Dorsale striaecircuits voor gewoonten, compulsies en verslavingen (2019)

Abstract

Bundles of Habits

"Wanneer we naar levende wezens kijken vanuit een extern gezichtspunt, is een van de eerste dingen die ons opvallen dat ze bundels van gewoonten zijn"(James, 1890). Gedragsautomatisiteit, zoals welsprekend uitgedrukt in William James 'verhandeling', is een fundamenteel aspect van ons bestaan, en is essentieel voor het vrijmaken van onze cognitieve capaciteiten zodat ze kunnen worden gericht op het aangaan van nieuwe en complexe ervaringen, zoals verder uitgewerkt door James : "Hoe meer details van ons dagelijks leven we kunnen overhandigen aan de moeiteloze bewaring van automatisme, hoe meer onze hogere geesteskrachten worden vrijgemaakt voor hun eigen juiste werk. ”(James, 1890). James was echter ook heel duidelijk dat dezelfde eigenschappen van gewoonten ook verantwoordelijk zijn voor de strengste beperkingen van onze vrijheid. “Gewoonte is dus het enorme vliegwiel van de samenleving, de kostbaarste conservatieve agent. Alleen dit houdt ons allemaal binnen de grenzen van de verordening ..."Het onderwerp gewoontevorming en de rol ervan in adaptief en onaangepast gedrag is uitgebreid besproken, het meest uitgebreid in een recent specifiek nummer van Current Opinion in Behavioral Science (Knowlton en Diedrichsen, 2018). Hier geven we een beknopte synthese van de literatuur over de neurale circuitbasis van gewoonten en hun extremere tegenhangers, dwanghandelingen en verslavingen, gericht op striatale circuits, die voornamelijk zijn ontcijferd in knaagdieren. We beginnen met een overzicht van de gemeenschappelijke schakelingen die worden gebruikt door automatisch gedrag, waarbij het belang van het dorsale striatum en de inputs voor deze structuur worden benadrukt. We beschrijven vervolgens gedragsmodellen die worden gebruikt om gewoonten, dwanghandelingen en verslavingen te bestuderen, en onderzoeken vervolgens de neurale circuitbasissen van dit gedrag met een steeds hogere resolutie van analyse. We illustreren de gevestigde rollen van de dorsolaterale en dorsomediale subregio's van het striatum in gedragsautomaticiteit, en bekijken vervolgens het complexe beeld van de rollen van verschillende striatale inputstructuren, evenals specifieke cellulaire en synaptische modificaties. Ten slotte stellen we een routekaart voor toekomstig onderzoek voor, waarin opkomende moleculaire en circuitanalysemethoden worden geïntegreerd met steeds meer gedetailleerde kennis van de multidimensionale diversiteit van striatale celtypen, om de onderliggende circuits van automatisch gedrag te analyseren.

Wat zijn gewoontes, compulsies en verslavingen en hoe zijn ze gerelateerd?

We gebruiken de term gewoonte intuïtief om gedragingen te beschrijven die zo diepgeworteld zijn geraakt dat we ze bijna automatisch uitvoeren, onafhankelijk van de uitkomst (James, 1890; Dickinson, 1985; Graybiel, 2008; Robbins en Costa, 2017), en die in extreme vorm een ​​dwang of verslaving kan worden. Dit in tegenstelling tot doelgericht, doelgericht gedrag, waarin een actie expliciet wordt uitgevoerd met als doel het verkrijgen van een gewenste uitkomst (Valentin et al., 2007; Graybiel, 2008; Gremel en Costa, 2013; Robbins en Costa, 2017; Nonomura et al., 2018; Figuren 1A, B). Doelgericht en gewoon gedrag kan worden onderscheiden door hun differentiële gevoeligheid voor devaluatie van beloningen (dwz het verminderen van de waarde van de uitkomst; Figuur 1C). Doelbewust gedrag zal afnemen als de uitkomst niet langer gewenst is, terwijl de gewoonlijke prestaties aanhouden, omdat tijdens de ontwikkeling van gewoon gedrag de actie loskomt van de uitkomst en de prestaties worden aangedreven in plaats daarvan door voorafgaande stimuli en / of emotionele toestanden. Gewoonte wordt daarom geassocieerd met gedragsautomaticiteit, met een verminderde afhankelijkheid van versterking. Gewoonten worden dus gevormd door ervaringen uit het verleden en worden gekenmerkt door rekenefficiëntie en inflexibiliteit, in tegenstelling tot doelgericht gedrag, dat wordt gekenmerkt door actieve beraadslaging over toekomstige gevolgen, hoge rekenkosten en een adaptieve flexibiliteit aan veranderende omgevingen (Daw et al., 2005). Grote voordelen komen van automatisme en onafhankelijkheid van versterking, waardoor de hersenen snelheidsbeperkende aandachts- en besluitvormingsbronnen kunnen vrijmaken. Automatischheid kan echter ook schadelijk zijn en ten grondslag liggen aan de gevoeligheid voor de ontwikkeling van onaangepaste gewoonten, die in het uiterste geval kunnen leiden tot dwanghandelingen en verslavingen (Figuren 1A, B). Het centrale kenmerk van dwang en verslavingen is het voortdurende streven naar een eerder lonende stimulus, ondanks de huidige duidelijke associatie met negatieve gevolgen (Lüscher en Malenka, 2011; Volkow en Morales, 2015). Dit kenmerk van verslaving, actieprestaties ondanks straf, kan worden gezien als een extreme gewoontegedrag (Figuren 1A-C).

