Fadok JP, Darvas M, Dickerson TMK, Palmiter RD
(2010). PLoS ONE 5 (9): e12751. doi: 10.1371 / journal.pone.0012751
Jonathan P. Fadok1,2, Martin Darvas2, Tavis MK Dickerson2, Richard D. Palmiter2
1 Graduate Program in Neurobiology and Behavior, University of Washington, Seattle, Washington, Verenigde Staten van Amerika,
2 Department of Biochemistry and Howard Hughes Medical Institute, University of Washington, Seattle, Washington, Verenigde Staten van Amerika
De neurotransmitter dopamine (DA) is essentieel voor het leren in een pavloviaanse angstconditionering paradigma dat bekend staat als 'fear-potentiated startle' (FPS). Muizen die het vermogen missen om DA te synthetiseren, slagen er niet in om de associatie te leren tussen de geconditioneerde stimulus en de angstaanjagende voetschok. Eerder hebben we aangetoond dat restauratie van DA-synthese voor neuronen van het ventrale tegmentale gebied (VTA) voldoende was om FPS te herstellen. Hier hebben we een doelgerichte selectieve restauratiebenadering gebruikt om te bepalen welke mesocorticolimbische hersengebieden die DA-signalering van de VTA ontvangen, DA voor FPS vereisen. We tonen aan dat restauratie van de DA-synthese voor zowel de basolaterale amygdala (BLA) als de nucleus accumbens (NAc) nodig is voor langetermijngeheugen van FPS. Deze gegevens bieden een cruciaal inzicht in de dopamine-afhankelijke circuits die betrokken zijn bij de vorming van angstgerelateerd geheugen.
Introductie
DA wordt gesynthetiseerd door neuronen in discrete kernen in de hersenen, waaronder de hypothalamus, bulbus olfactorius en ventrale middenhersenen [1]. DA-neuronen in de VTA van de ventrale middenhersenen projecteren naar limbische hersengebieden die belangrijk zijn voor angstconditionering, zoals de prefrontale cortex, hippocampus, amygdala en NAc [1], [2], [3]. In overeenstemming met een rol van DA in angstconditionering, wordt de snelheid van DA-neuronen beïnvloed door angstopwekkende stimuli, evenals signalen die aversieve uitkomsten [4], [5], [6] voorspellen. Bovendien, in reactie op angstige stimuli of stressvolle situaties, stijgen de DA-niveaus in verschillende limbische hersengebieden [7], [8], [9], [10] en farmacologische en genetische manipulaties van de DA-functie kunnen het leren verstoren in angstconditioneringsparadigma [11], [12], [13] en [14].
Bij Pavloviaanse vreesconditionering wordt een neutrale geconditioneerde stimulus, zoals een licht, gepaard met een aversieve ongeconditioneerde stimulus, zoals een voetschok. Na de training roept de presentatie van de geconditioneerde stimulus alleen angstresponsen op [3]. FPS is een veelgebruikt pavloviaans paradigma voor angstconditionering waarin het leren wordt beoordeeld door cue-opgewekte toenames in de akoestische schrikreactie [15]. We hebben eerder aangetoond dat DA-neuronen in de VTA voldoende zijn om te leren in een FPS-paradigma [12]. Verder hebben we aangetoond dat DA in de BLA voldoende is om kortetermijngeheugen (STM) te produceren, maar geen langetermijngeheugen (LTM) van de cue-shock-associatie. Van de resterende doelwitten van VTA DA-neuronen ontvangt het NAc de grootste innervatie en was daarom een uitstekende kandidaat-locatie voor de vorming van LTM voor FPS [2].
