Wijzigingen in Striatal Circuits Onderliggend verslavingsgedrag (2017)

Abstract

INLEIDING

Drugsverslaving omvat volhardend en compulsief drugs zoeken en pogingen om drugs te verkrijgen en te consumeren, ondanks aversieve consequenties. Een leidende hypothese op circuitniveau voor de manier waarop verslaving ontstaat, is dat slecht aangepaste neuroadaptaties worden veroorzaakt door beloningscircuits omdat het dopaminesysteem wordt misbruikt door de verslavende stoffen (Everitt en Robbins, 2005; Wise, 1998). De belangrijkste hersengebieden die de beloningscircuits vormen, zijn verdeeld over meerdere gebieden en omvatten de basale ganglia (inclusief het striatum), het limbische systeem (inclusief de amygdala en de hippocampus) en de prefrontale cortex (PFC). Onder deze regio's is het striatum de kerninputkern en speelt het een sleutelrol in beloningsgerelateerd leren en in verslavend gedrag. De verwerving en instandhouding van verslavingsgedrag lijkt voort te komen uit een reeks moleculaire en cellulaire aanpassingen in striatale circuits (Gerfen en Surmeier, 2011; Hyman et al., 2006).

In feite bestaat het striatum uit verschillende subregio's die verschillende connectiviteit en bijgevolg verschillende functionele rollen vertonen. Bij knaagdieren ontvangen het dorsomediale striatum (DMS) en het dorsolaterale striatum (DLS) respectievelijk excitatoire ingangen van de limbische en sensorimotorische cortices, terwijl het intermediaire gebied wordt geactiveerd door axonen uit de associatiecortex (Crittenden en Graybiel, 2011). Het ventrale gebied van het striatum omvat de nucleus accumbens (NAc), die bestaat uit de kern- en schil-subregio's. Het NAc wordt geïnnerveerd door de basolaterale amygdala (BLA), hippocampus en mediale PFC (Alexander et al., 1986; Haber, 2003). Belangrijk is dat het striatum een ​​overvloedige dopaminerge innervatie ontvangt van de middenhersenen. Het NAc ontvangt dopaminergische inputs van het ventrale tegmentale gebied (VTA), terwijl het dorsale striatum dopaminerge inputs ontvangt hoofdzakelijk van de substantia nigra pars compacta (SNpc) (Amalric en Koob, 1993).

Het striatum wordt dus beschouwd als een gebied van convergentie voor verschillende inputs van meerdere corticale gebieden en structuren van de middenhersenen (Bolam et al., 2000; Kincaid et al., 1998; Smith et al., 1994) (Fig 1). Binnen striatale circuits is de integratie van verschillende synaptische contacten beschreven: gamma-aminoboterzuur (GABA) -ergische innervatie is waargenomen (Brown et al., 2012) samen met glutamaterge synapsen op de koppen van de stekels op striatum middelgrote stekelige neuronen (MSN's) en dopaminerge synapsen op de nek van stekels (Freund et al., 1984). Daarom maakt het striatum waarschijnlijk expressie mogelijk door activering en integratie van verschillende neurale signalen, en het definiëren van de rol van elke route zal substantieel bijdragen aan ons begrip van verslavend gedrag.

 

Fig 1

Diverse afferente en efferente connectiviteit in het striatum.

Naast het striatale connectoom moet ook de unieke samenstelling van de striatale neuronale populaties worden behandeld. Striatale neuronen omvatten voornamelijk GABAergische MSN's maar ook een kleine populatie van verschillende soorten interneuronen. De MSN's, die lage brandsnelheden en hoge ruggengraatdichtheden vertonen, zijn verder onderverdeeld in twee subtypen: dopamine receptor type 1 (D1R) tot expressie brengende en D2R tot expressie brengende MSN's (Gerfen et al., 1990). De striatale interneuronenpopulatie omvat snel stekende parvalbumine-positieve interneuronen, laagdrempelige somatostatin-positieve interneuronen en tonisch actieve cholinerge interneuronen (ChIN's). Hoewel dynamische regulatie van synaptische plasticiteit op individuele routes een cruciale rol lijkt te spelen in de expressie van verschillende verslavingsachtige gedragsfenotypes, blijft het onbekend welke striatale circuits betrokken zijn en specifieke vormen van het gedrag moduleren.

