Proc Natl Acad Sci US A. 2011 Sep 13; 108 (37): 15037-42. Epub 2011 Mar 14.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F.
Abstract
Dopamine (DA) wordt cruciaal geacht voor de belonende effecten van drugsmisbruik, maar de rol ervan bij verslaving is veel minder duidelijk. Deze review concentreert zich op studies die PET gebruikten om het hersendeelsysteem in verslaafde onderwerpen te karakteriseren. Deze studies hebben de relevantie van door geneesmiddelen veroorzaakte snelle DA-verhogingen in striatum [inclusief nucleus accumbens (NAc)] bevestigd in hun belonende effecten, maar hebben onverwacht aangetoond dat drugsverslaafde DA bij verslaafde personen toeneemt (evenals hun subjectieve versterking effecten) zijn duidelijk afgezwakt in vergelijking met de bedieningselementen. Daarentegen vertonen verslaafde personen significante DA-verhogingen in striatum als reactie op door geneesmiddelen geconditioneerde aanwijzingen die samenhangen met zelfrapportages over hunkering naar drugs en lijken van een grotere omvang te zijn dan de DA-responsen op het medicijn. We postuleren dat de discrepantie tussen de verwachting voor de medicijneffecten (geconditioneerde reacties) en de afgestompte farmacologische effecten het innemen van medicijnen handhaaft in een poging om de verwachte beloning te bereiken. Ook, al dan niet getest tijdens vroege of langdurige terugtrekking, vertonen verslaafde personen lagere niveaus van D2-receptoren in striatum (inclusief NAc), die geassocieerd zijn met verlagingen van baseline-activiteit in frontale hersengebieden die betrokken zijn bij salience-attributie (orbitofrontale cortex) en remmende controle (anterieure cyrus gyrus), waarvan de verstoring resulteert in compulsiviteit en impulsiviteit. Deze resultaten wijzen op een onbalans tussen dopaminerge circuits die ten grondslag liggen aan beloning en conditionering en die ten grondslag liggen aan de uitvoerende functie (emotionele controle en besluitvorming), waarvan we veronderstellen dat ze bijdragen aan het dwangmatig gebruik van drugs en het verlies van controle over verslaving.
Drugsmisbruik (inclusief alcohol) is inherent lonend, en daarom worden ze door mensen geconsumeerd of zelf toegediend door proefdieren (1). Slechts een klein percentage van de aan drugs blootgestelde personen zal verslaafd raken, dat wil zeggen verschuiving van gecontroleerd drugsgebruik naar dwangmatig drugsgebruik met verlies van controle over de inname, ondanks nadelige gevolgen, echter (2). Factoren die bepalen wie verslaafd raakt, zijn onder meer genetische (50% van het risico), ontwikkelingsstoornissen (risico is hoger in de adolescentie), en omgevingsfactoren (bijv. Toegang tot geneesmiddelen, stress) (2).
De mesolimbische dopamine (DA) pathway [DA-cellen in ventrale tegmentale gebied (VTA) projecteren in nucleus accumbens (NAc)] lijkt cruciaal te zijn voor de beloning van geneesmiddelen (1). Andere DA-routes [mesostriatale (DA-cellen in substantia nigra {SN} projecteren in het dorsale striatum) en mesocorticale (DA-cellen in VTA projecteren in de frontale cortex)] worden nu ook erkend als bijdragen aan drugbeloning en verslaving (1). De modus van het afvuren van DA-cellen moduleert ook op een andere manier de belonende en conditionerende effecten van geneesmiddelen (voornamelijk fasisch DA-cellen afvuren) versus de veranderingen in uitvoerende functie die optreden bij verslaving (overwegend tonische DA-cellen afvuren) (3, 4).
Deze review vat onderzoeken samen die PET gebruikten om de rol van DA bij medicijnbeloning en -verslaving te evalueren. Deze bevindingen tonen aan dat verslaving niet alleen het DA-beloningscircuit beïnvloedt, maar ook circuits die te maken hebben met conditionering / gewoonten, motivatie en uitvoerende functies (remmende controle, toekenning van opvallendheid en besluitvorming). Andere neurotransmitters (en neuropeptiden) zijn betrokken bij de beloning van geneesmiddelen (dwz cannabinoïden, opioïden) en bij de neuroadaptaties van herhaaldelijk drugsgebruik (dwz glutamaat, opioïden, GABA, corticotrope afgevende factor). Deze worden hier niet besproken (behalve glutamaat), maar verschillende beoordelingen behandelen ze (5, 6).
