimentos brindan apoyo tanto anatómico como funcional a la hipótesis de que el LHA integra información sobre el estado homeostático con los sistemas de motivación y recompensa.

La evidencia que apoya un papel para el LHA en el aprendizaje relacionado con la recompensa

Los experimentos que examinaron el efecto de la estimulación sostenida del LHA en conductas motivadas proporcionaron algunas de las pruebas más tempranas de que el LHA puede estar involucrado en el aprendizaje relacionado con la recompensa. Cuando las ratas individuales reciben estimulación de LHA, inicialmente exhiben un comportamiento motivado específico (Valenstein et al., 1970). Algunas ratas comen, mientras que otras beben o se involucran en comportamientos de copulación. El comportamiento motivado en el que participa cada rata se conoce como el comportamiento prepotente. Es importante destacar que el comportamiento prepotente realizado durante la estimulación con LHA puede ser modificado por la experiencia (Valenstein et al., 1970). Si el objeto objetivo preferido se elimina durante la estimulación con LHA, las ratas dirigirán su comportamiento motivado hacia otro objeto objetivo que está presente en el entorno. Por ejemplo, si una rata come durante la estimulación con LHA, la comida se puede quitar mientras queda un pico para beber. En esta situación, la rata estimulada ahora beberá del surtidor. Es importante destacar que, cuando se estimula el LHA en ensayos futuros cuando hay alimentos y agua presentes, la rata esencialmente dividirá su tiempo entre comer y beber. Por lo tanto, el emparejamiento de la estimulación de LHA con la presencia de un objeto objetivo inicialmente no preferido hace que una rata dirija algo de su comportamiento hacia el objeto objetivo previamente ignorado. Parece que la estimulación de LHA y el consumo subsiguiente de un objeto meta se traducen en una forma de aprendizaje asociativo que se expresa a través de cambios en las conductas prepotentes.

La activación de las neuronas de Orexin también se puede condicionar a estímulos en el ambiente. En los paradigmas de preferencia de lugar condicionado, un nuevo contexto ambiental se asocia con una recompensa. Después de los emparejamientos repetidos de un contexto ambiental con una recompensa, las ratas mostrarán una preferencia por el contexto que fue emparejado con la recompensa. La preferencia que se desarrolla en los paradigmas de preferencia de lugar condicionado parece estar asociada con la activación de la neurona orexina. Las neuronas de orexina expresan c-fos en respuesta a contextos ambientales que se han asociado con drogas de abuso y sexo (Harris et al., 2005; Di Sebastiano et al. 2011). Además, las neuronas orexinas lesionadas con una saporina conjugada con orexina evitan que las ratas macho muestren una preferencia condicionada por un contexto ambiental asociado con la cópula (Di Sebastiano et al., 2011).

Otra evidencia que apoya la participación del LHA en formas asociativas de aprendizaje por recompensa proviene del fenómeno de la alimentación inducida por señales. En el paradigma de alimentación inducido por la señal, las ratas privadas de comida se les permite comer en presencia de una señal ambiental. Esta señal esencialmente se convierte en un estímulo condicionado (CS +) que es capaz de inducir la ingesta de alimentos. Cuando se presenta el CS + a las ratas, incluso cuando están en un estado saciado, comenzarán a comer (Petrovich et al., 2007). Curiosamente, las ratas solo ingerirán cantidades significativas del alimento específico emparejado con el CS +, pero no los alimentos nuevos o familiares (Petrovich y Gallagher, 2007). Por lo tanto, parece que la presentación del CS + evoca un deseo específico por la comida emparejada con el CS +, en lugar del hambre. per se. El LHA es un área que es crítica para el desempeño de la alimentación inducida por señales (Petrovich y Gallagher, 2007; Petrovich et al. 2005). El LHA recibe aportes de áreas involucradas en formas asociativas de aprendizaje por recompensa, incluida la amígdala (Krettek y Price, 1978; Everitt et al. 1999) y la corteza prefrontal (Gallagher et al., 1999). Las neuronas que se proyectan al LHA desde la amígdala basolateral / basomedial y la corteza prefrontal orbitomedial se activan en respuesta a la presentación del CS + (Petrovich et al., 2005). Además, las lesiones asimétricas contralaterales de la amígdala basolateral y el LHA evitan la alimentación inducida por señales (Petrovich et al., 2005). Orexin también parece desempeñar un papel en la alimentación inducida por señales ya que las ratas expuestas al CS + expresan significativamente más c-fos neuronas de orexina positivas en el PeF (Petrovich et al., 2012).