Samen met andere oplopende kennis vergroten opkomende methoden, zoals optogenetica en chemogenetica, ons begrip van aan verslaving gerelateerde striatale circuits (Ferguson en Neumaier, 2015; Tye en Deisseroth, 2012). Met behulp van deze moleculaire en cellulaire benaderingen zijn we net begonnen met het karakteriseren van de causale hersengebieden en gerelateerde circuits die een verschillende rol spelen in verslavingsachtig gedrag. Hierin vatten we recente studies samen die pathway-specifieke regulatie van inkomende en uitgaande striatale circuits onderzoeken en bieden ook conceptuele basis voor toekomstig onderzoek.

MESO-STRIATAAL CIRCUIT

Dopamine die vrijkomt in de doelgebieden van de hersenen regelt en vormt de neurale circuits en verslavend gedrag. Een meerderheid van de dopaminerge neuronen in de hersenen bevinden zich in de VTA en de SNpc, die respectievelijk uitsteken naar het ventrale en het dorsale striatum. Psychostimulantia, waaronder cocaïne en amfetamine, verhogen de dopamineconcentraties in deze doelhersengebieden door de heropname van dopamine op de axonterminal te blokkeren (Giorgetti et al., 2001; Kalivas en Duffy, 1993). Als gevolg hiervan kan accumulatie van extracellulair dopamine door inname van geneesmiddelen abnormale dopamine-afhankelijke plasticiteit veroorzaken (Gerfen en Surmeier, 2011). Inderdaad, enkele of herhaalde blootstelling aan verslavende drugs induceert langdurige synaptische plasticiteit die maanden kan aanhouden (Borgland et al., 2004). Dergelijke observaties ondersteunen de opvatting dat verslavende geneesmiddelen dopamine-routes kapen en mogelijk een langdurige remodeling van synaptische transmissie mogelijk maken (Wise en Koob, 2014).

Een fysiologisch gevolg van verhoogde exciterende inputs voor VTA dopamine-neuronen is de verhoogde activering van de mesolimbische route, die op zijn beurt kan bijdragen aan verslavingsstaten (Saal et al., 2003; Ungless et al., 2001). Deze bevindingen zijn onderbouwd door recente studies met optogenetische manipulatie die de activiteit van dopamine-neuronen nabootst en die als een positieve bekrachtiger fungeert (Steinberg et al., 2014). De activering van dopamine-neuronen ondersteunt bijvoorbeeld operant-respons, wat wijst op gedrag waarbij beloning wordt gezocht (Adamantidis et al., 2011; Pascoli et al., 2015), en geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP), die beloningsleren weergeeft (Tzschentke, 1998), die beide gepaard gaan met een verhoging van dopamine (Tsai et al., 2009; Witten et al., 2011). Aldus zou activering van de mesostriatale dopaminerge route dopamine-geïnduceerde plasticiteit kunnen bepalen die kritisch is voor het opzetten en handhaven van drugsverslaving.

Het NAc ontvangt niet alleen dopaminerge maar ook GABAergische inputs van de mesolimbische route (Brown et al., 2012). Het is echter niet goed begrepen hoe remmende transmissie wordt verschaft door de GABAergic-projecties op lange afstand van de VTA, en of de route wel of niet op geneesmiddelen gericht gedrag moduleert. De VTA GABAergic projecties synaps op de soma en proximale dendrieten van de CHIN's in het NAc (Brown et al., 2012). ChIN's brengen D2R's tot expressie en regelen ook dopamine-afgifte; dus activering van CHIN's zou spontane dopamine-afgifte kunnen moduleren (Alcantara et al., 2003; Cachope et al., 2012; Yorgason et al., 2017). Bovendien veroorzaken collaterale dopaminerge en GABAergische projecties van de VTA tot het NAc heterosynaptisch langdurige depressie (LTD) bij remmende transmissie (Ishikawa et al., 2013). Interessant is dat deze LTD is afgesloten na terugtrekking uit blootstelling aan cocaïne (Ishikawa et al., 2013). De fysiologische rollen van de accumulerende CHIN's zouden dus kunnen bijdragen aan de veranderde emotionele en motivationele toestanden die optreden tijdens drugs (Warner-Schmidt et al., 2012). Het is echter nog steeds onduidelijk of en hoe deze cholinerge regulatie betrokken is bij het beheersen van verslavingsgedrag.

