Bron: University of Wyoming
Nucleus accumbens in de hersenen spelen een centrale rol in het risico-beloningscircuit. Hun werking is voornamelijk gebaseerd op drie essentiële neurotransmitters: dopamine, dat het verlangen bevordert; serotonine, waarvan de effecten onder meer verzadiging en remming zijn; en glutamaat, dat doelgericht gedrag en reacties op beloningsgerelateerde signalen en contexten stimuleert.
In een onderzoek met genetisch gemodificeerde muizen ontdekte een faculteitslid van de Universiteit van Wyoming dat de nucleus accumbens-ensembles die door cocaïnegebruik worden gerekruteerd, grotendeels verschillen van de nucleus accumbens-ensembles die worden gerekruteerd door sucrose of tafelsuiker. Omdat ze gescheiden zijn, biedt dit de mogelijkheid dat drugsgebruik kan worden aangepakt zonder het biologisch adaptieve zoeken naar beloning te beïnvloeden.
"We hebben vastgesteld dat in de nucleus accumbens, een belangrijk hersengebied van beloningsverwerking, de neuronale ensembles - een schaars netwerk van gelijktijdig geactiveerde neuronen - beloningsspecifiek zijn, en sucrose- en cocaïne-ensembles meestal niet overlappen," zegt Ana Clara Bobadilla, een UW assistent-professor in de School of Pharmacy en in het WWAMI (Washington, Wyoming, Alaska, Montana en Idaho) Medical Education Program.
Bobadilla is hoofdauteur van een artikel, getiteld "Cocaine and Sucrose Rewards Recruit Different Seeking Ensembles in the Nucleus Accumbens Core", dat werd gepubliceerd in het nummer van 28 september Moleculaire Psychiatrie Het tijdschrift publiceert werk dat gericht is op het ophelderen van biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan psychiatrische stoornissen en hun behandeling. De nadruk ligt op studies op het grensvlak van preklinisch en klinisch onderzoek, waaronder studies op cellulair, moleculair, integratief, klinisch, beeldvormend en psychofarmacologisch niveau.
Bobadilla voerde het onderzoek uit terwijl ze haar postdoctorale werk aan de Medical University of South Carolina voltooide. Het project is medio 2017 van start gegaan. Een medewerker van de studie werkt nu aan de Anschutz Medical Campus van de University of Colorado.
Momenteel is het wervingsproces binnen elk beloningsspecifiek ensemble onbekend, zegt ze. Met behulp van moleculaire biologietools kon Bobadilla echter identificeren welk type cellen werd gerekruteerd in zowel het cocaïne- als het sucrose-ensemble.
Deze cellen staan bekend als GABAergische projectie-neuronen, ook wel medium-stekelige neuronen genoemd. Ze omvatten 90 procent tot 95 procent van de neuronale populatie met de nucleus accumbens. Deze middelgrote stekelige neuronen brengen de dopamine D1- of D2-receptor tot expressie.
De studie bepaalde dat de sucrose- en cocaïne-ensembles voornamelijk D1-receptor rekruteerden die medium stekelige neuronen tot expressie brengen. Deze resultaten zijn in overeenstemming met de algemene opvatting in het veld dat activering van de D1-route het zoeken naar beloningen bevordert, terwijl activering van de D2-route kan leiden tot afkeer of verminderd zoeken, zegt Bobadilla.
De studie bepaalde dat de sucrose- en cocaïne-ensembles voornamelijk D1-receptor rekruteerden die medium stekelige neuronen tot expressie brengen. Het beeld is in het openbare domein
“Bij mensen worden medicijnen zelden in het vacuüm gebruikt. De meesten van ons hebben een complex leven met veel bronnen van niet-medicamenteuze beloningen, zoals voedsel, water, sociale interactie of seks ”, legt Bobadilla uit. “Net als medicijnen sturen en beïnvloeden deze beloningen ons gedrag voortdurend. Het dubbele cocaïne- en sucrosemodel dat in deze studie wordt gebruikt, stelt ons in staat om het cocaïne-specifieke ensemble te karakteriseren nadat de muizen sucrose hebben ervaren, een ander type concurrerende beloning.
