Procesamiento de estímulos eróticos con amisulprida y reboxetina: un estudio de RMF controlado con placebo en sujetos sanos (2014)

Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oct 31;18 (2). pii: pyu004. doi: 10.1093 / ijnp / pyu004.

Graf H¹, Wiegers M², CD de Metzger², Walter M², Grön G², Abler B².

Resumen

FONDO:

La función sexual deteriorada se reconoce cada vez más como un efecto secundario del tratamiento psicofarmacológico. Sin embargo, los mecanismos subyacentes de acción de las diferentes drogas en el procesamiento sexual aún están por explorarse. Usando imágenes de resonancia magnética funcional, previamente investigamos los efectos de los antidepresivos serotonérgicos (paroxetina) y dopaminérgicos (bupropión) sobre el funcionamiento sexual (Abler et al., 2011). Aquí, estudiamos el impacto de la medicación noradrenérgica y antidopaminérgica en los correlatos neurales de la estimulación sexual visual en una nueva muestra de sujetos.

MÉTODOS:

Diecinueve hombres heterosexuales sanos (edad media 24 años, SD 3.1) bajo ingesta subcrónica (días 7) del agente noradrenérgico reboxetina (4 mg / d), el agente antidopaminérgico amisulprida (200mgg / d) y placebo Imágenes de resonancia magnética dentro de un diseño aleatorio, doble ciego, controlado por placebo, dentro de los sujetos durante una tarea establecida de videoclips eróticos. El funcionamiento sexual subjetivo se evaluó utilizando el Cuestionario de Funcionamiento Sexual del Hospital General de Massachusetts.

RESULTADOS:

En relación con el placebo, el funcionamiento sexual subjetivo se atenuó con la reboxetina junto con la disminución de las activaciones neurales en el núcleo caudado. Las activaciones neuronales alteradas se correlacionaron con la disminución del interés sexual. Bajo amisulpride, las activaciones neuronales y el funcionamiento sexual subjetivo se mantuvieron sin cambios.

CONCLUSIONES:

De acuerdo con las interpretaciones previas del papel del núcleo caudado en el contexto del procesamiento primario de recompensa, la activación atenuada del caudado puede reflejar efectos perjudiciales sobre los aspectos motivacionales del procesamiento del estímulo erótico bajo agentes noradrenérgicos.

PALABRAS CLAVE:

amisulpride; procesamiento erótico de estímulos; fMRI; función sexual alterada; reboxetina

Introducción

El deterioro del funcionamiento sexual se reconoce cada vez más como un efecto secundario de los tratamientos psicofarmacológicos que afectan la calidad de vida y el cumplimiento con los regímenes de tratamiento (Taylor et al., 2005; Park et al., 2012; Baldwin et al., 2013; La Torre et al., 2013) con un creciente interés en los mecanismos subyacentes. Dado que la disfunción sexual también es un síntoma común de trastornos psiquiátricos, como la depresión mayor, en sí misma, los efectos puramente relacionados con el tratamiento son difíciles de investigar en los pacientes afectados (Baldwin y Mayers, 2003), requiriendo la investigación de los efectos del tratamiento en controles sanos (Graf et al., 2014).

El funcionamiento sexual intacto se basa en una compleja interacción de los centros cerebrales y espinales, así como en las funciones hormonales, periféricas y autónomas. La influencia de los diferentes neurotransmisores y los principios farmacológicos en estas interacciones es aún poco clara. Ya hemos investigado los correlatos neurales de la estimulación sexual en sujetos sanos utilizando imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf) bajo tratamiento subcrónico (días 7) con el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), paroxetina y con bupropion, una dopamina selectiva y noradrenina ( NA) inhibidor de la recaptación. Demostramos que el funcionamiento sexual con deterioro subjetivo bajo el ISRS estuvo acompañado por una disminución de las activaciones neurales en las áreas del cerebro límbicas y relacionadas con la recompensaAbler et al., 2011), potencialmente relacionado con el aumento de las interacciones recíprocas entre la corteza orbitofrontal y el cuerpo estriado ventral (Abler et al., 2012). Como se esperaba de las observaciones clínicas (Coleman et al., 2001; Taylor et al., 2013), el funcionamiento sexual deficiente no fue evidente bajo bupropión, lo que llevó a un aumento de las activaciones neuronales en las regiones cerebrales relacionadas con el procesamiento de estímulos salientes y emocionales (es decir, amígdala sublenticular extendida). Mientras que estos efectos opuestos de los tratamientos con SSRI y dopamina e inhibidores de la recaptación de NA se mostraron para la estimulación erótica directa, la activación disminuida en las redes de atención fronto-parietal y cingulo-opercular fue evidente tanto para el bupropión como para la paroxetina durante los períodos de expectativa que preceden a los estímulos del cuadro eróticoGraf et al., 2013). Así, los medicamentos serotoninérgicos y noradrenérgicos / dopaminérgicos mostraron efectos divergentes y concordantes en función de los aspectos del procesamiento del estímulo erótico investigados. En línea con las hipótesis anteriores (Pessiglione et al., 2006), el componente dopaminérgico del bupropión se responsabilizó del aumento de la activación tras la estimulación erótica visual directa (Abler et al., 2011), y el componente noradrenérgico fue interpretado para mediar los efectos en la expectativa de estimulación erótica (Graf et al., 2013). Complementando nuestra investigación previa con una nueva muestra de sujetos, intentamos desenredar aún más los efectos neurales de los medicamentos monoaminérgicos, aplicando ahora un tratamiento noradrenérgico selectivo y un tratamiento antidopaminérgico.

El inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina (IRSN), la reboxetina, es un antidepresivo con una alta selectividad hacia el transportador de noradrenalina y una afinidad relativamente baja para el transportador de serotonina, los receptores de monoamina, histamina y acetilcolina (Hajos et al., 2004). Por lo tanto, presenta un vehículo muy adecuado para investigar el impacto de NA en los correlatos neurales de la estimulación sexual. Los efectos de la reboxetina en algunos aspectos del funcionamiento sexual ya se han notificado en pacientes (Clayton et al., 2003b), con menos efectos perjudiciales en comparación con los ISRS (Whisky y Taylor, 2013), particularmente con respecto a la satisfacción sexual, la capacidad de excitarse sexualmente (Baldwin et al., 2006), y logrando el orgasmo (Langworth et al., 2006). Sin embargo, en línea con los informes de casos (O'Flynn y Michael, 2000; Haberfellner, 2002; Sivrioglu et al., 2007), la información profesional del producto reporta un riesgo comúnmente mayor de desarrollar efectos secundarios sexuales en términos de disfunción eréctil y eyaculación prolongada / dolorosa hasta el 10% de casos tratados, con un aumento en la tasa de dichos efectos secundarios bajo dosis más altas en pacientes deprimidos pacientes (Tanum, 2000).

El fármaco antipsicótico atípico amisulprida tiene una afinidad alta y selectiva a la D postsináptica.₂ y D₃ receptoresPerrault et al., 1997; Castelli et al., 2001; Hartter et al., 2003). La hipótesis más común para explicar la disfunción sexual bajo los antipsicóticos (ver La Torre et al., 2013 para revisión) es bloqueo de dopamina D₂ receptoresHaddad y Sharma, 2007) en la vía tuberoinfundibular, con aumentos secundarios de los niveles de prolactina (Park et al., 2012). En consecuencia, esperábamos una activación disminuida de los correlatos neurales dopaminérgicos de la estimulación sexual, en particular bajo esta droga específica.

Investigando los correlatos neurales del procesamiento de estímulos sexuales con medicamentos noradrenérgicos (reboxetina) y antidopaminérgicos (amisulprida) en sujetos sanos, intentamos complementar los resultados de nuestras investigaciones anteriores con respecto al impacto neural de los principios serotonérgicos y dopaminérgicos en el funcionamiento sexual (Abler et al., 2011) y para caracterizar aún más los mecanismos monoaminérgicos relacionados con el funcionamiento sexual y el procesamiento de estímulos dentro de una nueva muestra de machos sanos.

Materiales y métodos

Participantes

Investigamos 20 sanos, heterosexuales, hombres, diestros bajo medicación subcrónica con amisulprida (AMS), reboxetina (REB) y placebo (PLA) en un orden aleatorio contrabalanceado. La exclusión del sujeto de 1 del análisis adicional debido a patología cerebral (lesiones glióticas) condujo a una muestra final de participantes de 19 (edad media de 24.0 años, SD 3.1; rango 20 – 32). Los participantes fueron reclutados por comunicación personal o anuncios escritos en el campus de la Universidad de Ulm. Antes del estudio, cada participante recibió una evaluación médica completa, incluida la historia clínica, el examen físico y una entrevista clínica estructurada para trastornos psiquiátricos del Eje I del DSM-IV. Participantes con cualquier trastorno psiquiátrico actual o pasado observado en la exploración psiquiátrica con preguntas abiertas por uno de los médicos del estudio (HG o BA) o con síntomas codificados como "presente" o "subumbral" en cualquiera de los módulos de trastornos psiquiátricos del Eje I del DSM-IV Habría sido excluido del estudio. Se realizaron análisis de sangre de laboratorio y electrocardiogramas para excluir patología renal, hepática o cardíaca. Otros criterios de exclusión fueron cualquier afección médica general grave, enfermedad neurológica actual o pasada, disfunción sexual o trastornos sexuales pertinentes, consumo de drogas ilegales y consumo excesivo de cafeína o alcohol. Tras el reclutamiento, los síntomas depresivos basales se evaluaron en la versión alemana (Hautzinger y Bailer, 1993) del Centro para la Escala de Depresión de Estudios Epidemiológicos (Radloff, 1977). El Cuestionario de Funcionamiento Sexual del Hospital General de Massachusetts (MGH-SFQ); Labbate y Lare, 2001) se administró para evaluar el interés sexual inicial, la excitación sexual, la capacidad para alcanzar el orgasmo, la capacidad para lograr y mantener una erección y la satisfacción sexual en general antes del estudio. Según el protocolo del estudio, el cuestionario se modificó para evaluar los cambios en el funcionamiento sexual subjetivo solo durante la última semana de medicación (Abler et al., 2011). Tras la inclusión, los sujetos presentaron puntuaciones totales de este cuestionario específico alrededor de 10 (10.7 medio; SD 1.7), lo que indica un funcionamiento sexual subjetivo sin problemas.