CORTICO-STRIATAAL CIRCUIT

De corticostriatale route is uitgebreid gekarakteriseerd en de fysiologische relevantie ervan is lange tijd benadrukt als een onderdeel van het cortico-striato-thalamische circuit dat betrokken is bij cognitieve hiërarchieën (Haber, 2003; Kalivas, 2009). In het bijzonder neemt de PFC deel aan het moduleren van doelgericht gedrag door herevaluatie van geneesmiddel-geassocieerde instrumentele responsconventies (Dalley et al., 2004; Killcross en Coutureau, 2003; Ostlund en Balleine, 2005). Neuronale informatie van de PFC wordt overgebracht naar het striatum, wat kan resulteren in gewoontebehandeling (Yin en Knowlton, 2006). Inderdaad, synaptische potentiatie wordt waargenomen in de mediale PFC-striatale circuits van drugzoekende muizen na langdurige ontwenning. Deze verhoogde synaptische sterkte kan wijzen op de mogelijke rol van de mediale PFC-striatale route voor cue-geïnduceerde drugszoekende reacties (Pascoli et al., 2014). De mediale PFC kan verder worden onderverdeeld in de prelimbische cortex (PrL) en infralimbic cortex (IL), bij voorkeur respectievelijk naar de NAc core en shell projecteren. De PrL en IL vertonen vermoedelijk een tegengestelde rol bij drugsverslaving, vooral wanneer ze worden blootgesteld aan veranderende omgevingscondities tijdens en na de extinctietraining. In overeenstemming met dit idee, voorkomt inactivatie van de PrL het herstel van het druggeheugen (Fuchs et al., 2007; Kalivas en McFarland, 2003; Stefanik et al., 2013), terwijl inactivering van de IL herstel van drugszoekgedrag vergemakkelijkt (Peters et al., 2008). Er zijn echter incongruente studies die functionele rollen van de mediale PFC in incubatie van hunkering naar drugs aangeven (Bossert et al., 2011; Koya et al., 2009; Ma et al., 2014). Daarom is het de moeite waard om te onderzoeken hoe verschillende corticostriatale routes het leren en de expressie van doelgericht instrumentaal gedrag sturen en modelleren, waardoor uiteindelijk de waarde van drugszoekend gedrag wordt geactualiseerd.

