DeltaFosB-overexpressie in de Nucleus Accumbens verbetert seksuele beloning bij vrouwelijke Syrische hamsters (2009)

OPMERKINGEN: ΔFosB is een chemische stof die nodig is om verslavingen te veroorzaken. Zowel drugsverslaving als gedragsverslavingen correleren met een accumulatie van Delta FosB. Blokkeer Delta FosB en de verslaving houdt op. Hier wordt aangetoond dat seksuele ervaring Delta FosB verhoogt en leidt tot een sensibilisatie van het beloningscentrum. Sensibilisatie veroorzaakt een hogere afgifte van dopamine waardoor de activiteit of het geneesmiddel aantrekkelijker wordt. In wezen is seks een verslavingsproces. Deze studie vergrootte ook de genetische deletie van Delta FosB, waardoor de lonende aspecten van seks de normale niveaus overstijgen. Zou het gebruik van internetporno een stijging van Delta FosB kunnen veroorzaken die verder gaat dan het normale niveau? Zou dit leiden tot verslaving en herbedrading van neurale paden? Lijkt redelijk.

VOLLEDIGE STUDIE: ΔFosB Overexpressie in de Nucleus Accumbens verbetert seksuele beloning bij vrouwelijke Syrische hamsters

Genen Brain Behav. 2009 juni; 8 (4): 442-449. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2009.00491.x.

VL Hedges, 1 S. Chakravarty, 2 EJ Nestler, 2 en RL Meisel1

Abstract

Herhaalde activering van het mesolimbische dopaminesysteem resulteert in aanhoudende gedragsveranderingen vergezeld van een patroon van neurale plasticiteit in de nucleus accumbens (NAc). Omdat de accumulatie van de transcriptiefactor ΔFosB een belangrijke component van deze plasticiteit kan zijn, is de vraag die in ons onderzoek wordt behandeld, of ΔFosB wordt gereguleerd door seksuele ervaring bij vrouwen. We hebben aangetoond dat vrouwelijke Syrische hamsters die seksuele ervaring hebben gehad, verschillende gedragsveranderingen vertonen, waaronder verhoogde seksuele efficiëntie met naïeve mannelijke hamsters, seksuele beloning en een verhoogde gevoeligheid voor psychomotorische stimulerende middelen (bijv. Amfetamine).

Onlangs hebben we aangetoond dat seksuele ervaring de niveaus van ΔFosB in het NAc van vrouwelijke Syrische hamsters verhoogde. De focus van deze studie was om de functionele gevolgen van deze inductie te onderzoeken door te bepalen of de constitutieve overexpressie van ΔFosB door adeno-geassocieerde virale (AAV) vectoren in het NAc zouden de gedragseffecten van seksuele ervaring kunnen nabootsen.

Dieren met AAV-gemedieerde overexpressie van ΔFosB in het NAc vertoonden bewijs van seksuele beloning in een geconditioneerde locatievoorkeur paradigma onder omstandigheden waarbij controledieren die een injectie van AAV-groen fluorescerend eiwit (GFP) in het NAc kregen dit niet deden. Seksuele gedragstests lieten verder zien dat mannetjes die gepaard waren met de AAV-ΔFosB-vrouwtjes een verhoogde copulatie-efficiëntie hadden, gemeten aan de hand van het aantal mounts met intromissie in vergelijking met mannen die gepaard waren met de AAV-GFP-vrouwtjes. Deze resultaten ondersteunen een rol voor ΔFosB bij het bemiddelen van natuurlijk gemotiveerd gedrag, in dit geval vrouwelijk seksueel gedrag, en bieden nieuw inzicht in de mogelijke endogene werkingen van ΔFosB.

Introductie

Ervaring met drugs van misbruik, gemotiveerd gedrag, wielloopgedrag of instrumentele leerresultaten bij de activering van het mesolimbische dopamine-systeem en aanhoudende wijzigingen in de nucleus accumbens (NAc) (Becker et al., 2001, Di Chiara et al., 1998, Harris et al., 2007, Kumar et al., 2005, Meisel & Mullins, 2006, Nestler, 2008, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kumaresan, 2006, Wolf et al., 2004). Structurele veranderingen, met name de vorming van dendritische stekels, zijn een belangrijk onderdeel van deze op ervaring gebaseerde plasticiteit (Allen et al., 2006, Luwte et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson en Kolb, 2004), die lang blijft nadat de gedragservaring of de toediening van geneesmiddelen is gestopt (McClung en Nestler, 2008, Meisel & Mullins, 2006, Wolf et al., 2004).

De transcriptiefactor ΔFosB heeft moleculaire eigenschappen die het een goede kandidaat maken om de blijvende structurele en gedragsmatige modificaties als gevolg van gedrags- of drugservaringen te mediëren (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Colby et al., 2003, Doucet et al., 1996, Hoop et al., 1994, Kelz et al., 1999, McClung en Nestler, 2003, McClung et al., 2004, McDaid et al., 2006, Nakabeppu en Nathans, 1991, Nestler, 2008, Nye et al., 1995, Olausson et al., 2006, Perrotti et al., 2008, Wallace et al., 2008, Werme et al., 2002, Zachariou et al., 2006). ΔFosB is een alternatief splitsingsproduct van het onmiddellijke vroege gen fosB (Mumberg et al., 1991, Nakabeppu en Nathans, 1991) en, in tegenstelling tot het FOSB-eiwit met de volledige lengte, heeft de afgeknotte ΔFosB een ongewone stabiliteit die resulteert in accumulatie van het eiwit na herhaalde stimulatie (Chen et al., 1997, Chen et al., 1995, Hoop et al., 1994, Kelz et al., 1999, Perrotti et al., 2008, Zachariou et al., 2006). Hoewel het mechanisme waarmee de fosB-gen is alternatief gesplitste resten onbekend, de afknotting van het eiwit samen met fosforylering beschermt het eiwit tegen snelle proteasomale afbraak en produceert een hoger niveau van transcriptionele activiteit vergeleken met meer transiently-lived FosB-familieleden (Carle et al., 2007, Ulery en Nestler, 2007, Ulery et al., 2006). Het postulaat is dat accumulatie van ΔFosB-eiwit patronen van genexpressie oplevert die ten grondslag liggen aan de effecten van ervaring op gedrag en cellulaire plasticiteit op lange termijn (McClung en Nestler, 2008).