De intieme relatie van gewoonten, dwang en verslavingen wordt verder duidelijk gemaakt door de toevallige uitdrukking van gedragingen van deze categorieën. Patiënten met obsessieve-compulsieve stoornis (OCS) vertonen bijvoorbeeld ook een verhoogde neiging tot dominantie van gewoontegedrag (Gillan et al., 2011, 2016). Bovendien verbetert blootstelling aan misbruik van drugs, evenals het binge-eating van smakelijk voedsel, verslavingsvorming (Everitt en Robbins, 2016). Cocaïneverslaafden vertonen dus een hogere neiging om gewoonten te vormen (Ersche et al., 2016) en blootstelling aan alcohol versnelt het ontstaan ​​van gewoontegedrag (Corbit et al., 2012; Hogarth et al., 2012). Van deze pathologische toestanden van gedragsautomaticiteit is aangetoond dat ze overlappende schakelingen gebruiken.

Gemeenschappelijke limbische circuits die ten grondslag liggen aan versterkingsleren en automatisch gedrag

De neurale circuits die betrokken zijn bij instrumenteel leren en de automatisering van gedrag (gewoonten, dwanghandelingen en verslavingen) omvatten het striatum, dopaminerge kernen in de middenhersenen en cortexgebieden die naar het striatum projecteren. Deze circuits zijn de primaire focus van dit overzichtsartikel, hoewel moet worden opgemerkt dat de amygdala, thalamus, pallidum en andere limbische gebieden die deel uitmaken van het bredere basale ganglia-circuit ook bij dit gedrag betrokken zijn. Het is al lang bekend dat het striatum en de bijbehorende circuits een centrale rol spelen bij het leren van versterking en de ontwikkeling van gedragsautomaticiteit die wordt gevonden in gewoonten, dwanghandelingen en verslavingen. Het circuit dat bestaat uit de ventrale tegmentale gebied (VTA) middenhersenen die naar het ventrale striatum projecteren, wordt beschouwd als het hoofdcircuit dat de beloning en beloningsvoorspellingsfout in de hersenen medieert. Misbruikmedicijnen richten zich op dit circuit door ofwel direct (bijv. Nicotine) of indirect (bijv. Opioïden) de dopamine-neuronactiviteit in de middenhersenen te verhogen, en daarom dopamine-signalering op afgifteplaatsen in het ventrale striatum te verbeteren, of door de heropname van dopamine direct bij de afgifte ervan te remmen ( bijvoorbeeld cocaïne; Lüscher, 2016). Veel onderzoeken naar drugsverslaving hebben zich dus gericht op neuroplastische veranderingen die worden geïnduceerd in het ventrale striatum na consumptie van drugs (Lüscher en Malenka, 2011; Wolf, 2016). Tegelijkertijd is gewoontevorming meestal bestudeerd in de context van veranderingen die optreden in het dorsale striatum, dat dopaminergische input ontvangt van de Substantia Nigra Pars Compacta (SNc), terwijl genetische muismodellen van dwang zich hebben gericht op abnormale corticostriatale circuits, grotendeels met dorsaal striatum (Graybiel en Grafton, 2015; Smith en Graybiel, 2016). Aldus is er historisch gezien een verdeelde focus binnen het striatum geweest, waarbij ventrale-striatale circuits voornamelijk werden onderzocht in de context van drugsverslaving, en dorsale-striatale circuits in doelgericht en gebruikelijk versterkend leren.