Een grote literatuur ondersteunt een rol voor DA binnen het NAc voor associatieve leerprocessen in op beloning gebaseerde paradigma's [16]. Het is op dit moment onduidelijk of DA in het NAc ook belangrijk is om te leren in de Pavloviaanse vreesconditionering. Studies hebben echter aangetoond dat DA-niveaus in het NAc toenemen als reactie op angstige stimuli en voorspellende aanwijzingen [10]. Bovendien wordt het NAc zwaar geïnnerveerd door de BLA [16], [17], een kern die essentieel is voor angstconditionering, en DA faciliteert de neuronale functie in zowel de NAc als de BLA [18], [19], [20], [21 ]. Daarom is het mogelijk dat connectiviteit tussen de BLA en NAc en DA-signalering in beide regio's vereist is voor Pavlovian angstconditionering.
Om te bepalen of DA noodzakelijk is in de NAc en BLA voor LTM in Pavlovian angstconditionering, hebben we gebruik gemaakt van het dopamine-deficiënte (DD) -muismodel dat DA niet kan synthetiseren vanwege insertie van een loxP-geflankeerde transcriptionele / translationele stop cassette in het tyrosine hydroxylase (Thfs) gen [22]. In aanwezigheid van Cre recombinase kan DA-signalering selectief worden hersteld naar specifieke doelregio's door reactivering van het Thfs-allel door de verwijdering van de stopcassette. We gebruikten een retrogradely-trafficked virus dat Cre recombinase tot expressie bracht om DA selectief te herstellen naar hetzij het NAc alleen, hetzij naar zowel het NAc als het BLA. Onze resultaten tonen aan dat DA in het NAc en BLA voldoende is voor het vaststellen van LTM voor FPS.
Resultaten
Restauratie van TH in DD-muizen die door virussen zijn gered
Om te bepalen waar DA in de hersenen nodig is voor de vorming van LTM voor FPS, werd DA-functie hersteld in DD-muizen via injecties van CAV2-Cre-recombinase. Dit virus infecteert selectief neuronen en wordt retrograd getransporteerd vanaf de injectieplaats [23]. Als het wordt geïnjecteerd in een doelwitkern van DA-neuronen in DD-muizen, zal dit virus terug worden getransporteerd naar DA-neuronen van de ventrale middenhersenen waar het de flox-stopcassette verwijdert, waardoor het Th-gen wordt gereactiveerd, de TH-productie wordt hersteld en DA-productie alleen aan de geselecteerde doelen [22]. We gebruikten deze techniek in twee afzonderlijke cohorten muizen. Omdat het NAc het grootste doelwit is van DA-neuronen van de VTA [2], stelden we de hypothese voor dat deze kern cruciaal kan zijn voor de vorming van LTM voor FPS; daarom werden in één cohort bilaterale injecties van CAV2-Cre in het NAc gedaan. We hebben ook de hypothese getest dat DA mogelijk vereist is in meerdere doelen van de VTA voor LTM. Om dit te testen werden bilaterale injecties gemaakt in zowel de NAc als de BLA van DD-muizen.
Immunohistochemie werd gebruikt om het herstel van de TH-functie in met virus geïnjecteerde DD-muizen te bevestigen (Figuur 1). Zoals verwacht was er een sterk signaal voor TH in het NAc van controlemuizen die co-gelokaliseerd waren met de DA-transporter (DAT) (Figuur 1A-D). TH werd ook gedetecteerd in de BLA van controlemuizen (Figuur 1E); de immunoreactiviteit van DAT was echter erg laag in de BLA en wordt daarom niet getoond. Immunohistochemie werd ook uitgevoerd op hersenweefsel van niet-geïnjecteerde DD-muizen (Figuur 1 F-J). Er was geen detecteerbaar TH-signaal in de NAc (Figuur 1F, G), maar DAT-kleuring was aanwezig (Figuur 1H, I). De BLA van DD-muizen was ook grotendeels verstoken van TH-kleuring (Figuur 1J).
Figuur 1
Selectief herstel van TH in viraal geredde DD-muizen.