We hebben vrouwelijk seksueel gedrag in Syrische hamsters gebruikt als een model van op ervaring gebaseerde plasticiteit in de hersenen (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley en Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert en Meisel, 1999, Køhlert et al., 1997, Meisel et al., 1993, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006). Een voordeel van werken met seksueel gedrag is het vermogen om het niveau van de ervaringen van een dier te beheersen door ofwel volledig seksueel naïeve dieren te hebben, of door dieren op verschillende manieren bloot te stellen aan verschillende niveaus van seksuele ervaring. We hebben eerder aangetoond dat herhaalde seksuele ervaring resulteert in sensitisatie van het mesolimbische dopamine-systeem, analoog aan dat van drugsmisbruik (Bradley et al., 2005b, Bradley en Meisel, 2001, Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni & Di Chiara, 1999, Hoop et al., 1992, Kelz et al., 1999, Kohlert en Meisel, 1999, Pierce & Kalivas, 1995, Pierce & Kalivas, 1997a, Pierce & Kalivas, 1997b, Robinson & Kolb, 1999a). Bijvoorbeeld, zoals de effecten van medicijnen, verhoogt herhaalde seksuele ervaring dendritische stekels in middelgrote stekelige neuronen van het NAc (Luwte et al., 2006, Li et al., 2003, Meisel & Mullins, 2006, Norrholm et al., 2003, Robinson et al., 2001, Robinson en Kolb, 1997, Robinson & Kolb, 1999a, Robinson & Kolb, 1999b, Robinson en Kolb, 2004). Verder hebben we gevonden dat AFosB / FosB-kleuring aanhoudend verhoogd is in de NAc na herhaalde seksuele ervaring (Meisel & Mullins, 2006).

Gegeven dat seksuele ervaring langdurige expressie van familieleden van FosB kan produceren, was het doel van deze studie om ΔFosB-expressie te manipuleren om de gedragsgevolgen van herhaalde seksuele ervaring na te bootsen. Na virale gemedieerde overexpressie van ΔFosB in het NAc, werden vrouwelijke Syrische hamsters getest op verbeterde geconditioneerde plaatsvoorkeur en ook verhoogde copulatie-efficiëntie met naïeve mannelijke hamsters, twee eindpunten waarvan eerder is aangetoond dat ze worden beïnvloed door herhaalde seksuele ervaring (Bradley et al., 2005b, Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996, Meisel & Mullins, 2006). we rapporteer hier dat door ΔFosB tot overexpressie te brengen in de NAc van vrouwelijke hamsters die minimale seksuele ervaring hebben, we gedragsveranderingen kunnen produceren die vergelijkbaar zijn met die vrouwen met uitgebreidere seksuele ervaringen.

Materialen en methoden

Experimentele onderwerpen

Mannelijke en vrouwelijke Syrische hamsters werden afgeleverd op ongeveer 60-dagen van Charles River Breeding Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). Vrouwtjes werden individueel gehuisvest in plastic kooien (50.8 cm lang x XUMUM cm breed x 40.6 cm hoog), terwijl de mannelijke stimulusdieren in groep werden gehuisvest in identieke kooien in aantallen van drie of vier. De dierenkamer werd op een gecontroleerde temperatuur van 20.3 ° C gehouden met een 22: 14 uur licht-donker schema (licht op tussen 10: 1 en 30: 11 pm). Voedsel en water waren beschikbaar voor de dieren ad libitum.

Alle procedures die werden gebruikt in dit experiment waren in overeenstemming met de National Institutes of Health Richtlijnen voor de verzorging en het gebruik van laboratoriumdieren en werden goedgekeurd door de Purdue Animal Care and Use Committee.

Chirurgie

Vrouwelijke hamsters werden bilateraal geovariectomiseerd onder natriumpentobarbitalanesthesie (Nembutal; 8.5 mg per 100 gm lichaamsgewicht, ip), kregen aanvullend anestheticum en ondergingen daarna bilaterale stereotaxische chirurgie voor de aflevering van virale vectoren. Tijdens stereotaxische operaties werd het hoofd geschoren en de huid en spieren ingetrokken. Een klein gaatje werd in de schedel geboord en een 5 μL Hamilton-injectiespuit werd verlaagd tot het niveau van de NAc vanuit een 2 ° laterale hoek om de laterale cerebrale ventrikels te verwijderen. De injectiespuit werd vóór 5 min op zijn plaats gehouden voorafgaand aan injecties en vervolgens werd ofwel adeno-geassocieerd virus (AAV) -GFP of AAV-ΔFosB (0.7 μL) over 7 min in de NAc afgeleverd, waarna de spuit op zijn plaats werd gehouden voor een extra 5 min. Deze procedure werd herhaald voor de contralaterale zijde van de hersenen.

Virale vectoren

AAV wordt gekenmerkt door het vermogen om neuronen efficiënt te transfecteren en om specifieke transgenexpressie gedurende lange perioden te behouden (Chamberlin et al., 1998). AAV-vectoren bestaan in verschillende serotypen op basis van de karakterisering van hun capside-eiwitlaag. Dit experiment maakte gebruik van een AAV2 (serotype 2) van Stratagene met een titer van meer dan 10⁸/ μl die groen fluorescerend eiwit (AAV-GFP) tot expressie brengt, evenals een AAV-vector die constructies had voor zowel ΔFosB als GFP (AAV-ΔFosB-GFP). De virale vectoren werden ten minste 3 weken voorafgaand aan gedragstesten in het NAc geïnjecteerd om ABOB-overexpressie te laten ontwikkelen. Deze AAV-vectoren bemiddelen transgene expressie in ratten en muizen die maximaal wordt binnen 10-dagen na injectie en vervolgens op dit niveau blijven gedurende ten minste 6 maanden (Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006). Belangrijk is dat de vectoren alleen neuronen infecteren en geen toxiciteit produceren die groter is dan alleen vehikelinfusies. Details van de productie en het gebruik van deze vectoren zijn te vinden in eerdere publicaties (Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006).