AMYGDALO-ACCUMBAL CIRCUIT

Verslavende medicijnen of psychostimulanten moduleren emotionele toestanden en recreatief drugsgebruik kan positieve versterking veroorzaken en de voortgang van de verslavingsfasen bevorderen. De amygdala, die cruciale rollen speelt in emotioneel leren en geheugen, lijkt ook betrokken te zijn bij verslavingsgedrag. Hoofdneuronen in het BLA-project bij het NAc en de functionele rol van dit pad zijn aanvankelijk aangepakt met afsluitende studies. Selectieve laesie van de BLA- of NAc-kern resulteert bijvoorbeeld in een verminderde verwerving van drugszoekgedrag (Fuchs et al., 2002; Whitelaw et al., 1996). Er is onlangs aangetoond dat de BLA-NAc-route het gedrag medieert dat geassocieerd is met positieve of negatieve valenties (Kim et al., 2016; Paton et al., 2006; Stuber et al., 2011). Het toepassen van optische stimulatie op dit pad bevordert gemotiveerd gedrag, waarvoor D1R tot expressie brengende, maar niet D2R tot expressie brengende MSN's (Stuber et al., 2011). Stuber en collega's (2011) aangetoond dat intracraniële zelfstimulatie van de amygdala-projectie, maar niet de corticale inputs, naar het NAc positieve wapening induceert. De gegevens komen overeen met andere onderzoeken die wijzen op significante verandering van de D1R tot expressie brengende MSN's na herhaalde blootstelling aan het geneesmiddel en de eerdere observatie dat de amygdala-striatale circuits essentieel zijn voor het selectief versterken van de innervatie van MSN's die D1R tot expressie brengen in het NAc (Lee et al., 2013; Pascoli et al., 2014). Bovendien zijn synaptische veranderingen in alleen het BLA-NAc-circuit voldoende om de locomotorisibilisatie te beheersen (MacAskill et al., 2014), CPP-expressie en hunkeringgedrag door de rijping van stille synapsen en rekrutering van calciumdoorlatende AMPA-receptoren (Brown et al., 2011; Lee et al., 2013; Shukla et al., 2017). De hM4D_i-gemedieerde chemogenetische modulatie van G_io signalering in het amygdala-striatale circuit verzwakt de locomotorische sensitisatie tot blootstelling aan het geneesmiddel, maar heeft geen invloed op de basale voortbeweging (MacAskill et al., 2014). Alles bij elkaar genomen, suggereren deze bevindingen dat het BLA-NAc-circuit noodzakelijke en kritische rollen speelt voor versterkend leren en vermoedelijk verslavend gedrag.

HIPPOCAMPAAL-STRIATAAL CIRCUIT

De ventrale hippocampus (vHPC) is een andere belangrijke bron van glutamaterge inputs naar het NAc, vooral naar de mediale schaal (Zhu et al., 2016). Inderdaad, vHPC-neuronen activeren NAc MSN's, met sterkere invoer op D1R-expressie in plaats van D2R-expresserende MSN's. Dit vHPC-NAc-pad wordt ook beïnvloed door blootstelling aan cocaïne. Na herhaalde niet-contingente injecties van cocaïne wordt de voorspanning in de amplitude van excitatorische stromen in D1R- en D2R-MSN's afgeschaft, wat suggereert dat de vHPC-NAc-route in staat is om door geneesmiddelen geïnduceerde synaptische plasticiteit te mediëren (MacAskill et al., 2014). Inderdaad, laesies van het dorsale subiculum resulteren in hyperactiviteit, terwijl laesies van het ventrale subiculum de locomotorische reacties op amfetamine verminderen en de verwerving van cocaïne zelftoediening bemoeilijken (Caine et al., 2001; Rogers en Zie, 2007). Interessant is dat de vHPC-striatale route wordt versterkt na blootstelling aan geneesmiddelen (Britt et al., 2012) en ondersteunt discriminatie van drugsgerelateerde acties in de operante kamer (Pascoli et al., 2014). Aldus zouden hippocampusinvoeren naar het NAc, in het bijzonder naar de schaal, sterk betrokken zijn bij zowel het psychomotorische stimulerende effect als de informatieverwerking van de contextuele waarden. Het overwicht van bewijs suggereert dat de hippocampus noodzakelijk is voor de expressie van drugsverslavend gedrag.