Immunohistochemie van NAc-geïnjecteerde DD-muizen toonde aan dat TH grotendeels hersteld was van het NAc (Figuur 1K-N). Er werd geen detecteerbaar TH waargenomen in de BLA van NAc-geïnjecteerde DD-muizen (Figuur 1O). Dubbele redding voor de NAc en BLA resulteerde in een robuust signaal voor TH in de NAc (figuur 1P-S) en een sterk TH-signaal in de BLA (figuur 1T). Deze gegevens tonen aan dat de virale injectie van CAV2-Cre zeer effectief was bij het herstel van de TH-expressie die specifiek is voor de geïnjecteerde geïnjecteerde hersengebieden.
Om te bevestigen dat de virale redding van TH leidde tot herstel van DA in geïnjecteerde DD-muizen, kwantificeerden we DA, DA-metabolieten en norepinefrine met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC, tabel 1). Voor dit experiment hebben we redding uitgevoerd in de NAc of de amygdala om ook te bepalen of TH-rescue in één doelwit van DA-projecties de DA-niveaus in een andere, niet-geïnjecteerde regio zou beïnvloeden. We ontdekten dat dopamine-verarmde DD-muizen 0.51% van controle-DA-niveaus hadden in de NAc en 1.39% van de controleniveaus in de amygdala. NAc-geredde DD-muizen hadden DA-niveaus die 34.0% controle in het NAc waren; maar DA-niveaus in de amygdala waren hetzelfde als niet-geïnjecteerde DD-niveaus (1.57%). Amygdala-geredde DD-muizen hadden DA-niveaus in de amygdala die 38.4% van de controle waren, maar DA-niveaus in het NAc waren hetzelfde als niet-geredde DD-niveaus (0.46%). Deze resultaten tonen aan dat virus-gemedieerde redding van TH leidt tot verhoogde DA-niveaus in geïnjecteerde doelgebieden van DD-muizen.
Bovendien leidde injectie van virus in hetzij het NAc hetzij amygdala niet tot verhoging van DA-niveaus in het andere doelwit. Ten slotte, omdat TH tot expressie wordt gebracht in noradrenerge neuronen van DD-muizen [24], [25], hebben we de kleine hoeveelheid TH die wordt waargenomen in IHC van de BLA in DD-muizen toegeschreven aan noradrenergische axonen. De aanwezigheid van norepinephrine in de BLA van niet-geredde DD-muizen werd bevestigd met HPLC (tabel 1).
Tabel 1
HPLC-kwantificering van DA-, NE- en DA-metabolieten.
Dopamine is vereist in de NAc en BLA voor langetermijngeheugen
Fear-potentiated startle is a form of Pavlovian conditioning in which a conditioned stimulus elicits increases in the acoustic startle response [15]. To ensure that selective restoration of DA only to the NAc, or only to the NAc and BLA, does not impair the acoustic startle response itself, startle response curves were generated for controls and rescued DD mice (Figure 2A). Two-way repeated measures analysis of variance (RM ANOVA) revealed a significant effect of sound intensity (F(4,172) = 37.1, p<0.01), but no group by treatment interaction. Perturbations of DA function can also cause differences in sensorimotor gating that could impair FPS [15], [26]. To analyze sensorimotor gating, all mice were tested at multiple levels in a prepulse inhibition (PPI) paradigm (Figure 2B). There was a significant effect of prepulse intensity (RM ANOVA F(2,86) = 57.79, p<0.01) but no group by treatment interaction. These results demonstrate that the selective rescue of DA signaling to the NAC, or NAc and BLA, caused by our experimental manipulations did not change the acoustic startle response or sensorimotor gating.
Figure 2
Restoration of DA to both the NAc and BLA is sufficient for LTM for FPS.