DA en Acute Geneesmiddel Beloning
Alle geneesmiddelen die tot verslaving kunnen leiden, verhogen DA in NAc, wat wordt bereikt door hun interactie met verschillende moleculaire doelwitten door de verschillende klassen van geneesmiddelen (6) (Tabel 1). Bij mensen hebben PET-onderzoeken aangetoond dat verschillende geneesmiddelen [stimulerende middelen7, 8), nicotine (9), alcohol (10) en marihuana (11)] verhoog DA in dorsaal en ventraal striatum (waar NAc zich bevindt). In deze onderzoeken werd een radiotracer gebruikt die zich bindt aan DA D2-receptoren (D2R's), maar alleen wanneer deze niet door DA worden bezet (bijv.11C] raclopride). Door binding na placebo en na het geneesmiddel te vergelijken, schatten deze studies de door het geneesmiddel geïnduceerde dalingen in D2R-beschikbaarheid, die evenredig zijn met DA-verhogingen (12). De meeste studies hebben gemeld dat deelnemers die de grootste DA-toename vertonen met het medicijn ook de meest intense "hoge" of "euforie" rapporteren (herziene ref. 13).
Hoofdklassen van drugsmisbruik, hun belangrijkste moleculaire doelwitten, en een deel van het (de) mechanisme (n) waarmee zij DA verhogen in NAc (44)
PET-onderzoeken hebben ook aangetoond dat de snelheid waarmee een geneesmiddel de hersenen binnengaat en verlaat (farmacokinetisch profiel) cruciaal is voor de versterkende effecten. In het bijzonder laten PET-studies van de farmacokinetiek van hersenen van geneesmiddelen gemerkt met positron-emitters zien dat piekniveaus in het menselijk brein binnen 10 min na intraveneuze toediening worden bereikt en dat deze snelle opname door geneesmiddelen geassocieerd is met de hoge (13) (Fig 1). Inderdaad, voor een gelijkwaardig niveau van cocaïne dat de hersenen bereikte (beoordeeld als equivalent niveau van DA-transporterblokkade), toen cocaïne snel in de hersenen terechtkwam (gerookt en iv toediening), veroorzaakte het een intensere high dan toen het langzamer in de hersenen terechtkwam ( gesnoven) (14). Dit komt overeen met preklinische onderzoeken die aantonen dat hoe sneller het medicijn de hersenen binnendringt, des te sterker de versterkende effecten zijn (15). Dit weerspiegelt waarschijnlijk het feit dat abrupte en grote DA-verhogingen die worden veroorzaakt door geneesmiddelen, de snelle en grote DA-verhogingen die gepaard gaan met fasisch DA-afvuren nabootsen en die in de hersenen worden geassocieerd met het overbrengen van informatie over beloning en gezond verstand (16).
Farmacokinetiek van stimulantia in het menselijk brein en relatie tot de 'high' (A) Axiale beelden van de verdeling van [11C] cocaïne, [11C] MP en [11C] methamphetamine op verschillende tijdstippen (minuten) na toediening. (B) Tijdactiviteitscurve voor de concentratie van [11C] cocaïne, [11C] MP en [11C] methamfetamine in striatum naast de temporale kuur voor de ervaren na iv toediening van deze geneesmiddelen. Merk op dat de snelle opname door de hersenen van deze geneesmiddelen overeenkomt met het verloop in de tijd van de high, wat suggereert dat de high geassocieerd is met de "snelheid van DA-verhogingen." Daarentegen vertoont hun klaring een overeenkomst met de high voor cocaïne en voor methamphetamine. maar niet voor MP. Het verschil tussen MP en cocaïne kan de verschillen in hun snelheid van klaring weerspiegelen en dat tussen MP en methamfetamine hun verschillende werkingsmechanismen kan weerspiegelen. Specifiek, omdat MP en cocaïne DA verhogen door DA-transporters te blokkeren, worden de DA-verhogingen beëindigd door autoreceptoractivatie, die DA-afgifte remt. Voor cocaïne resulteert zijn snelle klaring (20-min halfwaardetijd in de hersenen) in een kortdurende activering van de autoreceptor, terwijl voor MP de langzamere klaring (60-min halfwaardetijd) resulteert in een langdurige remming van de DA-afgifte. door autoreceptoren, die de high beëindigen, ook al bevindt het medicijn zich nog in de hersenen. Daarentegen is methamphetamine, dat een DA-releaser is, niet gevoelig voor activering van autoreceptoren; DA-verhogingen worden dus niet door dit mechanisme beëindigd, wat de langere duur van de high verklaart. Gewijzigd van ref. 18. Copyright (1995) American Medical Association. Alle rechten voorbehouden. Overgenomen van ref. 43. Copyright (2008), met toestemming van Elsevier.