Meer dan tien jaar geleden werd voorgesteld dat al deze instrumentele gedragingen, variërend van gewoonten tot dwang / verslavingen, een verschuiving in activiteit van het ventrale naar het dorsale striatum inhouden naarmate het leren van gewoonten vordert, en van het dorsomediale striatum naar dorsolaterale striatum naarmate gedragsautomaticiteit wordt meer ingebakken (Everitt en Robbins, 2005, 2013, 2016; Graybiel, 2008). De anatomie van corticostriatale circuits is goed geschikt om een ​​dergelijk mechanisme te ondersteunen, omdat het striatum bestaat uit spiraalvormige lussen door dopaminergisch-striatale circuits, oplopend van het ventromediale naar dorsolaterale striatum (Haber et al., 2000; Haber, 2016). Hier bespreken we het bewijs dat gewoonten, dwanghandelingen en verslavingen niet alleen verbonden zijn door hun fenotype van gedragsautomaticiteit, maar ook door de onderliggende neurale circuits en plasticiteitsmechanismen die hier aanleiding toe geven. Dit overzichtsartikel zal zich richten op de essentiële rol van dorsaal-striatale circuits bij het coderen van gedragsautomaticiteit in verschillende van zijn diverse manifestaties.

Experimentele paradigma's die worden gebruikt om gewoonten, compulsies en verslavingen te modelleren

Twee belangrijke experimentele paradigma's hebben de literatuur over knaagdieren over gewoonten gedomineerd: (a) overtraining (Jog et al., 1999; Graybiel, 2008; Smith en Graybiel, 2014); en (b) random interval (RI) training (Dickinson, 1985; Hilário et al., 2007; Rossi en Yin, 2012; Robbins en Costa, 2017). In beide paradigma's worden dieren getraind in een instrumentele leertaak, waarin ze leren een actie uit te voeren om een ​​beloning te krijgen. In overtraining wordt een verband tussen de stimulus en actie (dwz respons) gevormd en versterkt in de loop van veel meer proeven dan nodig is om de taak te leren. Tijdens deze overtraining overweldigt de stimulus-responsassociatie de aanvankelijk sterkere relatie tussen de lonende uitkomst en de voorwaardelijke actie (Graybiel, 2008; Smith en Graybiel, 2014). De sterkte van de stimulus-respons-associatie versus die van de respons-uitkomst wordt gemeten als de persistentie in aangeleerde actieprestaties tijdens uitstervingsproeven na devaluatie van de beloning (Dickinson, 1985; Rossi en Yin, 2012). Aldus wordt de snelheid van actieprestatie na devaluatie gebruikt als een maatstaf om de mate te beoordelen waarin dieren met gewoonten zijn meegevoerd. Experimenteel wordt een dergelijke devaluatie van de beloning vaak bereikt door het onderwerp op de beloning te verzadigen of de beloning te combineren met een aversieve stimulus.

Hoewel overtraining intuïtief en voordelig is in de eenvoud van het experimentele paradigma en het framework, is het opmerkelijk dat overtraining per definitie experimentele proefpersonen vereist om veel meer proeven uit te voeren dan proefpersonen. Deze discrepantie in proefnummer dwingt een onbalans in ervaring tussen proefpersonen en controles die de analyse van de neurale kenmerken van gewoontevorming kan bemoeilijken. Een alternatieve benadering om experimenteel de contingentie tussen actie en beloning te verzwakken is RI-training (Dickinson, 1985; Rossi en Yin, 2012; Robbins en Costa, 2017). In RI-training worden dieren getraind om een ​​specifieke actie voor een beloning uit te voeren, die beschikbaar komt wanneer het dier voor het eerst de vereiste actie met succes uitvoert nadat een willekeurig tijdsinterval is verstreken sinds de presentatie van de vorige beloning. Dit paradigma bevordert persistent, gewoontegedrag, omdat het voor het subject moeilijk is om een ​​duidelijk verband te ontwikkelen tussen actie en resultaat. Een veelgebruikt referentieparadigma voor RI-training is training met willekeurige ratio (RR) (Rossi en Yin, 2012), waarin de contingentie tussen actie en beloning directer is. RR-training bevordert grotendeels dezelfde gedragsoutput als RI-training (vergelijkbaar aantal acties), met behoud van doelgericht gedrag, gevoelig voor devaluatie (Figuur 1C). In zowel overtraining als RI / RR-paradigma's wordt de contingentie tussen actie en uitkomst, of beloning, beïnvloed, waardoor doelgericht gedrag wordt geproduceerd wanneer de contingentie van de reactie-uitkomst hoog is, of gewoon gedrag wanneer de contingentie van de reactie-uitkomst laag is en de contingentie van de stimulus-reactie is hoog.