The mice were subjected to a fear conditioning paradigm (Figure 2C). During training, mice were given 30 trials in which a 10-sec light cue was paired with a mild footshock (0.5 sec, 0.2 mA). Short-term memory (STM) was tested 10 min after training and LTM was tested 24 hr later. There were no significant differences between groups before conditioning. Following training, STM was completely restored in DD mice with restoration to the NAc and BLA. STM in NAc-injected DD mice was impaired, yet this effect failed to reach significance; however, they had significantly less LTM than control mice (p<0.05; Bonferroni posttest). LTM was completely restored to control levels in DD mice injected bilaterally into both the NAc and BLA. There were no significant differences between groups in behavioral reaction to footshock (Figure 2D). These data demonstrate that DA in the NAc and BLA is sufficient to facilitate LTM for FPS.
Discussie
DA wordt verondersteld om consolidatie te vergemakkelijken en de vorming van LTM in sleutel-limbische hersengebieden, zoals de amygdala, NAc en hippocampus [27], [28], [29], en eerdere studies hebben een rol gesuggereerd voor DA in Pavlovian fear conditioning [ 13]. Eerder hebben we aangetoond dat DA van cruciaal belang is voor het stabiliseren van het geheugenspoor in een FPS-paradigma [12]. Verder was het herstel van de DA-functie naar de mesocorticolimbische schakeling die afkomstig was van de VTA voldoende om STM en LTM voor FPS te herstellen, maar herstelde het herstel van de BLA alleen STM [12]. De sites met DA-actie die nodig zijn voor de vorming van LTM in dit type van leren waren echter onbekend. Hier tonen we aan dat het herstel van de DA-synthese naar het NAc en BLA voldoende is voor LTM voor FPS. We vinden ook dat herstel van TH tot DA-neuronen die naar het NAc projecteren niet zo effectief was bij het redden van STM als BLA-herstel [12], of als herstel voor zowel BLA als NAc. Dit suggereert dat het NAc mogelijk belangrijker is voor de vorming van LTM dan STM.
Een mogelijke waarschuwing tegen de aanpak van virale restauratie is dat DA-neuronen projecties naar meerdere doelen kunnen verzenden naar meer dan één doelwit. Zo zou het injecteren van virus in het NAc TH, en daarmee DA, kunnen herstellen naar de BLA. Onze immunohistochemische resultaten suggereren dat de DA-neuronen die het NAc innerveren een andere populatie vormen dan diegenen die de BLA innerveren, omdat het injecteren van het virus in één hersenregio TH-kleuring alleen in die regio verhoogde. De HPLC-resultaten versterken dit argument omdat DA-niveaus verhoogd zijn in het NAc van NAc-geredde DD-muizen en niet in de amygdala. Deze bevindingen komen overeen met talrijke onderzoeken die de heterogeniteit van DA-neuronen hebben onderzocht op basis van projectiedoel [30], [31], [32], [33].
De schakelingen en mechanismen die ten grondslag liggen aan de behoefte aan DA in zowel de NAc als BLA voor pavloviaanse vreesconditionering blijven onopgelost. Intrigerend stuurt de BLA projecties naar de NAc [16], [34] en deze synapsen kunnen langdurige potentiëring ondergaan, een belangrijk cellulair correlaat van leren en geheugen [35]. Bovendien faciliteert DA LTP in de BLA en NAc [18], [21]. Dus, tijdens Pavlovian angstconditionering, is het mogelijk dat DA in de BLA glutamaterge piramidale celactiviteit [19], [20], [36] faciliteert, inclusief die cellen die naar het NAc [34] projecteren, terwijl DA in het NAc faciliteert LTP van BLA naar NAc synapsen, waardoor de vorming van LTM wordt bevorderd. Het bepalen van de precieze timing van DA-afhankelijke gebeurtenissen in de BLA en NAc voor FPS zal ons begrip van dit proces vergroten.
Materialen en methoden
ethische uitspraak
Alle muizen werden behandeld volgens richtlijnen opgesteld door de National Institutes of Health en procedures met muizen werden goedgekeurd door de University of Washington Institutional Animal Care and Use Committee (2183-02).