STRIATALE DIRECTE EN INDIRECTE PADWEGEN

Zoals hierboven beschreven, vormen GABAergic MSN's ofwel de directe of indirecte route op basis van hun projectiedoelen. De directe route omvat MSN's die D1R tot expressie brengen en die direct naar uitgangskernen van basale ganglia, zoals de substantia nigra of subthalamische kern, projecteren. Daarentegen is de indirecte route samengesteld uit MSN's die D2R tot expressie brengen en die naar andere basale ganglia-kernen projecteren die vervolgens de output-kernen innerveren (bijv. De globus pallidus externa) (Gerfen en Surmeier, 2011). De D1R is een G_{s / a} eiwit-gekoppelde receptor waarvan de activering resulteert in stimulatie van adenylylcyclase, terwijl de D2R een G is_IA eiwit-gekoppelde receptor waarvan de activering adenylylcyclase remt (Neve et al., 2004). Chemogenetische remming van D1R-MSN's in het dorsale striatum onderdrukt locomotorische sensitisatie, terwijl remming van D2R-MSN's locomotorische activiteit na blootstelling aan amfetamine bevordert (Ferguson et al., 2011). Bovendien bemiddelen dorsale striatale D1R-MSN's waarschijnlijk de verwerving van versterkt gedrag en plaatsvoorkeurgedrag, terwijl D2R-MSN's een voldoende rol spelen voor plaatsaversie (Kravitz et al., 2012). Chemogenetische remming van striatale D2R-MSN's verhoogt de motivatie voor cocaïne (Bock et al., 2013).

Expressie van D1R is noodzakelijk om zelfdragend gedrag bij cocaïne te produceren (Caine et al., 2007). D2R is daarentegen niet essentieel voor zelftoedieningsgedrag (Caine et al., 2002), maar de activering van striatale D2R-MSN's verslechtert nogal de gevoeligheid van locomotieven (Lobo et al., 2010). Bovendien resulteert de ablatie van striatale D2R tot expressie brengende MSN's in verhoogde amfetamine CPP (Durieux et al., 2009), wat suggereert dat D2R tot expressie brengende MSN's in het NAc een remmende rol spelen in verslavingsachtig gedrag. Samengevat suggereert dit bewijs dat de expressie van verslavingsgedrag wordt beheerst door de gebalanceerde activiteit van D1R's en D2R's, die differentieel worden uitgedrukt in verschillende subtypes van projectie-neuronen in het striatum. Het blijft echter nog steeds een uitdaging om afdoende differentiële rollen vast te stellen voor elk MSN-type in verslavingsachtig gedrag.

Axons van zowel D1R-MSN's als D2R-MSN's in het NAc innerveren het ventrale pallidum (VP) (Creed et al., 2016). Deze paden lijken de algemene richting van de gedragsuitgangen te coderen. Normalisatie van cocaïne-geïnduceerde plasticiteit bij NAc-VP-synapsen door optogenetische modulatie van de directe route geeft aan dat de secundaire NAc-VP-route bestaande uit D1R-MSN's noodzakelijk is voor locomotorisibilisatie en behoud van de motivatie voor het opzoeken van cocaïne (Creed et al., 2016). Interessant en ook in overeenstemming met de optogenetische resultaten, wordt door geneesmiddelen geïnduceerde (dat wil zeggen, amfetamine) sensibilisatie geblokkeerd door G_s-gekoppelde receptoractivatie van de adenosine A2a-receptor, een marker van D2R-MSN's, die neuronen tot expressie brengt (Farrell et al., 2013). Aldus lijkt activatie van D2R-MSN's te leiden tot laterale remming van de D1R-MSN's in het NAc om gedrag gerelateerd aan beloning te beheersen. Blootstelling aan cocaïne onderdrukt deze laterale remming, die op die manier gedragssensibilisatie bevordert (Dobbs et al., 2016).

AANVULLENDE COMPONENTEN DIE VERSLECHTEREN ZIJN ALS GEDRAGINGEN

Bij de progressie van drugsverslaving is terugval de herhaling van verslaving die tot herstel of remissie is overgegaan. Stress is een belangrijke stimulans voor het opwekken van een terugval (Kalivas en McFarland, 2003), en verslavende medicijnen die hedonische effecten hebben, kunnen helpen omgaan met de stressvolle omstandigheden. Er is voldoende bewijs dat stress het optreden van terugval vergroot, maar de cellulaire en moleculaire mechanismen zijn net begonnen te worden aangepakt. Bijvoorbeeld, activering van extracellulair signaalgereguleerd kinase door hersenafgeleide neurotrofe factor (BDNF) in de mesostriatale route is vereist voor het verkrijgen van geneesmiddel-geïnduceerde sensitisatie en CPP (Lobo et al., 2010). Door BDNF gemedieerde activering van dopamine-neuronen wordt gereguleerd door corticotropine-afgevende factor (CRF, ook bekend als corticotropine-releasing hormoon), die vrijkomt onder stressvolle omstandigheden (Walsh et al., 2014). CRF-signalering, die voortkomt uit de uitgebreide amygdala-structuren, inclusief de centrale amygdala, kan bijdragen aan het op gang brengen van het zoeken naar drugs in stressvolle omstandigheden (Shaham et al., 2000).