Seksuele ervaring

Alle ovariëctomiseerde vrouwelijke hamsters werden eenmaal per week geprimed voor seksuele ervaring door twee dagelijkse subcutane injecties van estradiolbenzoaat (10 μg in 0.1 ml katoenzaadolie) ongeveer 48 uur en 24 uur voorafgaand aan de test op seksueel gedrag te geven, gevolgd door een subcutane injectie van progesteron (500 μg in 0.1 ml katoenzaadolie) 4-6 uur voorafgaand aan de test op seksueel gedrag. Vrouwtjes die seksuele ervaring kregen, kregen een seksueel ervaren mannelijke hamster aangeboden voor een 10 min sessie 4-6 uur na de injectie met progesteron. Elke man en vrouw was slechts eenmaal gekoppeld tijdens de duur van de seksuele ervaringstests.

Geconditioneerde plaats voorkeur

Een vooringenomen geconditioneerd plaatsvoorkeurparadigma werd gebruikt in dit experiment (Tzschentke, 1998). Ons geconditioneerd plaatsvoorkeurapparaat (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996) bestaat uit een wit en een grijs compartiment (60 × 45 × 38 cm) verbonden door een duidelijk centraal compartiment (37 × 22 × 38). De hoofdcompartimenten werden verder gedifferentieerd door bedden van aspen (Harlan Laboratories, IN) in het grijze compartiment en maisbeddegoed (Harlan Laboratories, IN) in het witte compartiment. De ovariectomized vrouwelijke hamsters waren hormonaal geprimed voorafgaand aan de pre-test, seksuele conditioneringssessies en de post-test. Tijdens de pretest werd het dier in de heldere centrale kamer geplaatst en was het vrij om door de verschillende compartimenten te dwalen voor 10 min om een initiële voorkeur voor elk compartiment vast te stellen. Omdat alle dieren een initiële voorkeur voor de witte kamer vertoonden, werd conditionering uitgevoerd in de grijze kamer. De priming van het hormoon werd herhaald tijdens de 2 (Groepen 2-5) of 5 weken (Groep 1) van conditionering. Tijdens conditionering kregen vrouwen gedurende 10 min seksuele ervaring met een man in het grijze compartiment, met gemeten vrouwelijke copulatieparameters (lordosis latentie en totale duur van de lordose). Een uur na de seksuele ervaringstest, werd de vrouw alleen geplaatst in de witte kamer voor 10 min. Een controlegroep van vrouwen die geen seksuele ervaring hebben gehad, was hormonaal geprimed maar werd afzonderlijk in elke kamer geplaatst voor 10 min. Na de 2- of 5-weken van conditionering kregen de dieren een posttest waarin ze weer vrij waren om door de kamers te dwalen voor 10 min. Ongeacht de groep werden alle posttesten zeven weken na de stereotaxische operatie uitgevoerd en daarom werden alle dieren opgeofferd met hetzelfde niveau van virale expressie. Er waren 5-groepen van dieren in dit experiment: een positieve controlegroep dieren ontving bilaterale AAV-GFP en kreeg 5 wekelijks seksueel gedrag in paren met een mannetje (groep 1, n = 8). Twee negatieve controlegroepen kregen geen seksuele conditionering voor 2-weken en kregen ofwel AAV-ΔFosB (groep 2, n = 5) of AAV-GFP (groep 3, n = 4). Ten slotte waren er dieren die 2 weken aan seksueel gedrag koppelen met een man met een bilaterale injectie van AAV-ΔFosB (Groep 4, n = 7) of AAV-GFP (Groep 5, n = 7).

Naïef mannelijk experiment

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat seksueel ervaren vrouwelijke hamsters de copulatoire efficiëntie van interacties met hun seksueel naïeve mannelijke partners kunnen verbeteren (Bradley et al., 2005b). Deze test werd ongeveer een week na de geconditioneerde place preference post-test gegeven aan de twee groepen dieren die 2 weken seksuele conditionering ontvingen (Groepen 4 en 5). Vrouwtjes waren hormonaal geprepareerd voor seksuele ervaring zoals beschreven. Tijdens de 10 min test werd een seksueel naïeve mannelijke hamster geïntroduceerd in de thuiskooi van de vrouw en de testsessie werd op video opgenomen voor latere analyse. Het aantal mounts en intromissies (inclusief ejaculations) door de man, evenals de proportie van totale mounts die intromission (hit rate) bevatten, werden bepaald op basis van de videoband.

immunohistochemie

Immunokleuring werd uitgevoerd op alle dieren om zowel de locatie van de virusinjectie als de anatomische omvang van eiwitexpressie te verifiëren. Vrouwen kregen een overdosis Sleepaway (0.2 ml ip, Fort Dodge Laboratories, Fort Dodge, IA) en intracardiaal geperfuseerd met 25 mM fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS) voor 2 min (ongeveer 50 ml) gevolgd door 4% paraformaldehyde in 25 mM PBS voor 20 min (ongeveer 500 ml). De hersenen werden verwijderd en post-gefixeerd gedurende 2 uur in 4% paraformaldehyde en vervolgens overnacht bij 10 ° C in een 4% sucrose-oplossing in PBS geplaatst. Dieren die alleen bilaterale AAV-GFP ontvingen, hadden seriële coronale secties (40 μm) gesneden uit bevroren weefsel in 25 mM PBS plus 0.1% runderserumalbumine (BSA) (wasbuffer) en vervolgens direct op glaasjes gemonteerd en afgedekt terwijl ze nog steeds nat waren met 5% n-propyl-galaat in glycerine. Dieren die bilateraal AAV-ΔFosB ontvingen, hadden seriële coronale secties (40 μm) gesneden uit bevroren weefsel en vervolgens 3-maal gespoeld voor 10 min in wasbuffer. AAV-AFosB-dieren werden alleen geanalyseerd op AFosB-expressie en werden daarom geïncubeerd in AFosB / FosB-primair antilichaam (1: 10000, sc-48 Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, CA) in wasbuffer plus 0.3% Triton-X 100 bij kamertemperatuur voor 24 uur en vervolgens verplaatst naar 4 ° C voor 24 uur. Deze concentratie van primair antilichaam werd gekozen omdat het slechts minimale endogene AFosB / FosB-kleuring produceert. Volgend op incubatie in primair antilichaam werden de coupes 3 maal gespoeld gedurende 10 min in wasbuffer, en vervolgens geïncubeerd in gebiotinyleerd secundair antilichaam voor 45 min bij kamertemperatuur (1: 200, Vector, Burlingame, CA). De secties werden vervolgens 3 maal gewassen voor 10 min in wasbuffer alvorens te worden geïncubeerd in streptavidine Alexa Fluor 594 conjugaat (1: 500, Molecular Probes, Eugene, OR). Volgend op deze incubatie werden de secties 3 maal gewassen voor 10 min in wasbuffer en daarna gemonteerd op objectglaasjes en afgedekt terwijl ze nog steeds nat waren met 5% n-propylgallaat in glycerine.