Dieren en behandelingen
DD-muizen werden gegenereerd zoals beschreven [22]. Kort gezegd, DD (Thfs / fs; DbhTh / +) muizen dragen twee geïnactiveerde tyrosinehydroxylase (Th) allelen die conditioneel gereactiveerd kunnen worden door Cre-recombinase. DD-muizen hebben één intact dopamine β-hydroxylase (Dbh) allel en één Dbh-allel met gerichte insertie van het Th-gen om normale productie van norepinephrine [24], [25] mogelijk te maken. Controledieren dragen ten minste één intact Th-allel en één intact Dbh-allel. Mannelijke en vrouwelijke muizen werden onderworpen aan gedragstesten in de leeftijd van 2-6 maanden. Alle muizen werden gehuisvest onder een 12 12 (licht: donker) cyclus in een temperatuurgecontroleerde omgeving met voedsel (5LJ5; PMI Feeds, St. Louis, MO) en water ad libitum beschikbaar. Alle gedragsexperimenten werden uitgevoerd tijdens de lichtcyclus. Omdat DD-muizen ernstig hypofage zijn, werden ze dagelijks (intraperitoneaal) geïnjecteerd met 3, 4-dihydroxy-L-fenylalanine (L-Dopa) met 50 mg / kg in een volume van 33 μl / g, beginnend bij ongeveer de postnatale dag 10 [25]. Na virale injectie werden DD-muizen met dagelijkse injecties van L-Dopa in stand gehouden totdat ze adequaat konden eten zonder verdere L-Dopa-behandeling.
Virale injecties
Isofluraan (1.5-5%) - verdoofde muizen werden in een stereotaxisch instrument geplaatst (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). Voor het herstel van de Th-genfunctie in de nucleus accumbens alleen, werd recombinant CAV2-Cre-virus (getitreerd bij 2.1 x XUMUM deeltjes / ml) bilateraal geïnjecteerd (coördinaten in mm: 1012 anterieur ten opzichte van Bregma, 1.7 lateraal tot middellijn, 0.75 ventraal naar Bregma; 4.75 μl / halve bol) in DD en controlemuizen. Voor dubbele restauratie van DA tot het NAc en BLA, werd CAV0.5-Cre-virus bilateraal geïnjecteerd in het NAc, zoals hierboven, en de BLA (coördinaten in mm: 2 posterior naar Bregma, 1.5 lateraal naar middellijn, 3.25 ventraal naar Bregma; 5 μl / halfrond) bij DD- en controlemuizen. Gedetailleerde beschrijving van deze virale vector is gepubliceerd [0.5]. Virussen werden geïnjecteerd over een 22-min periode met behulp van een 10-gauge spuitnaald (Hamilton, Reno, NV) bevestigd aan een micro-infusiepomp (WPI, Sarasota, FL). Controlemuizen van NAc alleen en dubbele rescue-cohorten werden gecompileerd tot één groep en verschilden niet in gedragsparameters.
Apparaat
Geluidverzwakkende schrikkamers (SR-Lab, San Diego Instruments, San Diego, CA) werden gebruikt voor het meten van prepulse-inhibitie, schrikreacties en angst-potentiated schrikreactie, zoals beschreven [12]. De piekamplitude van de respons werd gebruikt voor het berekenen van prepulse-inhibitie, schrikreacties, angst-gepotentieerde schrikreactie en schokreactiviteit. Geluidsniveaus werden geverifieerd met behulp van een geluidsniveaumeter (RadioShack, Fort Worth, TX). Een kalibratie-eenheid werd gebruikt om de integriteit van de schrikreactiewaarden te verzekeren (San Diego Instruments, San Diego, CA). Een 8-watt-lampje werd op de achterwand van de schroevendraaier gemonteerd voor gebruik als keu.
Schrik responscurves
Na een gewenningsperiode van 5-min, werden de dieren gepresenteerd met 10-serie van proeven met stijgende geluidspulsniveaus: van nul, waarin geen geluid was, tot 105 dB, met een ITI van 30 sec. Alle geluidspulsen waren 40 msec.