Geneesmiddel-geïnduceerde DA-verhogingen in NAc komen voor in niet-verslaafde en verslaafde onderwerpen, wat de vraag oproept hoe ze zich verhouden tot verslaving.
Om te beginnen zijn er steeds meer aanwijzingen dat DA's rol bij bekrachtiging complexer is dan alleen coderen voor beloning op zich (hedonistisch genot) en dat stimuli die snelle en grote DA-verhogingen veroorzaken, ook geconditioneerde reacties triggeren en stimulerende motivatie opwekken om ze te verkrijgen (17). Door conditionering verkrijgt een neutrale stimulus die verbonden is met de bekrachtiger (dwz natuurlijke versterking, medicijn) het vermogen om zelf DA te verhogen in striatum (inclusief NAc) in afwachting van de beloning, en dit wordt geassocieerd met het zoeken naar drugs (17). Bij dieren die zijn getraind in het verwachten van een natuurlijke versteviger (voedsel) bij blootstelling aan een geconditioneerde stimulus (CS), reageren de DA-neuronen niet meer op de primaire bekrachtiger en reageren ze in plaats daarvan op de CS (16). De mate waarin een vergelijkbaar proces optreedt als reactie op drugs van misbruik is echter onduidelijk, omdat geneesmiddelen, via hun farmacologische acties, direct DA-neuronen (dat wil zeggen nicotine) kunnen activeren of DA-afgifte (dat wil zeggen amfetamine) kunnen verhogen (Tabel 1).
Om dit te beantwoorden, vergeleken we DA-verhogingen die werden veroorzaakt door het stimulerende medicijn methylfenidaat (MP) tussen aan cocaïne verslaafde personen en controles. Net als cocaïne verhoogt MP de DA door DA-transporters te blokkeren; beide geneesmiddelen hebben een vergelijkbare verdeling in het menselijk brein en hebben vergelijkbare gedragseffecten wanneer ze iv krijgen (18). In ontgiftigde cocaïneverslaafden (n = 20, gedetoxificeerd 3-6 wk), we toonden duidelijke verzwakking van MP-geïnduceerde DA-verhogingen in striatum (50% lager) en van de toenames in zelfevaluaties van hoog, vergeleken met niet-medicamenteuze controles (n = 23). Vergelijkbare bevindingen werden gemeld na toediening van iv amfetamine (een ander stimulerend middel) in onlangs ontgiftigde cocaïne-misbruikers (ontgiftigd 2 wk), die ook verminderde DA-afgifte in striatum en verzwakte zelfrapportages van euforie vertoonden (19). Omdat een verwarring in deze studies de mogelijkheid was dat medicijnontwenning verantwoordelijk was voor de verzwakte DA-respons, herhaalden we deze studie in actieve cocaïneverslaafden (n = 19, niet-geoxideerd) (20). Bij actieve cocaïneverslaafden verschilden MP-geïnduceerde DA-veranderingen niet van placebo en waren de DA-veranderingen 80% lager dan in controles (n = 24); de zelfrapportages van high werden ook verzwakt (Fig 2). Gemarkeerde afstomping van striatale DA-verhogingen secundair ten opzichte van MP of tot amfetamine is ook gedocumenteerd in niet-geoxideerde alcoholisten (gerecenseerd in ref. 13). Als, zoals nu wordt gedacht, DA-verhogingen in NAc ten grondslag liggen aan de geneesmiddelbeloning, waarom zouden cocaïneverslaafden, die een duidelijke verzwakking van door geneesmiddelen veroorzaakte DA-verhogingen vertonen, dwangmatig het medicijn innemen?