Drugsverslaving wordt op twee manieren bij dieren gemodelleerd: de eerste is niet-contingente toediening, waarbij geneesmiddelen aan dieren worden gegeven zonder afhankelijk te zijn van de reactie van het dier. De tweede is voorwaardelijke zelftoediening van het medicijn, waarbij het medicijn wordt toegediend in reactie op operant gedrag, zoals het indrukken van een hendel (Wolf, 2016). Hoewel niet-voorwaardelijke cocaïnetoediening voordelig is in de experimentele controle over de parameters van cocaïneblootstelling, benadert zelftoediening de menselijke ervaring van het zoeken naar drugs beter, waarbij individuen op drugs gerichte stimuli zoeken en reacties uitvoeren die eerder tot drugsgebruik hebben geleid ( Wolf, 2016). Net als bij het leren van gewoonten, kan bij drugstoediening dwangmatig zoeken naar drugs worden onderzocht tijdens uitstervingsproeven, die worden opgelegd nadat de prestaties een vooraf bepaald criterium hebben doorstaan. Bovendien maakt zelftoediening van geneesmiddelen ook onderzoek mogelijk naar de impact van langdurige onthouding van geneesmiddelen, waarbij is vastgesteld dat de mate van verlangen naar het geneesmiddel toeneemt, een fenomeen dat 'incubatie van hunkering' wordt genoemd (Wolf, 2016).

Knaagdiermodellen van dwangmatig gedrag zijn grotendeels gebaseerd op het volgen van de prestaties van repetitief, stereotype en schijnbaar doelloos gedrag, zoals dwangmatig verzorgen (Ahmari, 2016). Belangrijk is dat OCS-achtig gedrag spontaan kan ontstaan, zonder een duidelijke voorafgaande stimulans (Ahmari, 2016). Van dit gedrag wordt voornamelijk waargenomen dat het zich van nature bij genetisch gemuteerde knaagdieren ontwikkelt, in plaats van dat het wordt veroorzaakt door herhaald instrumenteel leren.

De Dorsolateral Striatum speelt een sleutelrol in de gewoontevorming en de ontwikkeling van compulsies / verslavingen

Het dorsale striatum is klassiek gescheiden in een mediaal aspect, het dorsomediaal striatum (DMS), en een lateraal aspect, het dorso-laterale striatum (DLS), die beide substantiële corticale input ontvangen. Terwijl de sensorimotor DLS belangrijke inputs ontvangt van somatosensorische en motorische corticale regio's, ontvangt het associatieve DMS belangrijke inputs van associatieve frontale corticale gebieden, zoals orbitofrontale cortex (OFC; Berendse et al., 1979, 1992; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016). Klassieke studies hebben aangetoond dat de DMS wordt geassocieerd met doelgerichte acties (Yin en Knowlton, 2004; Yin et al., 2005; Yin en Knowlton, 2006), terwijl de DLS wordt geassocieerd met gewone acties (Balleine en Dickinson, 1998; Yin et al., 2004; Yin en Knowlton, 2006; Graybiel, 2008; Amaya en Smith, 2018; Figuur 1D). Doelgericht gedrag blijft dus behouden na laesies aan DLS (Yin et al., 2004; Yin en Knowlton, 2004, 2006), zelfs na uitgebreide training, terwijl lesies in DMS resulteren in een vroege opkomst van gewoontegedrag (Yin et al., 2005; Yin en Knowlton, 2006). De DLS is al lang betrokken bij de uitvoering van actiesequenties (O'Hare et al., 2018), beide aangeboren sequenties zoals verzorging (Aldridge en Berridge, 1998), evenals verworven vaardigheden zoals leren balanceren op een versnellende rotarod (Yin et al., 2009). Deze laesie-gebaseerde onderzoeken bieden de conceptuele ondersteuning voor ons huidige begrip van de rollen van de DMS en DLS bij het reguleren van doelgericht en gewoon gedrag.

