Abril 11, 2017 por David Orenstein
Un fenómeno desgarrador de la adicción es que solo un breve episodio estresante puede recaída del gatillo. En un nuevo estudio detallado sobre la adicción a la cocaína realizado en modelos de ratas, que se parece mucho al comportamiento adictivo del humano, los científicos han identificado lo que parece estar ocurriendo en el cerebro de los mamíferos para hacer que eso suceda y descubrieron la biología molecular que les permite cambiar el estrés inducido. recaer retroceder.
Los resultados, publicados en la revista ELIFE, sugiere una nueva forma de desarrollar medicamentos para combatir. recaídaIncluso un día después de haber ocurrido el estrés.
"Eso es tan crítico porque no quiere estar tomando medicamentos todo el tiempo antes del estrés", dijo la autora principal Julie Kauer, profesora de farmacología molecular, fisiología y biotecnología en la Universidad de Brown.
Cómo persiste la recaída
En el corazón del estudio se encuentran los receptores opioides kappa (κOR) en la superficie de las células cerebrales clave. Los κOR ya se ven como objetivos para el desarrollo de medicamentos contra la adicción, pero para hacer terapias efectivas, los investigadores deben identificar interacciones específicas. En el nuevo estudio, el equipo de científicos de Kauer en Brown y la Universidad de Wyoming hizo observaciones tanto en el comportamiento de las ratas como en el tejido cerebral de las ratas para enfocarse en cómo el estrés parece desencadenar estos receptores para causar una recaída, cómo esa recaída permanece sostenida y cómo ese efecto. puede interrumpirse.
El estudio se centró en el área ventral tegmental (VTA), donde el cerebro refuerza los comportamientos relacionados con el cumplimiento de las necesidades básicas. Algunas veces esas son necesidades saludables, como la comida, pero también pueden ser antojos de drogas, alcohol o nicotina. Dentro del VTA, la recompensa por satisfacer las necesidades está mediada por las neuronas que bombean el neurotransmisor dopamina. Sin embargo, esas neuronas son frenadas por el neurotransmisor inhibitorio GABA, a través de conexiones a otras neuronas llamadas sinapsis.
Los neurocientíficos han sabido que, como en las personas, el estrés induce una recaída en las ratas. Un mecanismo es la liberación de una proteína llamada dinorfina que activa de forma natural las κORs. El nuevo estudio proporciona evidencia de que después de un breve estrés agudo, la dinorfina desencadena un cambio duradero en la conformación de los receptores, específicamente en las sinapsis liberadoras de GABA que inhiben las neuronas liberadoras de dopamina en el VTA.
Este cambio específico, sugieren los resultados, sirve para interrumpir la capacidad de GABA para contener la actividad de las neuronas de dopamina que pueden conducir cocaína- buscando Una vez que se realizó el cambio conformacional en los ORs, los investigadores encontraron que el cambio que promueve la recaída se mantiene vigente durante días sin ningún estrés adicional o cualquier necesidad continua de dinorfina.
Que los κOR continúen comportándose de la misma manera durante días incluso después de un breve estímulo es un nuevo hallazgo en neurociencia, escribieron los autores en eLife: "La nuestra es la primera demostración de cambios inducidos por la experiencia en la actividad constitutiva de estos receptores".
Recaída inversa
En un artículo anterior, los investigadores demostraron que el químico norBNI podría poner fin a la recaída. En el nuevo artículo, mostraron que podían revertir la recaída con norBNI en ratas incluso un día completo después del estrés.
Ahora también saben más sobre cómo funciona. En un experimento clave del nuevo estudio, demostraron que el norBNI activa una vía molecular en las neuronas llamada JNK (pronunciado "basura") para restaurar los kOR a su conformación normal que no presenta señalización sostenida. También demostraron que el simple hecho de bloquear la unión de la dinorfina a los κOR no restauraba la actividad de la neurona GABAérgica y, por lo tanto, no sería una estrategia productiva de desarrollo de fármacos.
En otro experimento, demostraron que, si bien la recaída se puede prevenir bloqueando la liberación de dinorfina antes de que ocurra el estrés, bloquear la liberación de dinorfina después de que ocurre el estrés no sirve de nada. El desafortunado trabajo de Dynorfina ya está hecho.
Dada su evidencia, lo que el equipo de Kauer teoriza es que el estrés, a través de la dinorfina, enciende un interruptor en κOR que apaga la señalización normal de GABA en las sinapsis relevantes durante días. Usar norBNI es como activar otro interruptor, a través de JNK, que rescata la señalización normal de GABA.
En farmacología humana, reconoció Kauer, el norBNI no se ve favorecido porque sus efectos persisten durante semanas y podrían causar efectos secundarios no deseados, pero por eso es útil saber que aprovecha la vía JNK para hacer su trabajo.
"JNK va a ser una importante vía en el futuro", dijo Kauer. "Quizás podrías usar algo más que norBNI para manejar JNK".
Eso, a su vez, algún día podría proporcionar a las personas que se han recuperado de la adicción a la cocaína un medicamento que impide el regreso de los antojos debido a estrés.
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