Een andere factor die moet worden aangepakt bij drugsverslaving is de connectiviteit tussen neurale ensembles die ontstaat uit de associatie tussen sensorische inputs en het hedonische effect van geneesmiddelen. Overwegende dat door drugs geïnduceerde plasticiteit optreedt bij een kleine subset van geactiveerde striatale neuronen (Koya et al., 2012), zou de neuronale connectiviteit veranderen tussen door geneesmiddelen gerekruteerde neuronen en de andere neuronale componenten, die de verwerving en expressie van geneesmiddelgerelateerd geheugen zouden verbeteren. Aanvullend onderzoek dat aan deze studierichting is gewijd, zal het verdere begrip van door schakelingen gemedieerd verslavingsgedrag ten goede komen.

CONCLUSIE

Het doel van circuitbrede en circuitspecifieke onderzoeken naar verslavingsgedrag is om verslavingsmechanismen op te helderen en een succesvolle therapeutische interventie voor verslaving te bieden. Uit geaccumuleerde gegevens blijkt dat het striatum een ​​belangrijk hersengebied is dat betrokken is bij drugsverslaving, omdat striatale circuits een cruciale rol spelen bij het opzetten van verslavingsgedrag en een cruciale rol spelen in alle stadia van verslavingsprogressie, van initiële blootstelling tot terugval. Studies met optogenetische en chemogenetische strategieën hebben verschillende neuronale circuits blootgelegd die relevant zijn voor de progressie van verslaving en gedeelde circuits met veel voorkomende gedragsgevolgen na blootstelling aan verschillende psychostimulantia (Fig 2). Striatale circuit-selectieve activering-inactivatie of potentiëring-depotentiatie gaat vooraf aan de aanzienlijke verandering van verslavingsgedrag, waardoor het netto-effect van een individueel circuit op de progressie van verslaving wordt onderbouwd. Na blootstelling aan psychostimulerende geneesmiddelen, wordt de motorische activiteit gecontroleerd door inputs naar het striatum van de vHPC en de amygdala en via de directe en indirecte routes om de striatale dopaminewaarden te verhogen. Deze routes zijn ook nodig voor het coderen van componenten van verslavend drugsgerelateerd leren en geheugens na herhaald gebruik. Bovendien gaat de terugval naar psychostimulerende geneesmiddelen na onthouding grotendeels gepaard met de PFC, die naar het ventrale striatum projecteert, voor de uitdrukking van hunkering of dwangmatig gedrag ten aanzien van drugsgebruik. Van de striatale circuits die betrokken zijn bij de progressie van verslaving, zijn activering van de IL-NAc-schaal en striatale D2R-MSN-indirecte routes effectief voor het remmen van gerelateerde gedragsuitdrukking. Inderdaad, natuurlijke beschermende mechanismen van de striatale indirecte route zijn beschreven (Bock et al., 2013), en is aangetoond dat striatale circuit-selectieve herstel van synaptische transmissie de circuitfuncties normaliseert en het gedrag van dieren redt (Lüscher et al., 2015). Daarom bieden circuit-specifieke modulaties een veelbelovende sleuteloplossing voor de ontwikkeling van effectieve therapeutische interventies die verslaving bij elke stap van de verslavingsprocessen verbeteren (of zelfs genezen).

 

Fig 2

Verschillende striatale circuits die betrokken zijn bij de progressie van verslavingsgedrag.

ACKNOWLEDGMENTS

REFERENTIES