El estudio fue aprobado por el comité de ética local de la Universidad de Ulm y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito de conformidad con la Declaración de Helsinki.

Diseño del estudio y procedimientos

Dentro de un diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, cruzado dentro del sujeto, los sujetos recibieron 200mg AMS (100mg dos veces por día), 4mg REB (2mg dos veces por día) y PLA (dos veces por día) por 7 días cada uno. separados por una fase de lavado de al menos 2 semanas. Al igual que con nuestro protocolo de estudio anterior (Abler et al., 2011), esta nueva muestra de sujetos se investigó en 3 en diferentes ocasiones, y las exploraciones fMRI se realizaron en el séptimo día de la medicación, 2 horas después de la ingesta de la última cápsula. Se pidió a los sujetos que se abstuvieran de tomar alcohol de forma paralela a la medicación del estudio y especialmente durante los días 3 antes de la fMRI. También se les pidió que se abstengan de tomar café el día de las exploraciones. Para justificar la exposición al fármaco y la adherencia, se obtuvieron muestras de sangre después de cada exploración (aproximadamente 3 horas después de la ingesta del medicamento) y se analizaron después de completar todo el estudio. El nivel promedio de amisulprida en plasma fue 137.7ng / mL (SD 54.8), y el nivel promedio de reboxetina en plasma fue 75.7ng / mL (SD 28.9). Se detectaron niveles en sangre dentro del rango esperado en cada uno de los sujetos de 19 para ambos fármacos, lo que indica que la adherencia a la ingesta de fármaco fue constante en todos los sujetos.

Cuestionarios adicionales

El funcionamiento sexual durante la semana pasada con la ingesta de fármacos o placebo se evaluó mediante el MGH-SFQ después de cada exploración. El MGH-SFQ consta de 5 preguntas con calificaciones del 1 al 6. Las calificaciones acumuladas van desde 5 (valor mínimo: mejora del funcionamiento sexual) sobre 10 (funcionamiento sexual sin cambios en comparación con lo normal) a 30 (valor máximo: funcionamiento sexual marcadamente afectado en comparación con normal). Las calificaciones de <2 para preguntas individuales o una puntuación acumulativa> 10 indican un funcionamiento sexual deficiente subjetivamente (para obtener más detalles, consulte Labbate et al., 2001; Abler et al., 2011). Los efectos secundarios de la medicación fueron evaluados por uno de los médicos del estudio (HG o BA) en una entrevista médica con preguntas abiertas y una parte estructurada (escala de efectos secundarios de UKU, Lingjaerde et al., 1987) en cada sesión. Los efectos sedantes de la medicación se evaluaron con la Escala de somnolencia de Stanford (SSS; Hodes et al., 1973). El análisis de varianza de medidas repetidas (ANOVA) y las pruebas post hoc de Newman Keuls se calcularon para analizar los resultados del cuestionario.

fMRI estímulos

Se utilizaron videoclips eróticos y neutros para la estimulación visual prolongada dentro de un diseño de bloque estándar como en nuestro experimento anterior (Abler et al., 2011). Los videoclips eróticos se extrajeron de películas para adultos comerciales y se describió la interacción sexual (caricias, sexo oral, relaciones sexuales vaginales) entre el hombre 1 y las mujeres 1 o 2. Los videoclips neutrales mostraron a hombres y mujeres interacciones no eróticas emocionalmente neutrales. Se combinaron los estímulos eróticos y neutrales para el color, la cantidad y el género de los sujetos que interactúan, la duración de la interacción y si los sujetos representados estaban vestidos o desnudos. Se presentaron nueve videoclips de cada una de las condiciones de 2 para 20 segundos cada uno, separados por un período de fijación de 20-segundo, dando como resultado una longitud de paradigma total de 720 segundos. Los videoclips se presentaron mediante gafas de video compatibles con resonancia magnética en un orden pseudoaleatorio con un máximo de 2 de clips consecutivos de la misma condición. El orden de los mismos segmentos de video fue compensado entre sujetos y medicamentos.