Microscopische analyse

Objectglaasjes werden geanalyseerd met een Leica DM4000B-lichtmicroscoop met fluorescent vermogen gekoppeld aan een Leica DFC500 digitale camera. Digitale beelden van zowel de rechter als linker injectieplaatsen van elke sectie werden serieel geanalyseerd met behulp van fluorescentiemicroscopie om de injectieplaatsing in het NAc te lokaliseren. De secties van elk dier werden geanalyseerd om de rostrale tot caudale verspreiding van virale expressie te vinden en ook de anatomische locatie van de grootste expressiediameter. Verder werden binnen deze secties de aantallen met FosB gekleurde cellen geteld in ImageJ van opgeslagen digitale afbeeldingen. Omdat ons doel simpelweg het verkrijgen van een geschat aantal cellen was, werden stereologische methoden niet gebruikt.

Resultaten

Tijdsverloop van door virussen gemedieerde overexpressie van ΔFosB in het NAc van vrouwelijke Syrische hamsters

Een afzonderlijke groep dieren werd initieel gebruikt om een tijdsverloop van door virale gemedieerde AFosB-overexpressie in de vrouwelijke hamster te vinden. Analyse van ΔFosB-expressie op de 3 (n = 5), 6 (n = 6) en 9 (n = 2) weektijden wees uit dat 3 weken na de stereotaxische operatie een niveau van ΔFosB-overexpressie produceerden dat werd onderhouden via 6 en 9 weken na de stereotaxische operatie. Virale expressie was overwegend nucleair, maar werd ook gevonden in het cytoplasma en zelfs de dendrieten van sommige tot overexpressie brengende cellen. Van de dertien dieren die het tijdsverloop-experiment omvatten, hadden vier dieren rostrale NAc-kernvirale injecties, waarvan er één zich uitspreidde in de bedkern van de stria-terminale (BNST). De overige negen dieren hadden caudale injectieplaatsingen, zeven in de caudale kern en twee in de caudale omhulling van het NAc. Slechts één van de caudaalshell-injecties kruiste caudaal in de BNST, terwijl zes van de injecties in de caudale kern caudaal overgaan in de BNST. De gemiddelde grootste diameters van virale expressie voor elk tijdstip bleken respectievelijk 0.9 mm, 1.2 mm en 1.0 mm voor 3-, 6- en 9-weken te zijn. Deze gemiddelde diameters werden onderworpen aan een variantie-analyse en bleken niet significant verschillend te zijn. Daarom zijn in de volgende gedragsexperimenten gedragstesten gestart rond 3 weken na de stereotaxische operatie en dieren werden rond 9 weken na de stereotaxische operatie opgeofferd om ervoor te zorgen dat de virale expressie op een consistent niveau werd gehouden.

Immunohistologische analyse van virale injecties van AAV-ΔFosB en AAV-GFP

Hersensecties van elk dier gebruikt in de gedragsexperimenten werden serieel geanalyseerd in een coronair vlak voor de anatomische locatie van virale injectie. Een totaal van 12-dieren werd geanalyseerd op hun bilaterale ΔFosB-expressie door het aantal cellen en de injectieplaatsing, die werd bepaald door het volgen van de resterende naaldsporen. Hoewel injectieplaatsing werd geanalyseerd in een coronale sectie (Figuur 1), eiwitexpressie verlengd in een rostraal-caudale ellips vanaf de injectieplaats en ook verspreid in een dorsale-ventrale ellips vanaf de injectieplaats. Van de vijf dieren die werden geanalyseerd uit Groep 2, was 70.5% van de overexpersiecellen in het NAc (mediaan = 16,864-cellen, lager kwartiel = 7,551-cellen, bovenste kwartiel = 20,002-cellen, interkwartielbereik = 12,451). De zeven dieren geanalyseerd uit Groep 4 vertoonden 65.6% virale overexpressie in het NAc (mediaan = 9,972 cellen, lager kwartiel = 5,683 cellen, bovenste kwartiel = 11,213 cellen, interkwartielafstand = 5530.). Deze celtellingen vertegenwoordigen virale overexpressie in plaats van endogene kleuring als gevolg van de doelgerichte verdunning van het primaire antilichaam.

Eiwitexpressieniveaus gemedieerd door AAV-GFP of AAV-ΔFosB 12 vinden plaats na injectie. Top. GFP-overexpressie was overwegend nucleair maar bleek zich ook te verspreiden naar het cytoplasma en de dendrieten van cellen. Bodem. ΔFosB-eiwitexpressie nam nagebootst ...

Van de 24 bilaterale injectieplaatsen bevonden twaalf zich in de rostrale kern van het NAc, waarvan zes virale expressie hadden die zich caudaal in de BNST uitspreidde. De overige twaalf injectieplaatsen bevonden zich in het caudale NAc. Een van de twaalf injecties was in de caudale schaal en verspreidde zich caudaal in de BNST. De laatste elf injectieplaatsen bevonden zich allemaal in de caudale kern van het NAc, waarvan er acht zich caudaal in de BNST verspreidden. Alle injecties waren gecentreerd rondom de voorste commissuur, behalve de injectie in de caudale schaal van de NAc die iets meer mediaal was dan de voorste commissuur (Figuur 2). Alle dieren vertoonden geschikte overexpressie van ofwel GFP of AFosB en werden daarom gebruikt in daaropvolgende gedragsanalyse. Geen dieren werden van het onderzoek uitgesloten vanwege een slechte anatomische injectieplaatsing. Verder, omdat alle injecties gericht waren op de accumulatiekern en slechts één injectie de schaal omvatte, werd geen statistische analyse uitgevoerd op de injectieplaatsen.