Vervolgens gebruikte een reeks van verschillende invloedrijke onderzoeken naar de rollen van DMS en DLS bij gewoontevorming tetrodes om de activiteitspatronen van neuronen in het dorsale striatum te volgen, terwijl ratten overtraind op een specifieke leertaak: een T-doolhof uitvoeren om een voedselbeloning (Figuur 1E). Dit leidde tot de waarneming van task-bracketing patronen van activiteit in de DLS, die gelijktijdig ontstond met de verwerving van gewoontegedrag. In task-bracketing activiteit, zeer actieve DLS-neuronen zijn gemeld om te vuren bij de initiatie en beëindiging van de gedragsroutine, een activiteitenpatroon dat wordt versterkt door overtraining (Jog et al., 1999; Barnes et al., 2005; Thorn et al., 2010; Smith en Graybiel, 2013; Figuur 1E). Belangrijk is dat dergelijke taak-bracketing of actiesequentie-gerelateerde activiteit in de DLS ook is waargenomen bij ratten (Martiros et al., 2018) en muizen (Jin en Costa, 2010; Jin et al., 2014) tijdens een opeenvolgende hendel indrukken. Een contrastrijk fenomeen wordt waargenomen in de DMS, waar neurale activiteit consistenter wordt verhoogd tijdens de uitvoering van een gedragsroutine, vooral tijdens de eerste fasen van verwerving van een nieuw instrumenteel gedrag (Yin et al., 2009; Thorn et al., 2010; Gremel en Costa, 2013). Deze DMS-activiteit neemt vervolgens af naarmate dieren overtraind worden (Yin et al., 2009; Gremel en Costa, 2013), wat overeenkomt met het tijdsbestek wanneer taak-bracketingactiviteit opduikt in de DLS. Opgemerkt moet worden dat de taakbracketingactiviteit in DLS werd waargenomen in een subset van de meest actieve neuronen in dit subgebied (Barnes et al., 2005; Martiros et al., 2018). De meeste neuronen in de DLS vertonen inderdaad activiteit tijdens de uitvoering van de hele gewoonteroutine: bij muizen die goed getraind waren om gewoonlijk op een loopband te rennen om een ​​beloning te krijgen, was tijdens de routine neurale activiteit betrokken bij de DLS, met verschillende striatale neuronen die coderen voor verschillende sensorimotorische kenmerken van de taak (Rueda-orozco en Robbe, 2015).

Meerdere bronnen wijzen erop dat DLS-controle van gewoon gedrag en DMS-controle van doelgericht gedrag zich waarschijnlijk parallel ontwikkelt en op verschillende manieren kan concurreren of samenwerken voor controle over acties (Daw et al., 2005; Yin en Knowlton, 2006; Gremel en Costa, 2013; Smith en Graybiel, 2014; Kupferschmidt et al., 2017; Robbins en Costa, 2017). Bijvoorbeeld, inactivering van de DLS na het vaststellen van gewoontegedrag kan doelgericht reageren herstellen (Yin en Knowlton, 2006). Bovendien kunnen DLS-laesies of optogenetische demping het leren vroeg in de training versnellen (Bradfield en Balleine, 2013; Bergstrom et al., 2018), mogelijk door de besturing te verschuiven naar doelgerichte systemen. Dus een belangrijke overgang waarvan gedacht wordt dat deze plaatsvindt tijdens de vorming van gewoonten, is de relatieve stillegging van activiteit in DMS, samenvallend met algemeen verhoogde activiteit in DLS, inclusief taak-bracketing (Thorn et al. 2010; Gremel en Costa, 2013).