"Het is een complexer model, maar wel een model dat dichter staat bij wat er gebeurt bij mensen die lijden aan stoornissen in het gebruik van middelen, die dagelijks tegen concurrerende beloningen vechten", voegt ze eraan toe.
Bobadilla richt zich nu op de vraag hoe cellen in ensembles worden gerekruteerd. Daarnaast wil ze een andere fundamentele vraag in verslavingsonderzoek aanpakken: of dezelfde netwerkspecifieke mechanismen ten grondslag liggen aan het zoeken naar alle drugsbeloningen.
"Alle drugs van misbruik hebben een grote kans op terugval", zegt ze. “Elke klasse van verslavende medicijnen vertoont echter een andere acute farmacologie en synaptische plasticiteit. We onderzoeken nu of beloningsspecifieke eigenschappen van ensembles deze verschillen kunnen verklaren. "
financiering: De studie werd gedeeltelijk gefinancierd door Bobadilla's postdoctorale mentor, Peter Kalivas, een professor en voorzitter van neurowetenschappen aan de Medical University of South Carolina, en door een National Institutes of Health Pathway to Independence Award die Bobadilla begin 2019 ontving.
Over dit nieuws over neurowetenschappelijk onderzoek
bron: University of Wyoming
Contact: Ana Clara Bobadilla - Universiteit van Wyoming
Afbeelding: De afbeelding is in het publieke domein
Originele onderzoek: Gesloten toegang.
"Cocaïne- en sucrose-beloningen rekruteren verschillende zoekensembles in de kern van de nucleus accumbens”Door Ana-Clara Bobadilla, Eric Dereschewitz, Lucio Vaccaro, Jasper A. Heinsbroek, Michael D. Scofield & Peter W. Kalivas. Moleculaire Psychiatrie
Abstract
Cocaïne- en sucrose-beloningen rekruteren verschillende zoekensembles in de kern van de nucleus accumbens
Slecht gereguleerd zoeken naar beloningen is een centraal kenmerk van stoornissen in het gebruik van middelen. Recent onderzoek toont aan dat het belonen van drugsgerelateerde ervaringen synchrone activering induceert van een discreet aantal neuronen in de nucleus accumbens die causaal verband houden met beloningsgerelateerde contexten. Hier beschrijven we uitvoerig het specifieke ensemble van neuronen dat is opgebouwd door ervaring en die verband houdt met zoekgedrag. We behandelen ook de vraag of verslavende medicijnen de neuronale netwerken die worden gerekruteerd door natuurlijke beloningen al dan niet overnemen door cocaïne- en sucrose-geassocieerde ensembles binnen dezelfde muis te evalueren. We hebben Fos gebruiktCreERT2 / +/ Ai14 transgene muizen om cellen te taggen die zijn geactiveerd door en mogelijk coderen voor het zoeken naar cocaïne en sucrose. We tagden ~ 1% van de neuronen in het kernsubgebied van de accumbens (NAcore) geactiveerd tijdens cue-geïnduceerd zoeken naar cocaïne of sucrose. De meerderheid van de gemerkte cellen in de zoekensembles waren D1-MSN's en werden specifiek geactiveerd tijdens het zoeken, niet tijdens uitsterven of wanneer muizen in de thuiskooi bleven. Om verschillende beloningsspecifieke ensembles binnen dezelfde muis te vergelijken, gebruikten we een dubbel protocol voor zelftoediening van cocaïne en sucrose dat beloningsspecifiek zoeken mogelijk maakte. Met behulp van dit model vonden we een verschil van ~ 70% tussen de cellen die de cocaïne vormen, vergeleken met het sucrose-zoekende ensemble. Vaststellen dat cocaïne een ensemble van NAcore-neuronen rekruteert die grotendeels verschilt van neuronen die worden gerekruteerd in een ensemble dat codeert voor het zoeken naar sucrose, suggereert een nauwkeurig afgestemde specificiteit van ensembles. De bevindingen maken verdere verkenning mogelijk van de mechanismen die op beloning gebaseerde positieve bekrachtiging transformeren in onaangepast zoeken naar geneesmiddelen.
;