Adquisición fMRI

Las imágenes de volumen anatómico T1 (vóxeles 1x1x1-mm) y las imágenes de resonancia magnética funcional se adquirieron utilizando un sistema de imágenes de resonancia magnética de cabeza 3T (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Alemania). Se adquirieron veintitrés cortes transversales con un tamaño de imagen de 64 × 64 píxeles y un campo de visión de 192 mm. El grosor de la rebanada fue de 3 mm con un espacio de 0.75 mm, lo que dio como resultado un tamaño de vóxel de 3x3x3.75 mm.

Los cortes se orientaron más inclinados que la línea bicomisural en un ángulo de −15 ° entre los planos transversal y coronal para minimizar el riesgo de susceptibilidad en las estructuras basales del cerebro, incluidas las regiones subcorticales de interés (amígdala, ganglios basales y regiones prefrontal inferiores). Debido a la reducción en el número de cortes como consecuencia del tiempo de repetición (TR) más bien corto de 1.5 segundos, no hubo cobertura total del cerebro. Las imágenes funcionales se registraron utilizando los cambios de medición de imagen en eco-planar de gradiente eco-sensible sensible a T2 * en BOLD. Se obtuvo un total de volúmenes 487 durante la visualización de videoclips a una TR de milisegundos 1500 (milisegundos TE 35, ángulo de giro 90 °). Las primeras imágenes 7 se adquirieron para permitir los efectos de saturación de T1 y luego se descartaron. Dos adquisiciones de imágenes adicionales al comienzo de cada secuencia y no se guardaron en el disco agregado al tiempo de equilibrio T1 (3 segundos). Al final del escaneo, se obtuvo una imagen estructural ponderada por T1 de alta resolución al administrar una secuencia de eco de gradiente de adquisición rápida preparada por magnetización (TR = 2300 milisegundos, TE = 3.93 milisegundos, tiempo de inversión = 1100 milisegundos, ángulo de giro = 12 °, FoV = 256mm, tamaño de matriz: 256 x 256, volumen de vóxel = 1mm³, orientación rebanada: sagital; tiempo de escaneo = 517 segundos).

Análisis de fMRI

El preprocesamiento de imágenes y los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando el mapeo paramétrico estadístico (Departamento de Wellcome, Londres, Reino Unido) con un modelo de efectos aleatorios para los análisis de grupo. Los datos de cada sesión fueron preprocesados, incluidos el cronometraje, la realineación y la normalización en una plantilla estándar (Montreal Neurological Institute) con una resolución espacial de 2x2x2mm³. El suavizado se aplicó con un kernel gaussiano isotrópico FWHM de 8 mm. Las autocorrelaciones intrínsecas se explicaron por AR (1), y las desviaciones de baja frecuencia se eliminaron mediante el filtrado de paso alto.

Análogo a Abler et al. (2011), se realizaron análisis de primer nivel para cada sujeto. Según el modelo lineal general, definimos 2 regresores para analizar cada uno de los 2 tipos de videoestímulos (eróticos, no eróticos). Los bloques de video se modelaron como eventos prolongados oportunos de 20 segundos y se convolucionaron con la función de respuesta hemodinámica. Los 6 parámetros de realineación que modelan el movimiento residual también se incluyeron en los modelos individuales. Ninguna de las series de tiempo contenía movimientos de 1 mm o más en cualquier dirección o rotaciones de> 1 grado entre volúmenes consecutivos. Las imágenes de contraste individuales para las condiciones eróticas y no eróticas se incluyeron luego en un análisis grupal de segundo nivel utilizando un modelo ANOVA con la condición (erótica / no erótica) como primer factor. El tratamiento (PLA / AMS / REB) se agregó como un segundo factor con 3 niveles para probar los efectos de interacción significativa del tratamiento en el contraste de los estímulos eróticos versus no eróticos. Un tercer factor modeló la varianza relacionada con el sujeto.

Los efectos del tratamiento se analizaron mediante el cálculo de las interacciones condición por tratamiento de 1 para tener en cuenta el compuesto activo 1 y la condición activa 1 frente al placebo 1 y la condición de control de 1 (erótica, no erótica; placebo, verum). Teniendo en cuenta la parcialidad de los contrastes t, los efectos se consideraron significativos en un umbral estadístico de P<0.0025, sin corregir a nivel de vóxel y una extensión de agrupación de al menos 419 vóxeles contiguamente significativos correspondientes a un nivel de P<0.05, error familiar (FWE) corregido a nivel de grupo.