Bij dwang speelt het dorsale striatum ook een centrale rol, omdat verschillende studies van genetische modellen van OCS, met name de SAPAP3^{- / -} model, hebben aangegeven dat de activiteit in striatale circuits samenvalt met de uitdrukking van dwangmatig gedrag. Zoals later zal worden besproken, concentreerden deze onderzoeken zich op de striatale gebieden waarop de orbitofrontale / secundaire motorische corticale gebieden projecteren, waaronder het ventromediale (Ahmari et al., 2013), centromedial (Burguière et al., 2013), en centrale subregio's van het dorsale striatum (Corbit et al., 2019). Bovendien zijn er aanwijzingen dat het dorsolaterale striatum functioneel noodzakelijk is voor de sequentiebepaling van dwangmatige verzorging, omdat ratten met laesies van de DLS verstoringen in de stereotypie van verzorgingssequenties tot uitdrukking brengen (Cromwell en Berridge, 1996; Kalueff et al., 2016).

In tegenstelling tot onderzoeken naar gewoontevorming en dwang, vooral gericht op het dorsale striatum, is het merendeel van de onderzoeken naar drugsverslaving gericht op de mesolimbische, ventrale striatale 'beloningsroute' (Lüscher en Malenka, 2011; Volkow en Morales, 2015; Wolf, 2016; Francis et al., 2019). Studies van het dorsale striatum die gericht zijn op drugszoekgedrag (voornamelijk in de studie van alcohol en cocaïne) hebben aangetoond dat het verband houdt met een mediaal-laterale transitie in neurale activiteit in deze subregio (Corbit, 2018). Langdurig zelfbeheer van cocaïne bij ratten resulteert in een voortdurende zoektocht naar cocaïne, zelfs in aanwezigheid van actieve straf (Vanderschuren en Everitt, 2004). Tijdens deze zelftoediening van cocaïne wordt dopamine-afgifte gedetecteerd in het dorsale striatum (Ito et al., 2002), en het inactiveren van de DLS blokkeert bestendigheid tegen bestraffing van drugs voorspellende signalen (Jonkman et al., 2012). Hoewel activiteit in ventrale striatale circuits duidelijk essentieel is voor de ontwikkeling van dwangmatig zoeken naar cocaïne, worden dorsaal-striatale circuits na langdurig gebruik steeds meer betrokken bij het zoeken naar drugs (Belin en Everitt, 2008; Belin et al., 2009). Bovendien, zodra het dorsale striatum is ingeschakeld, is er een verdere activiteitsverschuiving, van DMS-centrisch naar DLS-centrisch. Aanvankelijk is het zoeken naar geneesmiddelen doelgericht en afhankelijk van een netwerk waarbij de DMS betrokken is (Corbit et al., 2012; Murray et al., 2014). Na langdurige blootstelling wordt het zoeken naar geneesmiddelen echter gebruikelijk, afhankelijk van neurale activiteit en dopamine-actie in de DLS. Inderdaad, ratten die getraind zijn om een ​​hefboom in te drukken voor cocaïnebeloning zullen hun hefboom drukken verminderen als gevolg van perfusie van dopaminereceptorantagonisten in DMS vroeg in training en in DLS na overtraining (Vanderschuren et al., 2005; Murray et al., 2012). Deze vermindering van het zoeken naar geneesmiddelen werd ook waargenomen bij ratten als een gevolg van door lidocaïne geïnduceerde DLS-inactivering (Zapata et al., 2010). Bovendien is gemeld dat blootstelling aan alcohol Spiny Projection Neurons (SPN's) in de DLS remt, wat een potentieel mechanisme biedt voor de overgang naar automatisme (Wilcox et al., 2014; Patton et al., 2016). Bovendien is aangetoond dat de DLS bij ratten nodig is voor de ontwikkeling van gewoonte op zoek naar heroïne (Hodebourg et al., 2018). Bovendien verandert langdurige blootstelling aan nicotine de synaptische plasticiteit in de DLS van ratten, waardoor endocannabinoïde-gemedieerde langdurige depressie wordt verstoord (LTD; Adermark et al., 2019). Aldus is het dorsale striatum, en in het bijzonder de DLS, betrokken bij de ontwikkeling van het gebruikelijke zoeken naar drugs. Er moet echter worden benadrukt dat de hoeveelheid bewijs over de rol van het dorsale striatum bij drugsverslaving nog steeds achterblijft bij wat bekend is voor het ventrale striatum. Verder onderzoek zal helpen de rol van het dorsale striatum in verslavend gedrag te verduidelijken.