Finalmente, el LHA se ha implicado en formas no asociativas de aprendizaje relacionado con la recompensa. Cuando las ratas se agotan repetidamente de sodio, muestran un aumento en la ingesta de sodio (Falk, 1965; Sakai et al. 1987, 1989), un fenómeno denominado sensibilización del apetito de sodio (Hurley et al., 2013b). Es probable que la sensibilización al apetito de sodio sea una forma de aprendizaje no asociativo (Falk, 1966; Frankmann et al. 1986) que depende de la plasticidad neural dependiente del receptor de NMDA glutamatérgico (Hurley y Johnson, 2013). La evidencia sugiere que la sensibilización al apetito de sodio implica plasticidad neural en dos circuitos neuronales: un circuito que gobierna la homeostasis del fluido corporal y otro circuito que media la motivación y recompensa (Roitman et al., 2002; Na et al. 2007). do-fos la expresión inducida por el agotamiento de sodio es elevada en ratas con antecedentes de agotamiento de sodio en la OFS, amígdala basolateral, corteza prefrontal medial y núcleo accumbens en comparación con ratas sin antecedentes de agotamiento de sodio (Na et al., 2007). Además, las ratas con un historial de agotamiento de sodio exhiben arborización dendrítica mejorada y longitud en el núcleo accumbens (Roitman et al., 2002). Muchas de las áreas que parecen sufrir sensibilización durante el agotamiento del sodio también envían proyecciones al LHA, incluyendo la OFS, la corteza prefrontal y la amígdala basolateral. El LHA envía proyecciones al VTA, que a su vez es capaz de inducir plasticidad neural en las neuronas del núcleo accumbens (Mameli et al., 2009). Finalmente, la evidencia adicional apoya la posibilidad de que las neuronas de orexina experimenten plasticidad neural debido al agotamiento del sodio (Liedtke et al., 2011). Proteína asociada al citoesqueleto regulada por actividad, que desempeña un papel crítico en la plasticidad neural (Tzingounis y Nicoll, 2006; Pastor y oso 2011), está regulada al alza en las neuronas PeF orexin durante el agotamiento del sodio (Liedtke et al., 2011).

Síntesis y conclusiones.

Los experimentos revisados ​​apoyan la hipótesis de que el LHA contribuye a la integración de la información relacionada con el estado homeostático y la experiencia pasada con los sistemas de motivación y recompensa. En la Figura se presenta un resumen de los datos anatómicos y funcionales. Figura3.3. Los núcleos dentro del LHA, incluidos el PeF y el LHAd, reciben proyecciones de las áreas del cerebro que regulan la homeostasis de la energía y los fluidos corporales, además de las áreas involucradas en el aprendizaje asociativo (Broberger et al., 1998; Petrovich et al. 2005; Hurley et al. 2013a). A su vez, estas áreas del LHA envían proyecciones al VTA donde promueven conductas motivadas, al menos parcialmente a través de la liberación de orexin en el VTA (Phillipson, 1979; Fadel y Deutch, 2002; Geisler y Zahm, 2005). Aunque figura Figura33 muestra un modelo jerárquico de funcionamiento de LHA dominado por conexiones eferentes a áreas cerebrales posteriores, puede darse el caso de que este circuito sea en realidad una red neuronal que consiste en entradas bidireccionales entre las áreas involucradas en el aprendizaje, la homeostasis, la motivación y la recompensa. En este sentido, el uso de co-inyecciones anterógradas y retrógradas de trazadores proporcionaría utilidad para identificar si estas áreas forman una red neuronal (por ejemplo, ver Thompson y Swanson, 2010).