DA-veranderingen geïnduceerd door iv MP in controles en in actieve cocaïne-verslaafde onderwerpen. (A) Gemiddelde niet-identificeerbare afwachtpotentiaal (BPND) afbeeldingen van [11C] raclopride in actieve cocaïneverslaafden (n = 19) en in besturingselementen (n = 24) getest na placebo en na iv MP. (B) Beschikbaarheid D2R (BPND) in caudate, putamen en ventrale striatum na placebo (blauw) en na MP (rood) in controles en in cocaïne-verslaafde onderwerpen. MP verminderde D2R in controles, maar niet in onderwerpen die aan cocaïne waren verslaafd. Merk op dat cocaïnegebruikers zowel afname van baseline striatale beschikbaarheid van D2R (placebo-meting) als afname in DA-afgifte laten zien bij gebruik van iv MP (gemeten als afname van D2R-beschikbaarheid vanaf baseline). Hoewel men de vraag kan stellen in hoeverre de lage striatale beschikbaarheid van D2R in een aan cocaïne verslavend onderwerp het vermogen beperkt om verdere verlagingen van MP te detecteren, het feit dat cocaïneverslaafde personen reducties vertonen in de beschikbaarheid van D2R bij blootstelling aan cocaïne-signalen (Fig 3) geeft aan dat de verzwakte effecten van MP op [11C] raclopride-binding weerspiegelt verminderde DA-afgifte.
DA en Conditioning to Drug Cues
De verklaring kan voortkomen uit het proces van conditionering, dat een van de initiële neuroadaptaties is die volgen op blootstelling aan geneesmiddelen en dat DA-fasische signalering (voornamelijk D1R's) en synaptische veranderingen in NMDA- en AMPA-receptoren (gemoduleerd door glutamaat) omvat (21, 22). Deze geconditioneerde responsen worden verondersteld ten grondslag te liggen aan het intense verlangen naar het medicijn (craving) en het dwangmatig gebruik dat optreedt wanneer verslaafde personen worden blootgesteld aan medicijn-aanwijzingen.
Om te beoordelen of door medicatie geconditioneerde aanwijzingen de DA in cocaïne-verslaafde onderwerpen zouden verhogen, hebben we actieve cocaïneverslaafden getest (n = 18) wanneer proefpersonen een neutrale video (natuurtaferelen) keken versus wanneer ze een cocaine-cue-video (scènes van proefpersonen die cocaïne aanboden en roken) (23). Cocaïne aanwijzingen verbeterden DA aanzienlijk in het dorsale striatum en de grootte van deze toename was gecorreleerd met de subjectieve ervaring van hunkering (Fig 3); soortgelijke bevindingen werden gerapporteerd door een ander laboratorium (24). Patiënten met de grootste cue-geïnduceerde DA-toename in dorsale striatum hadden ook de hoogste scores op verslavingsmaatregelen. Omdat het dorsale striatum betrokken is bij het leren van gewoonten, weerspiegelt deze associatie waarschijnlijk de versterking van gewoonten naarmate de chroniciteit van de verslaving vordert. Dit suggereert dat een fundamentele verstoring van verslaving DA-getriggerde geconditioneerde reacties kunnen zijn die resulteren in gewoonten die leiden tot dwangmatig gebruik van het medicijn. Voor zover in cocaïne-verslaafde onderwerpen, de DA-verhogingen veroorzaakt door geconditioneerde aanwijzingen groter blijken te zijn dan die geproduceerd door een stimulerend medicijn, suggereert dit dat geconditioneerde responsen de DA-signalering kunnen aanzetten die de motivatie om het medicijn te nemen triggert en behoudt. In de mate dat het medicijn (zelfs wanneer de DA-versterkende effecten verzwakt zijn) de beloning voorspelt, kan de handeling van het toedienen ervan (bijv. Injectie, roken) een geconditioneerd signaal worden en als zodanig DA verhogen. Dus hoewel medicijnen in eerste instantie kunnen leiden tot DA-afgifte in striatum (signalerende beloning), met herhaalde toediening en als gewoonten zich ontwikkelen, lijkt er een verschuiving in de DA-toename van het medicijn naar het CS te zijn, zoals gerapporteerd voor natuurlijke versterkers (16). Preklinische studies hebben aangetoond dat glutamaterge projecties van prefrontale cortex in VTA / SN en NAc deze geconditioneerde reacties mediëren (5).