Corticostriatale circuits en andere limbische circuits die ten grondslag liggen aan gedragsautomaticiteit

Het striatum ontvangt invoer van meerdere corticale regio's (Webster, 1961; Beckstead, 1979; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016) en prefrontale input voor het striatum is aangetoond dat ze een belangrijke rol spelen in zowel doelgericht als gewoontegedrag (Gourley en Taylor, 2016; Smith en Laiks, 2017; Amaya en Smith, 2018). De belangrijkste frontale structuren die zijn betrokken bij instrumenteel en automatisch gedrag zijn de prelimbische cortex (PL) en infralimbische cortex (IL) Amaya en Smith, 2018 in de mediale prefrontale cortex (mPFC), evenals de OFC in het ventrale deel van de PFC.

Interessant is dat de twee substructuren van de mPFC, de IL en PL, tegengestelde rollen lijken te spelen bij het balanceren tussen doel en gewoonte, waarbij de IL gewoontegedrag ondersteunt en de PL ondersteunend doelgericht gedrag (Smith en Laiks, 2017; Amaya en Smith, 2018). De IL vertoont taak-ondersteunende activiteit, vergelijkbaar met de activiteit waargenomen in de DLS tijdens het leren van gewoonten (Smith en Graybiel, 2013). Bovendien verstoort chronische verstoring van de IL zowel gewoonte-verwerving als expressie (Smith et al., 2012; Smith en Graybiel, 2013), terwijl zijn optogenetische remming de gewoonte-expressie verstoort (Smith et al., 2012).

Ondertussen verminderden laesies aan de PL van ratten hun vermogen om doelgericht te handelen, waardoor de ratten neigden naar gewoon gedrag (Balleine en Dickinson, 1998; Corbit en Balleine, 2003; Killcross en Coutureau, 2003; Balleine en O'Doherty, 2010). Recente studies bij ratten hebben inderdaad aangetoond dat PL-input voor het posterieure DMS (pDMS) noodzakelijk is voor doelgericht leren: bij ratten zonder deze PL-pDMS-verbinding is er een mislukking om de instrumentele respons na beloningsdevaluatie te verminderen (Hart et al. ., 2018,b). Het verminderen van de sterkte van de PL-input naar de DMS zou dus de ontwikkeling van automatisering mogelijk kunnen maken, gemedieerd door sensorimotorische corticostriatale circuits die convergeren op de DLS. Inderdaad werd verminderde activiteit van PL-neuronen waargenomen bij ratten die uitgebreide training ondergingen voor zelftoediening van cocaïne; ondertussen verminderde stimulerende PL-neuronen de mate van dwangmatig zoeken naar cocaïne bij deze dwangmatig zelf toedienende ratten (Chen et al., 2013). Samen vormen deze gegevens een sterk argument dat activiteit in de IL belangrijk is voor gewoontegedrag, terwijl PL-activiteit doelgericht gedrag mogelijk maakt.

Veel rapporten compliceren deze eenvoudige IL = gewoonte echter; PL = doelgericht beeld. Zo is bijvoorbeeld gemeld dat de PL betrokken is bij het vergemakkelijken van het herstel na het uitsterven van het zoeken naar geneesmiddelen. Dit herstel van de reactie op geneesmiddelen kan worden uitgelokt door opnieuw te worden blootgesteld aan aan drugs gerelateerde aanwijzingen, consumptie van het geneesmiddel zelf of een stressvolle ervaring (McFarland en Kalivas, 2001; McFarland et al., 2004; Gipson et al., 2013; Ma et al., 2014; Moorman et al., 2015; Gourley en Taylor, 2016; McGlinchey et al., 2016). Tegelijkertijd is er bewijs dat een rol voor de IL ondersteunt bij het stimuleren van het uitsterven van drugsgebruik (Peters et al., 2008; Ma et al., 2014; Moorman et al., 2015; Gourley en Taylor, 2016; Gutman et al., 2017), in tegenstelling tot gewoonte-expressie. Tezamen suggereren deze resultaten dat de PL in het algemeen een “go” -signaal medieert, wat aanzetten tot drugszoekende reacties, met name tijdens herstel na uitsterven, terwijl de IL daarentegen een “no-go” -signaal verzendt, noodzakelijk voor uitsterven in instrumenteel leren met drugsbeloningen (Moorman et al., 2015; Gourley en Taylor, 2016). Deze resultaten zijn mogelijk in strijd met de gewoonte-literatuur, omdat IL het uitsterven van de reactie in het drug-reward paradigma bevordert, en lijkt het gemakkelijker te maken om te reageren in gewoonte-leerparadigma's, terwijl PL ook een contrasterende rol kan spelen in elk paradigma. Een mogelijke verklaring voor deze discrepantie is dat waar specifieke projecties van mPFC (PL en IL) naar striatum worden onderzocht bij het zoeken naar geneesmiddelen, deze die zijn naar het ventrale striatum (McFarland en Kalivas, 2001; Peters et al., 2008; Ma et al., 2014; Gourley en Taylor, 2016). Omgekeerd is bij gewoontevorming meer aandacht besteed aan de projecties van PL / IL naar regio's van dorsaal striatum (Smith en Laiks, 2017; Hart et al., 2018,b).