Para investigar las correlaciones significativas entre los efectos del tratamiento con fMRI y el funcionamiento sexual subjetivo individual, calculamos además un análisis de regresión múltiple que incorpora cada una de las subescalas de 5 MHG-SFQ dentro de la máscara de la interacción significativa de la condición por tratamiento. Las variables dependientes fueron las estimaciones de los parámetros individuales de la interacción condición por tratamiento del placebo de contraste con la reboxetina. Los regresores fueron la puntuación de diferencia de cada individuo entre el placebo y la reboxetina para cada una de las subescalas 5. Se utilizaron contrastes t de una cola para probar los efectos de regresión significativos. Los efectos fueron considerados significativos a nivel de P<0.0025 a nivel de vóxel y una extensión de agrupación de al menos 16 vóxeles en máscara contiguamente significativos, correspondiente a un nivel de P<0.05, FWE corregido a nivel de clúster.

Resultados

Cuestionarios

Un puntaje promedio de 8.0 (SD 6.04) en la Escala de Depresión de los Centros de Estudios Epidemiológicos no indicó síntomas depresivos relevantes en los participantes.

Los efectos secundarios según lo evaluado por la escala de efectos secundarios de UKU no aparecieron para las siguientes variables: aumento de la duración del sueño, aumento de la actividad de los sueños, distonía, rigidez, hipocinesia / acinesia, lógica de hipercinesia, temblor, acatisia, convulsiones epilépticas, parestesias, aumento de la salivación, diarrea, trastornos de la micción, poliuria / polidipsia, mareos ortostáticos, palpitaciones / taquicardia, aumento de la tendencia a la sudoración, erupción cutánea, prurito, fotosensibilidad, aumento de la pigmentación, aumento de peso, pérdida de peso, galactorrea y ginecomastia. Se proporcionó al menos una indicación de un efecto secundario con cualquiera de los fármacos para los siguientes ítems, mientras que las diferencias entre tratamientos no fueron significativas: dificultades de concentración (F (2,36) = 0.55; P= 0.582), astenia / lasitud / fatiga aumentada (F (2,36) = 2.15; P= 0.131), somnolencia / sedación (F (2,36) = 1.61; P= 0.214), falla la memoria (F (2,36) = 1.00; P= 0.378), depresión (F (2,36) = 1.31; P= 0.283), indiferencia emocional (F (2,36) = 1.18; P= 0.320), perturbaciones de acomodación (F (2,36) = 0.19; P= 0.827), náuseas / vómitos (F (2,36) = 0.24; P= 0.788), estreñimiento (F2,36) = 0.08; P= 0.924), y dolor de cabeza (tensión) (F2,36) = 0.12; P= 0.888). Se observaron diferencias significativas entre tratamientos para los efectos secundarios de 3: reducción de la salivación (F (2,36) = 4.58; P= 0.017), descontento interno (F (2,36) = 3.71; P= 0.034), y duración reducida del sueño (F (2,36) = 6.87; P= 0.003). Las pruebas post-hoc mostraron una disminución de la salivación con reboxetina (REB) en comparación con placebo (P= 0.033) y amisulpride (P= 0.013), mientras que la amisulprida (AMS) no difirió del placebo (P> 0.05). El malestar interno también fue más evidente en REB en comparación con AMS (P= 0.032) pero no en relación con el placebo (P= 0.067); de nuevo, AMS y placebo no difirieron (P> 0.05). Se informó una reducción de la duración del sueño con REB en comparación con placebo (P= 0.006) y AMS (P= 0.004), mientras que la duración del sueño no fue significativamente diferente bajo AMS en relación con el placebo (P> 0.05). Cabe señalar en este contexto que un ANOVA para mediciones repetidas no mostró un efecto significativo del tratamiento sobre la sedación o la somnolencia inmediatamente después de la exploración por resonancia magnética funcional (SSS; F (2,36) = 1.47; P= 0.244; Para más detalles ver tabla S1).

El puntaje general promedio en el MHG-SFQ al momento de la inscripción fue 10.7 (SD 1.70) y 11.7 (SD 2.50) bajo placebo. Las pruebas t pareadas no revelaron diferencias significativas entre el placebo y las puntuaciones de inscripción (t (18) = - 1.55; P= 0.138), y los datos MGH-SFQ al momento de la inscripción no se consideraron más. Los efectos del tratamiento en las puntuaciones de suma en el MHG-SFQ fueron significativos (F (2,36) = 8.10; P= 0.001). Las pruebas post hoc (Newman Keuls) confirmaron un funcionamiento sexual más deficiente con la reboxetina SNRI en comparación con ambos placebo (P= 0.002) y amisulpride (P= 0.003). El funcionamiento sexual bajo el medicamento antidopaminérgico amisulprida no difirió del placebo (P= 0.850). Teniendo en cuenta las diferentes subescalas (Tabla 1), la reboxetina tuvo efectos perjudiciales en relación con el placebo o la amisulprida para la excitación sexual, el orgasmo y la capacidad de lograr / mantener una erección. También se observó una reducción de la satisfacción sexual con la reboxetina en relación con la amisulprida, pero no en comparación con el placebo. Las comparaciones entre amisulpride y placebo no revelaron diferencias significativas en ninguna de las subescalas (Figura 1A-SEGUNDO).