Anatomische lokalisatie van virale injectieplaatsingen van proefdieren. Cirkels geven de plaatsing van AAV-GFP weer en vierkanten geven de plaatsing van AAV-ΔFosB weer. a. AAV-GFP injectieplaatsingen voor dieren met 5 wekslachtige conditionering (Groep 1). ...

AAV vectoroverexpressie van ΔFosB in de NAc van vrouwelijke Syrische hamsters resulteert in een verbeterde seksuele beloning

Om te beoordelen of de overexpressie van ΔFosB in het NAc een effect had op de seksuele beloning, gebruikten we het geconditioneerde plaatsvoorkeursparadigma. In deze test ondergingen 0, 2 of 5 weken seksuele conditionering. Tijdens seksuele conditionering werden lordosis-latentie en duur geregistreerd voor elke vrouwelijke hamster. Noch lordosis latency (Groep 1: 553 sec ± 7 sec, Groep 4: 552 sec ± 7 sec, Groep 5: 561 sec ± 7 sec,) noch lordosatieduur (Groep 1: 485 sec ± 15 sec, Groep 4: 522 sec ± 10 sec, Groep 5: 522 sec ± 12 sec) tijdens seksuele conditionering verschilde significant tussen groepen gedurende de test, ongeacht de virale injectie. Daarom hadden noch de overexpressie van GFP noch AFosB enig effect op het receptieve gedrag van de vrouwtjes.

Elke groep uit de geconditioneerde plaatsvoorkeursprocedure werd afzonderlijk geanalyseerd met een herhaalde meet-t-test tussen de hoeveelheid tijd doorgebracht in het conditioneringscompartiment (grijs compartiment) tijdens de pre-test en de post-test. De statistische analyse werd niet uitgebreid tussen groepen. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat vijf conditionerende seksuele ervaringen voldoende zijn om significante veranderingen in plaatsvoorkeur te detecteren (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Inderdaad, de positieve controlegroep bestaande uit vrouwelijke dieren die GFP in het NAc tot overexpressie brengen en die vijf conditionerende seksuele ervaringen hebben gekregen, hebben significant meer tijd doorgebracht tijdens de posttest in de grijze kamer gecombineerd met de seksuele ervaring vergeleken met de pre-conditioningprestatie, t (8 ) = -3.13, P<0.05. Zoals verwacht, veranderden dieren die geen conditionerende seksuele ervaringen kregen, de hoeveelheid tijd in beide kamers niet significant, ongeacht de virale injectie. Vrouwtjes die GFP tot overexpressie brachten en die 2 conditionerende seksuele ervaringen kregen, vertoonden geen plaatsconditionering, terwijl vrouwtjes die twee conditionerende seksuele ervaringen kregen met overexpressie van ΔFosB significant meer tijd in de kamer doorbrachten in combinatie met seksuele ervaring tijdens deze posttest, t (7) = -2.48, P <0.05 (Figuur 3).

Geconditioneerde plaatsvoorkeur na virale injectie. Deze grafiek toont het gemiddelde (± SEM) aantal seconden tijdens de pre-conditioneringstest (Pre) en de postconditioneringstest (Post) die elke groep hamsters in het grijze compartiment heeft doorgebracht. ...

AAV vector overexpressie van ΔFosB in de NAc van vrouwelijke Syrische hamsters verbetert hun copulatory efficiëntie met naïeve mannen

Een week na de geconditioneerde place preference post-test werden vrouwen met 2 weken aan seksuele conditietests (groepen 4 en 5) onderworpen aan een naïeve test voor mannelijk seksueel gedrag. In deze test verbeterden AAV-ΔFosB-vrouwen met 2-eerdere seksuele ervaringstests hun copulatie-efficiëntie aanzienlijk meer dan AAV-GFP-vrouwen met 2 eerdere seksuele ervaringen (Figuur 4). Het hitpercentage (het aandeel van de totale mounts dat intromissie omvatte) van seksueel naïeve mannen die waren gepaard met de AAV-ΔFosB-vrouwtjes was significant hoger dan het hitpercentage van naïeve mannen gepaard met AAV-GFP-vrouwtjes, t (14) = 4.089 p <0.005.

Copulatoire efficiëntie van naïeve mannelijke hamsterpartners. Deze grafiek toont de gemiddelde (± SEM) hit rate (de proportie van totale mounts inclusief intromissie) van de naïeve mannelijke hamsters die gepaard waren met AAV-GFP-vrouwen ...

Discussie

Eerdere experimenten waarbij AAV-vectoren werden gebruikt voor overexpressie van ΔFosB, werden uitgevoerd in modelsystemen van ratten of muizen (Wallace et al., 2008, Winstanley et al., 2007, Zachariou et al., 2006). We valideerden de virale expressiepatronen in de hersenen van de hamster door immunohistochemische kleuring. Deze analyse toonde effectieve expressie van ΔFosB die verscheen zo snel als 3 weken na intracraniële injectie en bleef verhoogd gedurende 9 weken in onze tijdsverloopanalyse en tot 12 weken in de gedragsexperimenten.

In ons model van seksuele ervaring leidt herhaalde copulatory interacties door de man tot een sensitisatie van dopamine-afgifte in het NAc (Kohlert en Meisel, 1999, Køhlert et al., 1997) die versterkende gevolgen heeft in een geconditioneerd plaatsvoorkeurparadigmam (Meisel & Joppa, 1994, Meisel et al., 1996). Deze dopaminesensibilisatie, evenals het vermogen van vrouwelijke hamsters om succesvolle intromissie door het stijgende mannetje te reguleren als gevolg van herhaalde seksuele ontmoetingen, toont een associatieve respons (Bradley et al., 2005b). We hebben aangetoond dat dit versterkte seksuele gedrag kan worden versterkt door overexpressie van ΔFosB in het NAc in de context van subdrempel seksuele ervaring, analoog aan de verbetering in instrumentele reacties op cocaïne, morfine of voedselconsumptie na vergelijkbare overexpressie van ΔFosB (Colby et al., 2003, Olausson et al., 2006, Zachariou et al., 2006). Deze verbetering in seksuele interacties met de mannelijke volgende seksuele ervaring werd weerspiegeld door de verwerving van een geconditioneerde plaatsvoorkeur. ikt is redelijk om ΔFosB te beschouwen als acteren als een transcriptionele nexus die zowel langetermijnwijzigingen in gedrag als de onderliggende neuronale plasticiteit veroorzaakt als gevolg van de activering van de stroomafwaartse doelen van ΔFosB.