Pre-puls inhibitie
PPI werd gemeten zoals beschreven [12]. In het kort, na een gewenningsperiode, werden muizen gepresenteerd met 5-, 40-msec-, 120-dB-, puls-alleen-proeven. Muizen werden vervolgens gepresenteerd met 50-trials van ofwel een schrikkende puls-alone-trial, één van de drie prepulse-trials (5, 10 en 15-dB boven de achtergrond), of een nulproef waarbij er geen akoestische stimulus was. Prepulse-inhibitie werd berekend voor elk prepulsniveau met behulp van de volgende formule:% inhibitie = [(gemiddelde schrikreactie op prepulse-trial / gemiddelde schrikrespons op puls-alone-proef) × 100].
Angst-potentiated schrik
Alle muizen werden getest met behulp van het 3-dag FPS-paradigma zoals beschreven [12]. Kort samengevat kregen muizen op baseline een pseudo-willekeurig geordende serie 20-onderzoeken, gelijkmatig verdeeld tussen cue- en no-cue-omstandigheden. Op dag 2 ontvingen muizen 30-paren (2 min gemiddelde ITI) van het 10-sec-keuicht met een 0.2-mA, 0.5-sec-voetschok. De muizen werden vervolgens voor 10 min in hun huiskooien geplaatst voor het testen op kortetermijngeheugen. Op dag 3 werd LTM beoordeeld. De volgende formule werd gebruikt voor het berekenen van door vrees gepotentieerde schrikreacties:% potentiation = [(gemiddelde van responses op cue-trials / gemiddelde van responsen op no cue trials-1) × 100].
immunohistochemie
Muishersenenweefsel werd voorbereid voor histologische analyse met behulp van standaardtechnieken, zoals beschreven [12]. Vrij zwevende coronale secties (30 μm) werden immuungekleurd met anti-TH-antilichamen van konijn (1 2000, Millipore) en rat anti-DAT (1 1000, Millipore) -antistoffen. Secundaire antilichamen waren ofwel Cy2- ofwel Cy3-geconjugeerd (1 200, Jackson ImmunoResearch). Er werden foto's gemaakt met een rechtop staande helderveldmicroscoop (Nikon).
Hoogwaardige vloeistofchromatografie
Muizen werden geëuthanaseerd met Beuthanasie (250 mg / kg) en vervolgens werden de hersenen verwijderd en op een ijskoude marmeren plaat geplaatst. Met behulp van een muis-hersiematrix (Activational Systems, Warrren, MI) werden 1-mm dikke plakjes door het NAc of amygdala gehaald. Weefselponsen (1-mm diameter) werden vervolgens genomen, in 1.7 mL microcentrifugebuizen geplaatst en snel ingevroren in vloeibare stikstof. Monsters werden bewaard bij -80 ° C totdat ze werden verzonden op Dry Ice naar Neurochemistry Core Lab (Venderbilt University Center for Molecular Neuroscience Research) voor analyse.
Statistische analyse
Statistische analyse werd uitgevoerd met GraphPad Prism-software (La Jolla, Californië).
Dankwoord
We bedanken Larry Zweifel voor nuttige opmerkingen over het manuscript, Glenda Froelick en Albert Quintana voor hulp bij histologie, en Valerie Wall voor onderhoud van muiskolonie. We bedanken ook Dr. Miguel Chillon (Vector Production Unit van CBATEG bij Universitat Autonoma of Barcelona) voor CAV2.
voetnoten
Concurrerende belangen: de auteurs hebben verklaard dat er geen concurrerende belangen bestaan.
Financiering: dit onderzoek werd gedeeltelijk ondersteund door het Howard Hughes Medical Institute, Public Health Service, National Research Service Award, T32 GM07270, van het National Institute of General Medical Sciences en NIH National Institutes of General Medical Sciences 'Grant 4 R25 GM 058501- 05. De financiers hadden geen rol bij de opzet van het onderzoek, het verzamelen en analyseren van gegevens, het besluit tot publicatie of de voorbereiding van het manuscript.