Resultados del ANOVA con el Factor "Tratamiento" (Reboxetine / Amisulpride / Placebo) en las calificaciones promediadas por el grupo para cada subescala del MGH-SFQ.

Figura 1.

A, puntajes promedio totales (DE) en el Cuestionario de Funcionamiento Sexual del Hospital General de Massachusetts (MGH-SFQ). En general, el funcionamiento sexual subjetivo fue significativamente (P<0.05) alteradas con reboxetina en comparación con placebo y amisulprida. Sexual ...

Resultados fMRI

Efectos principales

Replicando resultados anteriores (Abler et al., 2011), los principales efectos de la estimulación visual erótica con placebo (video clips eróticos menos no eróticos) en la presente muestra mostraron significativamente (P<0.05 FWE nivel de agrupamiento corregido) aumento de activaciones neuronales en la circunvolución temporal superior e inferior, circunvolución occipital media, lóbulo parietal inferior, circunvolución frontal inferior, circunvolución precentral, ínsula, hipocampo, mesencéfalo (que comprende partes de la sustancia negra), putamen y núcleo caudado.

Efectos del tratamiento

Se encontraron interacciones significativas de condición por tratamiento para un grupo que comprende el núcleo caudado derecho y partes del putamen anterior derecho y el núcleo lentiforme. Las pruebas post hoc confirmaron que estos efectos estaban relacionados con activaciones neuronales atenuadas con reboxetina en comparación con placebo (ver Tabla 2; Figura 2A-SEGUNDO). La prueba de contraste t invertida en el aumento de la activación neural bajo reboxetina contra placebo no reveló ningún efecto significativo. Además, no se obtuvieron resultados significativos cuando se comparó placebo con amisulprida o amisulprida contra reboxetina, incluso en un umbral estadístico más indulgente de P<0.025 y sin correcciones de racimo.

Interacción significativa entre el tratamiento y la condición al contrastar la reboxetina de Placebo Minus para el contraste de la estimulación no erótica del Erotus (ANOVA; P <0.0025, sin corregir a nivel de vóxel y una extensión de grupo de al menos 419 contiguos ...

Figura 2.

A, interacción significativa placebo-por-reboxetina dentro del núcleo caudado derecho representado en cortes sagitales y transversales en el pico del voxel (P<0.0025, sin corregir a nivel de vóxel y extensión de grupo de al menos 419 contiguamente significativos ...

Análisis de correlación

Se calculó un análisis de regresión múltiple para evaluar las relaciones de los cambios experimentados subjetivamente en el funcionamiento sexual y las activaciones diferenciales de fMRI bajo la reboxetina de SNRI contra el placebo. Revelamos una correlación parcial significativa dentro de la parte ventral del núcleo caudado derecho (coeficiente de correlación parcial media r= 0.709, P = 0.05 FWE corregido a nivel de clúster; número de voxels: 22; valor Z pico: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4) con la subescala MGH-SFQ "interés sexual" que indica que la disminución de la activación neural estuvo acompañada por una disminución del interés sexual (Figura 3 y XNUMX). Ninguna de las otras subescalas MGH-SFQ se correlacionó significativamente con las diferencias de activación de fMRI.

Figura 3.

Resultados del análisis de regresión múltiple de los datos fMRI y subescalas MGH-SFQ como regresores dentro de una máscara que comprende los voxels con una interacción significativa de placebo por reboxetina (tamaño real del grupo: 565). Una correlación significativa (media correlación parcial ...

Discusión

Ampliando nuestra investigación previa (Abler et al., 2011) en los correlatos neurales de la estimulación sexual bajo medicación serotonérgica y dopaminérgica, en el presente estudio nos centramos en los efectos de la medicación noradrenérgica y antidopaminérgica dentro de una nueva muestra de sujetos. Dentro de un diseño cruzado, doble ciego, controlado con placebo, investigamos voluntarios varones sanos 19 utilizando una tarea de videoclips eróticos establecida bajo la administración del fármaco noradrenérgico reboxetina, el agente antidopaminérgico amisulprida y placebo. Reboxetine redujo las calificaciones subjetivas del funcionamiento sexual en comparación con el placebo y la amisulprida, mientras que las calificaciones del funcionamiento sexual no cambiaron con la amisulprida. Específicamente, la excitación sexual y la capacidad para alcanzar el orgasmo y lograr y mantener una erección se vieron afectados por la reboxetina en relación con el placebo y la amisulprida.