DA-veranderingen geïnduceerd door geconditioneerde aanwijzingen in actieve cocaïne-verslaafde onderwerpen. (A) Gemiddelde niet-identificeerbare afwachtpotentiaal (BPND) afbeeldingen van [11C] raclopride in cocaïne-verslaafde onderwerpen (n = 17) getest tijdens het bekijken van een neutrale video (natuurtaferelen) en tijdens het bekijken van een video met cocaïne-aanwijzingen (onderwerpen die cocaïne toedienen). (B) Beschikbaarheid D2R (BPND) in caudate, putamen en ventrale striatum voor de neutrale video (blauw) en de cocaïne-cues video (rood). De cocaïne-aanwijzingen verminderden D2R in caudate en putamen. (C) Correlaties tussen veranderingen in D2R (als gevolg van DA-verhogingen) en zelfrapportages over het verlangen naar cocaïne geïnduceerd door de video met cocaïne-aanwijzingen. Gewijzigd van ref. 23.
DA en remmende controle bij verslaving
Het vermogen om prepotente reacties te remmen, draagt waarschijnlijk bij aan het vermogen van een persoon om zich te weerhouden van het gebruik van drugs, en dus aan zijn of haar kwetsbaarheid voor verslaving (25).
PET-onderzoeken hebben aangetoond dat verslaafde personen significante reducties in de beschikbaarheid van D2R in striatum hebben die maanden na langdurige detoxificatie aanhouden (herzien in ref. 13). Om de functionele significantie van de striatale D2R-reducties te onderzoeken, hebben we hun relatie met baselinemetingen van hersenglucosemetabolisme (marker van hersenfunctie) beoordeeld. We hebben aangetoond dat reducties in striatale D2R geassocieerd zijn met een verminderd metabolisme in orbitofrontale cortex (OFC), anterieure cingulate gyrus (ACC) en dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) (26-28) (Fig 4). Omdat OFC, CG en DLPFC betrokken zijn bij salience-attributie, remmende controle / emotieregulatie en besluitvorming, hadden we gepostuleerd dat hun onjuiste regulatie door DA in verslaafde onderwerpen ten grondslag zou kunnen liggen aan de verhoogde motivationele waarde van drugs in hun gedrag en verlies van controle over drugsinname (29). Omdat stoornissen in OFC en ACC geassocieerd zijn met compulsief gedrag en impulsiviteit, stelden we bovendien dat DA's verminderde modulatie van deze regio's ten grondslag zou kunnen liggen aan de compulsieve en impulsieve medicijninname die wordt gezien bij verslaving (30, 31). Inderdaad, bij methamfetamine-misbruikers, werd lage striatale D2R geassocieerd met impulsiviteit (32), en lage striatale D2R was geassocieerd met impulsiviteit en voorspelde compulsieve cocaïneadministratie bij knaagdieren (33).
Correlaties tussen striatale beschikbaarheid en metabolisme van D2R in prefrontale hersengebieden. (A) Axiale beelden van de hersenen voor een controle en voor een cocaïneverslaafd subject voor basisbeelden van de beschikbaarheid van D2R in striatum (verkregen met [11C] raclopride) en van glucose metabolisme in de hersenen in OFC (verkregen met [18F] FDG). (B) Correlaties tussen striatale D2R en het metabolisme in OFC bij verslaafden die verslaafd zijn aan cocaïne en methamfetamine. Overgenomen van ref. 13, Copyright (2009), met toestemming van Elsevier.
Het is ook mogelijk dat de aanvankelijke kwetsbaarheid voor drugsgebruik zich voordoet in prefrontale gebieden en dat herhaald gebruik van geneesmiddelen de afname van striatale D2R veroorzaakt. Inderdaad, in een studie uitgevoerd bij proefpersonen die, ondanks een hoog risico op alcoholisme (positieve familiegeschiedenis van alcoholisme), geen alcoholisten waren, toonden we hogere dan normale striatale D2R-beschikbaarheid die geassocieerd was met een normaal metabolisme in OFC, ACC en DLPFC. (25). We interpreteerden dit om te suggereren dat normale prefrontale functie deze onderwerpen mogelijk heeft beschermd tegen alcoholmisbruik.