Aangezien verhoging van ΔFosB deze effecten produceert, moeten de onderliggende mechanismen worden overwogen. Er zijn zeer weinig geïdentificeerde moleculaire gevolgen die het gevolg zijn van de accumulatie van ΔFosB. Microarraystudies van muizen die AEFosB tot overexpressie brachten, duidden toenamen aan in serine / threonine cycline afhankelijk kinase-5 (Cdk5), nucleaire factor kappa B (NF-KB), GluR2-subeenheid van de glutamaatreceptor en dynorfine. (Ang et al., 2001, Bibb, 2003). Het is onduidelijk hoe deze moleculaire gebeurtenissen de plasticiteit en dendritische wervelkolomvorming kunnen beïnvloeden, hoewel Cdk5 een rol heeft gespeeld bij het verhogen van de dichtheid van de dendritische wervelkolom (Bibb, 2003, Cheung et al., 2006, Kumar et al., 2005, Norrholm et al., 2003) en GluR2-subeenheden of NF-KB zijn betrokken bij synaptische (Ang et al., 2001, Nestler, 2001, Peakman et al., 2003). In toekomstige studies willen we ons concentreren op deze en andere mogelijke stroomafwaartse transcriptiedoelstellingen van ΔFosB om te bepalen hoe hun activiteit fluctueert met de accumulatie van ΔFosB na herhaald seksueel gedrag.

Er is een uitgebreide literatuur met verschillende rollen die de schaal en kern van het NAc spelen in gemotiveerd gedrag (Brenhouse & Stellar, 2006, Cadoni & Di Chiara, 1999, Perrotti et al., 2008, Pierce & Kalivas, 1995). Eerder onderzoek in ons laboratorium heeft consequent de cellulaire effecten van seksuele ervaring op de kern van de accumbens geïdentificeerd (Bradley et al., 2005a, Bradley et al., 2005b, Bradley en Meisel, 2001, Bradley et al., 2004, Kohlert en Meisel, 1999, Køhlert et al., 1997, Meisel et al., 1993), die de basis vormen voor onze gerichtheid op de NAc-kern in deze studie. Onze analyse van de anatomische omvang van ΔFosB-overexpressie wees uit dat hoewel de injecties inderdaad gericht waren op de caudale kern van de NAc, ΔFosB-expressie vaak caudaal in de rostrale BNST uitzaaide. Hoewel de caudale NAc en rostrale BNST zeker anatomisch verschillende kernen zijn, zijn ze niet noodzakelijk functioneel verschillend omdat beide regio's veel van de mechanistische elementen coderen die van belang zijn voor motivatieprocessen (bijv. Koob et al., 2004). In onze microdialyse-onderzoeken van vrouwelijke hamsters (Køhlert et al., 1997), zagen we een onvermogen om rostrale BNST-probeplaatsingen te onderscheiden van die in het caudale NAc in termen van basale dopaminegehalten, dopaminereacties op seksuele interacties met mannen of patronen van dopaminerge afferente innervatie. In plaats van de verspreiding van de infectie in de BNST als methodologisch problematisch te beschouwen, ondersteunen deze resultaten het idee van een functioneel continuüm tussen het NAc en BNST.

Hoewel we hebben aangetoond dat overexpressie van ΔFosB bij vrouwelijke hamsters is voldoende om een geconditioneerde plaatsvoorkeur te geven aan seksuele respons en om copulatory interacties met mannen te verbeteren, blijft het onbekend of ΔFosB expressie ook noodzakelijk voor deze gedragsgevolgen van seksuele ervaring. Recente studies hebben een AAV-ΔJunD-virus gebruikt, dat door ΔFosB gemedieerde transcriptie verlaagt door competitief heterodimeriseren met ΔFosB voordat het AP-1-gebied aan genen wordt gebonden (Winstanley et al., 2007). Door de AAV-ΔJunD te gebruiken om ΔFosB-gemedieerde transcriptie op te heffen, hopen we te kunnen bepalen of ΔFosB vereist is voor de gedragsplasticiteit die we hebben waargenomen na seksueel gedrag, wat de resultaten van de hier gepresenteerde studie zal aanvullen. Als de accumulatie van ΔFosB en de daaropvolgende activering van stroomafwaartse doelen zowel gedrags- als cellulaire plasticiteit veroorzaken, moet de knockdown van ΔFosB deze effecten opheffen.

Dankwoord

We willen graag Amanda Mullins, Melissa McCurley en Chelsea Baker bedanken voor hun hulp bij het testen van gedrag, conditionering en weefselverwerking. Dit werk werd ondersteund door NIH verleent DA13680 (RLM) en MH51399 (EJN).