Referenties
1. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopamine neuron-systemen in de hersenen: een update. Trends Neurosci. 2007, 30: 194-202. [PubMed]
2. Velden HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. Ventrale tegmentale gebied-neuronen in aangeleerd appetitief gedrag en positieve versterking. Annu Rev Neurosci. 2007, 30: 289-316. [PubMed]
3. Maren S. Neurobiologie van Pavlovian angstconditionering. Annu Rev Neurosci. 2001, 24: 897-931. [PubMed]
4. Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ungless MA. Fasische excitatie van dopamine-neuronen in ventrale VTA door schadelijke prikkels. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894-4899. [PMC gratis artikel] [PubMed]
5. Guarraci FA, Kapp BS. Een elektrofysiologische karakterisering van de dopaminerge neuronen van het ventrale tegmentale gebied tijdens de differentiële pavloviaire vreesconditionering bij het wakkere konijn. Gedrag Brain Res. 1999, 99: 169-179. [PubMed]
6. Joshua M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Midbrain dopaminerge neuronen en striatale cholinerge interneuronen coderen het verschil tussen beloning en aversieve gebeurtenissen in verschillende tijdperken van probabilistische klassieke conditioneringsonderzoeken. J Neurosci. 2008, 28: 11673-11684. [PubMed]
7. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Differentiaaleffect van stress op in vivo dopamine-afgifte in striatum, nucleus accumbens en mediale frontale cortex. J Neurochem. 1989, 52: 1655-1658. [PubMed]
8. Inglis FM, Moghaddam B. Dopaminergische innervatie van de amygdala reageert bijzonder goed op stress. J Neurochem. 1999, 72: 1088-1094. [PubMed]
9. Kalivas PW, Duffy P. Selectieve activering van dopaminetransmissie in de schil van de nucleus accumbens door stress. Brain Res. 1995, 675: 325-328. [PubMed]
10. Pezze MA, Heidbreder CA, Feldon J, Murphy CA. Selectieve respons van nucleus accumbens kern en shell dopamine op aversief geconditioneerde contextuele en discrete stimuli. Neuroscience. 2001, 108: 91-102. [PubMed]
11. de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Dopamine D2-receptormechanismen in de expressie van geconditioneerde angst. Pharmacol Biochem Behav. 2006, 84: 102-111. [PubMed]
12. Fadok JP, Dickerson TM, Palmiter RD. Dopamine is nodig voor cue-afhankelijke angstconditionering. J Neurosci. 2009, 29: 11089-11097. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic-dopaminerge paden in angstconditionering. Prog Neurobiol. 2004, 74: 301-320. [PubMed]
14. Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. Systemische blokkering van D2-achtige dopaminereceptoren vergemakkelijkt het uitsterven van geconditioneerde angst bij muizen. Leer Mem. 2005, 12: 399-406. [PMC gratis artikel] [PubMed]
15. Koch M. De neurobiologie van schrik. Prog Neurobiol. 1999, 59: 107-128. [PubMed]
16. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia beloningsnetwerk: microcircuitry. Neuropsychopharmacology. 2010, 35: 27-47. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. McGaugh JL. De amygdala moduleert de consolidatie van herinneringen aan emotioneel opwindende ervaringen. Annu Rev Neurosci. 2004, 27: 1-28. [PubMed]
18. Bissiere S, Humeau Y, Luthi A. Dopamine vertraagt de LTP-inductie in de laterale amygdala door remming van de feedforward te onderdrukken. Nat Neurosci. 2003, 6: 587-592. [PubMed]
19. Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. Dopamine moduleert de prikkelbaarheid van basolaterale amygdala-neuronen in vitro. J Neurophysiol. 2005, 93: 1598-1610. [PubMed]