DA en motivatie in verslaving
DA is ook betrokken bij motivatie (dat wil zeggen kracht, doorzettingsvermogen, inspanningen om versterkende stimuli na te streven) door de regulatie van verschillende doelregio's, waaronder NAc, ACC, OFC, DLPFC, amygdala, dorsale striatum en ventrale pallidum (34).
De verhoogde motivatie om medicijnen aan te schaffen is een kenmerk van verslaving. Drugsverslaafde personen gaan extreem gedrag doen om drugs te krijgen, zelfs ten koste van ernstig nadelige gevolgen (2). Drugs zoeken en drugsgebruik worden hun belangrijkste motiverende drijfveren, die andere activiteiten verdringen (35). Het verslaafde subject is dus gewekt en gemotiveerd wanneer het probeert het medicijn te verkrijgen, maar heeft de neiging zich teruggetrokken en apathisch te voelen wanneer het wordt blootgesteld aan niet-drugsgerelateerde activiteiten. Deze verschuiving is bestudeerd door de hersenactiveringspatronen die optreden bij blootstelling aan geconditioneerde aanwijzingen te vergelijken met die die zonder dergelijke signalen voorkomen.
In tegenstelling tot de afname van prefrontale activiteit gerapporteerd in gedetoxificeerde cocaïnegebruikers wanneer niet gestimuleerd met drugs- of medicijn-aanwijzingen (herzien in ref. 13), worden deze prefrontale regio's geactiveerd wanneer cocaïnegebruikers worden blootgesteld aan hunkerende stimuli (drugs of signalen) (36-39). Evenzo bestudeerden cocaïne-misbruikers kort nadat een episode van cocaïnebeking een verhoogde metabole activiteit vertoonde in OFC en ACC (ook dorsaal striatum) die geassocieerd was met hunkering (40).
Bovendien, toen we de respons op iv MP vergeleken tussen cocaïne-verslaafde en niet-gedupeerde proefpersonen, toonden we aan dat MP de stofwisseling in ventrale ACC en mediale OFC (een effect geassocieerd met verlangen) alleen in verslaafde personen verhoogde, terwijl het metabolisme in deze regio's in niet-gedupeerde onderwerpen (41). Dit suggereert dat de activering van deze prefrontale gebieden met blootstelling aan drugs specifiek kan zijn voor verslaving en geassocieerd is met de verhoogde behoefte aan het medicijn. Bovendien toonden we in een volgende studie waarin we cocaïneverslaafden ertoe aanzetten hunkeren doelbewust af te remmen wanneer ze worden blootgesteld aan medicijnstoornissen, dat proefpersonen die succesvol waren in het remmen van hunkering het metabolisme in mediale OFC verminderden (verwerkt motivationele waarde van versterker) en NAc (voorspelt beloning) (42).
Deze bevindingen bevestigen de betrokkenheid van OFC, ACC en striatum bij de verhoogde motivatie om het medicijn verslavend te krijgen.
Systeemmodel voor verslaving
Zoals hierboven samengevat, zijn verschillende hersencircuits relevant in de neurobiologie van verslaving. Hier hebben we vier van deze circuits belicht: beloning / opkomst, motivatie / drive, conditionering / gewoonten en remmende controle / uitvoerende functie (Fig 5). Het stemmingsregelingscircuit (draagt bij aan de regulering van stressreactiviteit) en het interoceptiecircuit (draagt bij aan het bewustzijn van de hunkering naar drugs en de stemming) nemen ook deel aan verslaving, maar hun betrokkenheid bij het menselijk brein is veel minder onderzocht. Gevolgen van de verstoring van deze circuits zijn een verhoogde motivationele waarde van het medicijn (secundair aan geleerde associaties door conditionering en gewoonten) ten koste van andere versterkers (secundair aan verminderde gevoeligheid van het beloningscircuit) en een verminderd vermogen om de opzettelijke acties te remmen geassocieerd met de sterke wens om het medicijn te gebruiken (secundair aan een verminderde executieve functie) dat leidt tot het nemen van drugsverslaving bij verslaving (35).