Referenties

Allen PB, Zachariou V, Svenningsson P, Lepore AC, Centonze D, Costa C, Rossi S, Bender G, Chen G, Feng J, Snyder GL, Bernardi G, Nestler EJ, Yan Z, Calabresi P, Greengard P. Distinctieve rollen voor spinofiline en neurabine bij dopamine-gemedieerde plasticiteit. Neuroscience. 2006;140: 897-911. [PubMed]
Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, Nestler EJ. Inductie van nucleaire factor-kappaB in nucleus accumbens door chronisch cocaïnebeleid. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. De rol van dopamine in de nucleus accumbens en striatum tijdens seksueel gedrag bij de vrouwelijke rat. J Neurosci. 2001;21: 3236-3241. [PubMed]
Berton O, Covington HE, 3rd, Ebner K, Tsankova NM, Carle TL, Ulery P, Bhonsle A, Barrot M, Krishnan V, Singewald GM, Singewald N, Birnbaum S, Neve RL, Nestler EJ. Inductie van deltaFosB in het periaqueductale grijs door stress bevordert actieve copingreacties. Neuron. 2007;55: 289-300. [PubMed]
Bibb JA. De rol van Cdk5 bij neuronale signalering, plasticiteit en drugsmisbruik. Neurosignals. 2003;12: 191-199. [PubMed]
Bradley KC, Boulware MB, Jiang H, Doerge RW, Meisel RL, Mermelstein PG. Veranderingen in genexpressie binnen de nucleus accumbens en striatum na seksuele ervaring. Genen Brain Behav. 2005a;4: 31-44. [PubMed]
Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 6-Hydroxydopamine-laesies bij vrouwelijke hamsters (Mesocricetus auratus) heffen de overgevoelige effecten van seksuele ervaring op copulatory interacties met mannen op. Gedrag Neurosci. 2005b;119: 224-232. [PubMed]
Bradley KC, Meisel RL. Seksueel gedrag inductie van c-Fos in de nucleus accumbens en door amfetamine gestimuleerde locomotorische activiteit worden gesensibiliseerd door eerdere seksuele ervaring bij vrouwelijke Syrische hamsters. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
Bradley KC, Mullins AJ, Meisel RL, Watts VJ. Seksuele ervaring verandert de door D1-receptor gemedieerde cyclische AMP-productie in de nucleus accumbens van vrouwelijke Syrische hamsters. Synapse. 2004;53: 20-27. [PubMed]
Brenhouse HC, Stellar JR. c-Fos en deltaFosB-expressie zijn differentieel veranderd in verschillende subregio's van de nucleus accumbens-schaal in cocaïne-gesensibiliseerde ratten. Neuroscience. 2006;137: 773-780. [PubMed]
Cadoni C, Di Chiara G. Reciprocale veranderingen in dopamine-reactiviteit in de nucleus accumbens schaal en kern en in het dorsale caudaat-putamen bij ratten die gevoelig zijn voor morfine. Neuroscience. 1999;90: 447-455. [PubMed]
Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Proteasoom-afhankelijke en -onafhankelijke mechanismen voor destabilisatie van FosB: identificatie van FosB-degron-domeinen en implicaties voor DeltaFosB-stabiliteit. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
Chamberlin NL, Du B, de Lacalle S, Saper CB. Recombinante adeno-geassocieerde virusvector: gebruik voor transgene expressie en anterograde tractus tracing in het CZS. Brain Res. 1998;793: 169-175. [PubMed]
Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chronische Fos-gerelateerde antigenen: stabiele varianten van deltaFosB geïnduceerd in hersenen door chronische behandelingen. J Neurosci. 1997;17: 4933-4941. [PubMed]
Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Regulatie van delta FosB en FosB-achtige eiwitten door elektroconvulsieve aanvallen en cocaïnebehandelingen. Mol Pharmacol. 1995;48: 880-889. [PubMed]
Cheung ZH, Fu AK, Ip NY. Synaptische rollen van Cdk5: implicaties in hogere cognitieve functies en neurodegeneratieve ziekten. Neuron. 2006;50: 13-18. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatale celtypespecifieke overexpressie van DeltaFosB verhoogt de stimulans voor cocaïne. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
Di Chiara G, Tanda G, Cadoni C, Acquas E, Bassareo V, Carboni E. Homologieën en verschillen in de werking van drugs van misbruik en een conventionele versterker (voedsel) op dopamine-transmissie: een interpretatief kader van het mechanisme van drugsverslaving. Adv Pharmacol. 1998;42: 983-987. [PubMed]
Doucet JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS. Chronische veranderingen in dopaminerge neurotransmissie produceren een aanhoudende verhoging van deltaFosB-achtige proteïne (n) in zowel het striatum van knaagdieren als primaten. Eur J Neurosci. 1996;8: 365-381. [PubMed]
Harris GC, Hummel M, Wimmer M, Mague SD, Aston-Jones G. Elevaties van FosB in de nucleus accumbens tijdens gedwongen onthouding van cocaïne hangen samen met uiteenlopende veranderingen in de beloningsfunctie. Neuroscience. 2007;147: 583-591. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulatie van directe vroege genexpressie en AP-1-binding in de rattenucleus accumbens door chronische cocaïne. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89: 5764-5768. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Inductie van een langdurig AP-1-complex dat bestaat uit veranderde Fos-achtige eiwitten in de hersenen door chronische cocaïne en andere chronische behandelingen. Neuron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Expressie van de transcriptiefactor deltaFosB in de hersenen regelt de gevoeligheid voor cocaïne. Natuur. 1999;401: 272-276. [PubMed]
Kohlert JG, Meisel RL. Seksuele ervaring sensibiliseert paring-gerelateerde nucleus accumbens dopamine-reacties van vrouwelijke Syrische hamsters. Gedrag Brain Res. 1999;99: 45-52. [PubMed]
Kohlert JG, Rowe RK, Meisel RL. Intromissieve stimulatie van de man verhoogt de extracellulaire afgifte van dopamine uit met fluor-goud geïdentificeerde neuronen in de middenhersenen van vrouwelijke hamsters. Horm Behav. 1997;32: 143-154. [PubMed]
Koob GF, Ahmed SH, Boutrel B, Chen SA, Kenny PJ, Markou A, O'Dell LE, Parsons LH, Sanna PP. Neurobiologische mechanismen bij de overgang van drugsgebruik naar drugsverslaving. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2004;27: 739-749. [PubMed]
Kumar A, Choi KH, Renthal W, Tsankova NM, Theobald DE, Truong HT, Russo SJ, Laplant Q, Sasaki TS, Whistler KN, Neve RL, Self DW, Nestler EJ. Chromatine-hermodellering is een sleutelmechanisme dat ten grondslag ligt aan door cocaïne geïnduceerde plasticiteit in striatum. Neuron. 2005;48: 303-314. [PubMed]
Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Cocaïne-geïnduceerde dendritische wervelkolomvorming in D1 en D2 dopamine receptor-bevattende middelgrote stekelige neuronen in nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2006;103: 3399-3404. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Li Y, Kolb B, Robinson TE. De locatie van aanhoudende amfetamine-geïnduceerde veranderingen in de dichtheid van dendritische stekels op middelgrote stekelige neuronen in de nucleus accumbens en caudate-putamen. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1082-1085. [PubMed]