 

Figura 3 y XNUMX

Un resumen esquemático de los experimentos revisados. Áreas involucradas en el aprendizaje asociativo (verde) y mantenimiento del proyecto de homeostasis (azul) al LHA. El LHA envía proyecciones a las áreas de motivación y recompensa (rojo) para iniciar conductas motivadas. los ...

Como orexin no participa exclusivamente en la mediación de un solo comportamiento motivado, es probable que orexin actúe para fortalecer las respuestas dirigidas a la meta asociadas con varios estados motivados (Borgland et al., 2009). Las señales relacionadas con la presentación y el consumo de la recompensa también pueden inducir la activación de las neuronas de orexina (Harris et al., 2005; Di Sebastiano et al. 2011; Petrovich et al. 2012), sugiriendo que la experiencia pasada influye en la actividad de la neurona orexina. Por lo tanto, hay al menos dos condiciones que inducen la actividad de la neurona orexina: (1) la búsqueda y el consumo real de recompensas; y (2) aprendieron asociaciones con recompensas. Con respecto al segundo punto, es importante señalar que la orexina puede inducir la plasticidad neuronal en el VTA (Borgland et al., 2006). Es poco probable que la orexina medie todos los efectos en los comportamientos motivados observados a través de las manipulaciones del LHA, ya que muchas proyecciones del hipotálamo al VTA son no orexinérgicas.

El trabajo futuro que tiene como objetivo investigar cuidadosamente el papel de los núcleos ubicados dentro del LHA será fructífero. El LHA en realidad consiste en una colección de áreas cerebrales heterogéneas que tienen conexiones neuroanatómicas únicas y citoarquitectura (Swanson et al., 2005; Hahn y Swanson, 2010). Además, parece que las agrupaciones de neuronas orexinas separadas se activan en diferentes condiciones experimentales (Harris et al., 2005; Harris y Aston-Jones, 2006; Petrovich et al. 2012). Las manipulaciones optogenéticas proporcionan un método para probar si estos grupos de células de orexina tienen una proyección funcionalmente significativa al VTA o al núcleo accumbens. Además, la inactivación de los grupos de células de orexina debería influir en la actividad de VTA y las neuronas del núcleo accumbens. Finalmente, vale la pena señalar que muchos de los experimentos discutidos no se disociaron y definieron los roles de los núcleos cerebrales dentro del LHA y no discutieron el rol del DMH en los comportamientos motivados. El DMH también recibe proyecciones de áreas de homeostasis de fluidos corporales (Swanson y Lind, 1986), envía proyecciones a la VTA (Geisler y Zahm, 2005), y contiene neuronas de orexina (Fadel y Deutch, 2002), todos los cuales están potencialmente involucrados en comportamientos homeostáticos.

Implicaciones de salud

Desde una perspectiva conductual, algunos trastornos pueden concebirse como problemas de ingestión. Por ejemplo, los anoréxicos no ingieren cantidades suficientes de alimentos, mientras que los que sufren de obesidad ingieren demasiados alimentos. De manera similar, algunos individuos ingieren demasiado sodio; un fenómeno a veces denominado glotonería de sal (Schulkin, 1986), mientras que otros ingieren muy poco sodio y, en consecuencia, se vuelven deficientes de sodio, lo que les hace experimentar una disfunción autonómica y cardiovascular (Bou-Holaigah et al., 1995). Además, los individuos de edad avanzada pueden mostrar una disminución de la sed y la deshidratación posterior (Rolls y Phillips, 1990; Warren et al. 1994). Un enfoque para comprender estas enfermedades que están marcadas por un excedente o exceso de conducta en el comportamiento de ingestión es concebirlas como problemas de funcionamiento del sistema nervioso central relacionados con el mantenimiento de la homeostasis y la participación adecuada en el comportamiento motivado. Como el LHA participa de manera crítica tanto en el mantenimiento de la homeostasis como en la mediación de conductas motivadas, una mejor comprensión del LHA puede ayudar a diagnosticar y tratar los trastornos de la ingestión.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

AGRADECIMIENTOS

Referencias