Model met een netwerk van interacterende circuits die ten grondslag liggen aan verslaving: beloning (nucleus accumbens, VTA en ventrale pallidum), conditionering / geheugen (amygdala, mediale OFC voor toewijzing van saliency, hippocampus en dorsale striatum voor gewoonten), uitvoerende controle (DLPFC, ACC) inferieure frontale cortex en laterale OFC) en motivatie / drive (mediale OFC voor toewijzing van saliency, ventrale ACC, VTA, SN, dorsale striatum en motorische cortex). Nac, nucleus accumbens. (A) Wanneer deze circuits in balans zijn, resulteert dit in de juiste remmende controle en besluitvorming. (B) Tijdens verslaving, wanneer de verhoogde verwachtingswaarde van het medicijn in de beloning, motivatie en geheugencircuits het controlecircuit overwint, is dit een positieve feedbacklus die wordt geïnitieerd door de consumptie van het medicijn en bestendigd door de verbeterde activering van de motivatie / schijf- en geheugencircuits. Deze circuits hebben ook interactie met schakelingen die betrokken zijn bij stemmingsregulatie, waaronder stressreactiviteit (waarbij de amygdala en hypothalamus zijn betrokken) en interoceptie (waarbij de insula en ACC zijn betrokken en bijdraagt tot het bewustzijn van hunkering). Verschillende neurotransmitters zijn betrokken bij deze neuroadaptaties, waaronder glutamaat, GABA, norepinefrine, corticotroop-afgevende factor en opioïde receptoren. CRF, corticotroop-afgevende factor; NE, norepinephrine. Gewijzigd met toestemming van ref. 35; toestemming overgedragen via Copyright Clearance Center, Inc.
Hoewel het waarschijnlijk is dat DA-veranderingen ten grondslag liggen aan bepaalde afwijkende gedragingen bij verslaving, is het ook mogelijk dat sommige DA-veranderingen pogingen weerspiegelen om tekorten in andere neurotransmitters te compenseren, vooral omdat DA wordt gemoduleerd door glutamaat (GABA is minder onderzocht). Corticostriatale glutamaterge terminals zijn verantwoordelijk voor het leren van goed ingeburgerde gedragingen en voor het veranderen van dit gedrag wanneer ze niet langer adaptief zijn, en neuroadaptaties in deze projecties (en in amygdalostriatale glutamaat routes) met herhaald drugsgebruik (inclusief verminderde regulatie van glutamaat synaptische afgifte) zijn betrokken in de verbeterde motivatie voor het zoeken naar drugs die optreedt bij verslaving (5). Stoornissen in glutamaat-geïnduceerde neuroplasticiteit met chronische blootstelling aan geneesmiddelen zijn waarschijnlijk ook betrokken bij de prefrontale functiestoornissen gerapporteerd bij verslaafde personen die resulteren in beperkingen in remmende controle en in onvermogen om onaangepast gedrag te veranderen en om te leren van de nadelige gevolgen van drugsgebruik.
Dit model suggereert een meervoudige therapeutische benadering van verslaving om de versterkende eigenschappen van geneesmiddelen te verminderen, de belonende eigenschappen van natuurlijke versterkers te verbeteren, geconditioneerde geleerde associaties te remmen, motivatie voor niet-medicamenteuze activiteiten te versterken en remmende controle te versterken.
voetnoten
- 1Aan wie correspondentie moet worden geadresseerd. E-mail: [e-mail beveiligd].
Bijdragen van de auteur: NDV, G.-JW en JSF ontworpen onderzoek; NDV, G.-JW, JSF, DT en FT voerden onderzoek uit; NDV, G.-JW, JSF, DT en FT geanalyseerde gegevens; en NDV schreef de krant.
De auteurs verklaren geen belangenconflict.
Dit artikel komt voort uit de Sackler-lezing 'Verslaving: conflict tussen hersencircuits', gepresenteerd door Nora Volkow op juni 11 in het AAAS Auditorium in Washington, DC. De lezing opende het Arthur M. Sackler-colloquium van de National Academy of Sciences, over 'Quantification of Behavior'. Het volledige programma en de audiobestanden van de meeste presentaties zijn beschikbaar op de NAS-website op www.nasonline.org/quantification. Zie alle papers van dit colloquium in supplement 3 van volume 108.
Dit artikel is een PNAS Directe inzending.
Referenties
Facebook- Twitter
- CiteULike
- connotea
- Heerlijk
- Digg
- Mendeley
;