McClung CA, Nestler EJ. Regulatie van genexpressie en cocaïnebeloning door CREB en DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
McClung CA, Nestler EJ. Neuroplasticiteit gemedieerd door veranderde genexpressie. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 3-17. [PubMed]
McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: een moleculaire switch voor langdurige aanpassing in de hersenen. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
McDaid J, Graham MP, Napier TC. Methamphetamine-geïnduceerde sensitisatie verandert op verschillende wijze pCREB en DeltaFosB in het gehele limbische circuit van de hersenen van zoogdieren. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
Meisel RL, Camp DM, Robinson TE. Een microdialyseonderzoek naar ventraal striatale dopamine tijdens seksueel gedrag bij vrouwelijke Syrische hamsters. Gedrag Brain Res. 1993;55: 151-157. [PubMed]
Meisel RL, Joppa MA. Geconditioneerde plaatsvoorkeur bij vrouwelijke hamsters na agressieve of seksuele ontmoetingen. Physiol Behav. 1994;56: 1115-1118. [PubMed]
Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK. Dopamine receptorantagonisten verzwakken de geconditioneerde plaatsvoorkeur na seksueel gedrag bij vrouwelijke Syrische hamsters. Eur J Pharmacol. 1996;309: 21-24. [PubMed]
Meisel RL, Mullins AJ. Seksuele ervaring bij vrouwelijke knaagdieren: cellulaire mechanismen en functionele gevolgen. Brain Res. 2006;1126: 56-65. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Mermelstein PG, Becker JB. Verhoogd extracellulair dopamine in de nucleus accumbens en striatum van de vrouwelijke rat tijdens gestimuleerd copulatiegedrag. Gedrag Neurosci. 1995;109: 354-365. [PubMed]
Mumberg D, Lucibello FC, Schuermann M, Muller R. Alternatieve splitsing van fosB-transcripten resulteert in differentieel tot expressie gebrachte mRNA's die coderen voor functioneel antagonistische eiwitten. Genes Dev. 1991;5: 1212-1223. [PubMed]
Nakabeppu Y, Nathans D. Een van nature voorkomende ingekorte vorm van FosB die de transcriptionele activiteit van Fos / Jun remt. Cel 1991;64: 751-759. [PubMed]
Nestler EJ. Moleculaire basis van langetermijnplasticiteit ten grondslag aan verslaving. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-128. [PubMed]
Nestler EJ. Transcriptionele verslavingsmechanismen: rol van deltaFosB. Philos Trans R Soc London B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P. Door cocaïne geïnduceerde proliferatie van dendritische stekels in nucleus accumbens is afhankelijk van de activiteit van cycline-afhankelijk kinase-5. Neuroscience. 2003;116: 19-22. [PubMed]
Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmacologische studies van de regulatie van chronische FOS-gerelateerde antigeeninductie door cocaïne in het striatum en nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
Oades RD, Halliday GM. Ventraal tegmentaal (A10) systeem: neurobiologie. 1. Anatomie en connectiviteit. Brain Res. 1987;434(2) 117-165. [PubMed]
Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB in de nucleus accumbens reguleert voedselversterkt instrumentaal gedrag en motivatie. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Induceerbare, hersenregio-specifieke expressie van een dominante negatieve mutant van c-Jun in transgene muizen verlaagt de gevoeligheid voor cocaïne. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Verschillende patronen van DeltaFosB-inductie in de hersenen door misbruik van drugs. Synapse. 2008;62: 358-369. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Pfaus JG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Seksuele activiteit verhoogt de dopamine-overdracht in de nucleus accumbens en het striatum van vrouwelijke ratten. Brain Res. 1995;693: 21-30. [PubMed]
Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamine produceert een gesensibiliseerde toename van de motoriek en extracellulair dopamine bij voorkeur in de nucleus accumbens-schaal van ratten die herhaalde cocaïne toegediend krijgen. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1019-1029. [PubMed]
Pierce RC, Kalivas PW. Een schakelmodel voor de expressie van gedragssensibilisatie voor amfetamine-achtige psychostimulanten. Brain Res Brain Res Rev. 1997a;25: 192-216. [PubMed]
Pierce RC, Kalivas PW. Herhaalde cocaïne wijzigt het mechanisme waarmee amfetamine dopamine afgeeft. J Neurosci. 1997b;17: 3254-3261. [PubMed]
Pierce RC, Kumaresan V. Het mesolimbische dopaminesysteem: de laatste gemeenschappelijke route voor het versterkende effect van drugs of misbruik? Neurosci Biobehav Rev. 2006;30: 215-238. [PubMed]
Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Cocaïne zelf-toediening verandert de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en neocortex. Synapse. 2001;39: 257-266. [PubMed]
Robinson TE, Kolb B. Persistente structurele modificaties in nucleus accumbens en prefrontale cortex-neuronen geproduceerd door eerdere ervaringen met amfetamine. J Neurosci. 1997;17: 8491-8497. [PubMed]
Robinson TE, Kolb B. Veranderingen in de morfologie van dendrieten en dendritische stekels in de nucleus accumbens en prefrontale cortex na herhaalde behandeling met amfetamine of cocaïne. Eur J Neurosci. 1999a;11: 1598-1604. [PubMed]
Robinson TE, Kolb B. Morfine verandert de structuur van neuronen in de nucleus accumbens en neocortex van ratten. Synapse. 1999b;33: 160-162. [PubMed]
Robinson TE, Kolb B. Structurele plasticiteit geassocieerd met blootstelling aan drugs van misbruik. Neurofarmacologie. 2004;47(Suppl 1): 33-46. [PubMed]
Tzschentke TM. Het meten van beloningen met het geconditioneerde plaatsvoorkeursparadigma: een uitgebreid overzicht van drugseffecten, recente vooruitgang en nieuwe problemen. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
Ulery PG, Nestler EJ. Regulatie van DeltaFosB-transcriptionele activiteit door Ser27-fosforylatie. Eur J Neurosci. 2007;25: 224-230. [PubMed]
Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Regulering van DeltaFosB-stabiliteit door fosforylering. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. De invloed van DeltaFosB in de nucleus accumbens op natuurlijk beloningsgerelateerd gedrag. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB regelt wielrennen. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB-inductie in orbitofrontale cortex medieert tolerantie voor door cocaïne geïnduceerde cognitieve dysfunctie. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psychomotorische stimulantia en neuronale plasticiteit. Neurofarmacologie. 2004;47(Suppl 1): 61-79. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Een essentiële rol voor DeltaFosB in de nucleus accumbens in morfineactie. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]