La IRMf durante la estimulación erótica replicó activaciones significativas de regiones cerebrales que ya se informaron en estudios anteriores (Redoute et al., 2000; Park et al., 2001; Arnow et al., 2002; Walter et al., 2008; Metzger et al., 2010; Abler et al., 2011; Georgiadis y Kringelbach, 2012), apoyando así la fiabilidad del desafío funcional. Las interacciones significativas de tratamiento por condición se relacionaron exclusivamente con reboxetina (IRSN) en términos de disminución de la activación del núcleo caudado derecho en comparación con placebo y amisulprida. Además, los cambios de activación en la parte ventral del núcleo caudado se correlacionaron con cambios en las calificaciones subjetivas de interés sexual. Junto con los datos de comportamiento sin cambios, no se observaron efectos significativos del tratamiento sobre la activación neural en la estimulación erótica para la AMS en relación con la PLA.

Dado el papel de la dopamina en el procesamiento de estímulos sexuales (Abler et al., 2011; Oei et al., 2012) y las propiedades antidopaminérgicas (Castelli et al., 2001; Assem-Hilger y Kasper, 2005) de amisulprida, se esperaban efectos más pronunciados que los observados (Figura 2B). Esta ausencia de efectos mayores probablemente se asocie con las propiedades farmacológicas dependientes de la dosis del fármaco (Andrade, 2013). Se informaron efectos antipsicóticos de la amisulprida para dosis altas de aproximadamente 400 a 600mg / d, lo que resultó en una D confiable₂ ocupación del receptor (Perrault et al., 1997). Sin embargo, los informes han sugerido la eficacia del antidepresivo en dosis más bajas de 50 a 200mg / d (como se usa en nuestro estudio) mediante el bloqueo de los autorreceptores presinápticos de dopamina (Perrault et al., 1997; Smeraldi, 1998; Montgomery, 2002). Estos efectos prodopaminérgicos leves pueden explicar la falta de alteración del funcionamiento sexual en nuestra muestra. Como otra posible explicación, la dosis actual de amisulprida puede no tener niveles de prolactina en plasma lo suficientemente elevados que comúnmente están relacionados con la disfunción sexual relacionada con la amisulprida (Hartter et al., 2003) y pueden ejercer sus efectos a través de vías dopaminérgicas periféricas en lugar de centrales.

Debido a que el agente noradrenérgico reboxetina ha sido reportado favorablemente con respecto a la disfunción sexual asociada con la medicación antidepresiva (Clayton y Zajecka, 2003a; Baldwin et al., 2006), más bien esperábamos menos efectos perjudiciales de esta droga que observados. Sin embargo, informes anteriores de orgasmo prolongado (Haberfellner, 2002), disfunción eréctil y eyaculación espontánea (O'Flynn et al., 2000; Sivrioglu et al., 2007) así como anorgasmia (Langworth et al., 2006) bajo reboxetina están en línea con los resultados actuales. Suponiendo una relación de curva en u invertida, un aumento de la neurotransmisión noradrenérgica más allá del óptimo de un sistema de NA saludable y ya equilibrado puede relacionarse con la disminución en el funcionamiento sexual, similar a los resultados previos donde la sobreestimulación de NA afectó negativamente el funcionamiento cognitivo en sujetos sanos (Graf et al., 2011).

Funcionalmente, los efectos significativos del tratamiento sobre las activaciones neurales se limitaron al núcleo caudado derecho con activaciones neuronales atenuadas bajo la reboxetina por IRSN en comparación con placebo o amisulprida. La activación del núcleo caudado se ha involucrado constantemente en aspectos del comportamiento social, el amor romántico y el procesamiento erótico de estímulos (Redoute et al., 2000; Bartels y Zeki, 2004; Aron et al., 2005; Walter et al., 2008) con una lateralización a la derecha como en nuestro estudio (Aron et al., 2005; Walter et al., 2008). Además, en estudios anteriores, las medidas de aumento de la turgencia del pene y la erección se han asociado con elevadas activaciones neurales del núcleo caudado (Park et al., 2001; Arnow et al., 2002). Durante la estimulación erótica, la activación del núcleo caudado se ha relacionado con el comportamiento y la recompensa orientados hacia el objetivo (Arnow et al., 2002). Si bien la actividad dentro de las partes más ventrales del estriado, particularmente aquellas que comprenden el núcleo accumbens, se asocia comúnmente con la expectativa y la recepción de incentivos, una investigación reciente en sujetos sanos (Miller et al., 2014) podría asociar los diferentes aspectos de recompensa frente al procesamiento motivacional con la activación diferencial a lo largo del caudado. La activación del cuerpo estriado dorsal aumentó con la motivación, mientras que la activación de más partes ventrales del núcleo aumentó con la recompensa. Por lo tanto, nuestro hallazgo de disminución de la activación de caudado bajo la reboxetina y la correlación de la disminución de la activación con el interés sexual disminuido pueden expresar aspectos predominantemente motivadores de la estimulación erótica. En línea con esta interpretación, un estudio reciente sobre los efectos de la reboxetina en dosis similares y también en sujetos sanos reveló una actividad del estriado ventral no afectado al procesar estímulos alimentarios gratificantes (McCabe et al., 2010).