20. Marowsky A, Yanagawa Y, Obata K, Vogt KE. Een gespecialiseerde subklasse van interneuronen bemiddelt bij dopaminerge facilitatie van de amygdala-functie. Neuron. 2005, 48: 1025-1037. [PubMed]
21. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Psychomotorische stimulantia en neuronale plasticiteit. Neurofarmacologie. 2004; 47 (Suppl 1): 61-79. [PubMed]
22. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, et al. Cre recombinase-gemedieerde restauratie van nigrostriatal dopamine in dopamine-deficiënte muizen keert hypophagia en bradykinesia om. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 8858-8863. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Soudais C, Laplace-Builhe C, Kissa K, Kremer EJ. Preferentiële transductie van neuronen door honden-adenovirusvectoren en hun efficiënte retrograde transport in vivo. FASEB J. 2001; 15: 2283-2285. [PubMed]
24. Szczypka MS, Rainey MA, Kim DS, Alaynick WA, Marck BT, et al. Voedingsgedrag bij dopamine-deficiënte muizen. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96: 12138-12143. [PMC gratis artikel] [PubMed]
25. Zhou QY, Palmiter RD. Dopamine-deficiënte muizen zijn ernstig hypoactief, adipsisch en aphagisch. Cel. 1995, 83: 1197-1209. [PubMed]
26. Swerdlow NR, Braff DL, Geyer MA. Diermodellen van gebrekkige sensomotorische poorten: wat we weten, wat we denken te weten, en wat we binnenkort hopen te weten. Gedrag Pharmacol. 2000, 11: 185-204. [PubMed]
27. LaLumiere RT, Nawar EM, McGaugh JL. Modulatie van geheugenconsolidering door de basolaterale amygdala of nucleus accumbens-schaal vereist gelijktijdige dopamine-receptoractivering in beide hersengebieden. Leer Mem. 2005, 12: 296-301. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Manago F, Castellano C, Oliverio A, Mele A, De Leonibus E. De rol van subtypes van dopaminereceptoren, D1-achtig en D2-achtig, binnen de nucleus accumbens-subregio's, kern en schaal, op geheugenconsolidatie in de one-trial remmende vermijding taak. Leer Mem. 2009, 16: 46-52. [PubMed]
29. Rossato JI, Bevilaqua LR, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. Dopamine regelt de persistentie van langetermijngeheugenopslag. Wetenschap. 2009, 325: 1017-1020. [PubMed]
30. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, et al. Unieke eigenschappen van mesoprefrontale neuronen binnen een tweevoudig mesocorticolimbisch dopaminesysteem. Neuron. 2008, 57: 760-773. [PubMed]
31. Ford CP, Mark GP, Williams JT. Eigenschappen en opioïde remming van mesolimbische dopamine-neuronen variëren afhankelijk van de doellocatie. J Neurosci. 2006, 26: 2788-2797. [PubMed]
32. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, et al. Kappa-opioïden sturen selectief dopaminerge neuronen aan die naar de prefrontale cortex projecteren. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 2938-2942. [PMC gratis artikel] [PubMed]
33. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Mid-brein dopamine neuronen: projectiedoel bepaalt actiepotentieduur en dopamine D (2) receptorremming. J Neurosci. 2008, 28: 8908-8913. [PubMed]
34. McGaugh JL, McIntyre CK, Power AE. Amygdala-modulatie van geheugenconsolidatie: interactie met andere hersensystemen. Neurobiol Learn Mem. 2002, 78: 539-552. [PubMed]
35. Popescu AT, Saghyan AA, Pare D. NMDA-afhankelijke facilitering van corticostriatale plasticiteit door de amygdala. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 341-346. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Rosenkranz JA, Grace AA. Dopamine-gemedieerde modulatie van door geur opgewekte amygdala-potentialen tijdens pavloviaanse conditionering. Natuur. 2002, 417: 282-287. [PubMed]
;