Dado que el cuerpo estriado en los humanos no está significativamente inervado por las neuronas adrenérgicas (Wallman et al., 2011), las activaciones neuronales atenuadas dentro del caudado bajo el SNRI probablemente reflejan un efecto indirecto del aumento de los niveles de NA. Interacciones recíprocas entre la dopamina y el sistema de NA (Guiard et al., 2008) y la acción inhibitoria de NA sobre las neuronas dopaminérgicas (El Mansari et al., 2010) puede ofrecer una explicación aquí.

Limitaciones

En el presente estudio, solo se investigaron sujetos masculinos para evitar los resultados de sesgo debido a las variaciones hormonales relacionadas con el ciclo menstrual en mujeres (por ejemplo, Abler, et al., 2013). Por lo tanto, los resultados actuales no pueden transferirse fácilmente a una muestra femenina, lo que requeriría un estudio adicional que controle explícitamente el estado hormonal. La reducción de la duración del sueño bajo reboxetina como un efecto secundario esperado de un agente noradrenérgico podría constituir un posible factor para interferir con la adquisición de datos en un desafío funcional. Sin embargo, los resultados de la SSS obtenida inmediatamente después de la exploración de fMRI no indicaron que la somnolencia o la sedación hubieran desempeñado un papel importante. En comparación con las evaluaciones subjetivas en el momento de la inscripción, observamos un ligero aumento, aunque insignificante, en los puntajes sumados de MGH-SFQ ya bajo placebo, lo que puede indicar que la información sobre los posibles efectos secundarios podría haber desencadenado algún tipo de efectos de expectativa incluso con placebo. Sin embargo, tales efectos de expectativa habrían influido de manera oportunista en las diferencias entre verum y placebo, solo si estos efectos hubieran reducido la puntuación de MGH-SFQ bajo placebo, lo que llevaría a un aumento sesgado entre verum y placebo. El ligero aumento en la puntuación MGH-SFQ habla en contra de esta posibilidad.

Si bien los datos del cuestionario pueden informar sobre experiencias subjetivas con el funcionamiento sexual, las mediciones objetivas de aspectos de la respuesta sexual, por ejemplo, la turgencia del pene, deben considerarse además en estudios futuros sobre el mismo tema. En una línea similar, una medición objetiva de la ingesta de alcohol podría ser útil para complementar los informes verbales sobre la adherencia al protocolo del estudio, particularmente en una investigación en estudiantes universitarios jóvenes y sanos. Finalmente, investigaciones adicionales podrían considerar diferentes dosis del mismo medicamento en un experimento para investigar los efectos dependientes de la dosis que podrían explicar la ausencia de un efecto de interacción bajo la dosis relativamente baja de amisulprida.

Conclusión

En un diseño cruzado, doble ciego, controlado con placebo, se investigaron los correlatos neurales del procesamiento del estímulo erótico en sujetos sanos bajo el antidepresivo noradrenérgico reboxetina y el antagonista de la dopamina amisulprida para examinar los efectos de los medicamentos independientemente de las alteraciones relacionadas con la enfermedad en el funcionamiento sexual. estos medicamentos La dosis baja de amisulprida no alteró las calificaciones subjetivas del funcionamiento sexual y, por lo tanto, las activaciones neurales no se vieron afectadas, lo que puede relacionarse con los posibles efectos prodopaminérgicos en dosis bajas de este medicamento. Para el agente noradrenérgico reboxetina, observamos un funcionamiento sexual con deterioro subjetivo en sujetos sanos acompañados de activaciones neurales atenuadas dentro del núcleo caudado que pueden reflejar aspectos motivacionales disminuidos del procesamiento del estímulo erótico bajo agentes noradrenérgicos.

Material suplementario

Para material complementario que acompaña a este trabajo, visite http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Declaración de interés

Todos los autores declaran que no hay intereses financieros o fondos en competencia en relación con el trabajo descrito. C. Metzger y M. Walter fueron apoyados por SFB-779.

AGRADECIMIENTOS

Damos las gracias al Prof. Dr. C. Hiemke y su personal de la Universidad de Mainz (Alemania), Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia, por medir los niveles séricos de drogas.

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