De OFC speelt ook een belangrijke rol in instrumenteel gedrag, met bewijs dat lijkt te ondersteunen dat het OFC doelgericht gedrag bevordert. De OFC is echter een grote corticale structuur, met meerdere subregio's, en de rollen ervan in instrumenteel gedrag en economische keuze lijken gevarieerd en complex te zijn (Stalnaker et al., 2015; Gremel et al., 2016; Gardner et al., 2018; Panayi en Killcross, 2018; Zhou et al., 2019). De OFC ontvangt multisensorische input (Gourley en Taylor, 2016), projecten voor de voorste / intermediaire DMS en centrale regio van het striatum, en is aangetoond dat het activiteit vertoont die correleert met de beloning die is toegewezen aan een bepaalde stimulus (Zhou et al., 2019). De OFC vertoont meer activiteit tijdens doelgericht gedrag en is, net als DMS-neuronen, bijzonder actief tijdens random-ratio lever-pressing training, wanneer actie-beloning contingentie hoog is (Gremel en Costa, 2013; Gremel et al., 2016). OFC-stimulatie kan de mate verhogen waarin muizen doelgericht zijn en de mate verminderen waarin muizen door gewoonte worden aangedreven bij het drukken op de hefboom (Gremel et al., 2016). Bovendien neigt endocannabinoïde-afhankelijke (eCB) -LTD van de OFC-ingangen naar de DMS voor muizen naar gewoon gedrag, wat verder bewijs levert voor een competitie tussen doelgericht en gewoon gedrag - zodat als de activiteit van de OFC-DMS-route afneemt (bijvoorbeeld via eCB-LTD), dan prevaleert het DLS-pad, waardoor gewoontegedrag wordt bevorderd (Gremel et al., 2016).

Interessant is dat OFC-striatale circuits ook betrokken zijn bij compulsieve gedragsautomaticiteit. Afwijkingen van de structuur, connectiviteit en activiteit van het caudaat (de menselijke DMS) zijn waargenomen bij OCS-patiënten (Carmin et al., 2002; Guehl et al., 2008; Sakai et al., 2011; Fan et al., 2012). Verder zijn drie genetische muismodellen van OCS gekarakteriseerd (D1CT-7; SAPAP3^{- / -} en Slitrk5^{- / -}), en in elk van hen was het belangrijkste waargenomen circuitcircuit verstoring van de cortico-striatale synaptische transmissie, met name met input van OFC (Nordstrom en Burton, 2002; Welch et al., 2007; Shmelkov et al., 2010; Burguière et al., 2013, 2015). Inderdaad, chronische activering van de mediale OFC leidt tot de ontwikkeling van OCS-achtig groominggedrag bij muizen en stimuleert aanhoudende activiteit van ventromediale striatale SPN's (Ahmari et al., 2013). Van optogenetische stimulatie van de laterale OFC (lOFC) is daarentegen gerapporteerd dat het het voorkomen van verzorgingsgedrag bij genetisch gemodificeerde muizen vermindert die dwangmatig overmatig verzorgen, terwijl feed-forward remming in het striatum wordt geactiveerd (Burguière et al., 2013). Verder vergeleek een recent rapport laterale OFC-striatale circuitactiviteit met de activiteit in projecties van naburige M2 cortex, in de SAPAP3^{- / -} muismodel van OCS. Ze vonden dat in de SAPAP3^{- / -} mutante, lOFC-input voor striatale SPN's was minder sterk, terwijl M2-input voor zowel SPN's als fast-spiking interneurons (FSI's) in striatum 6-voudig was toegenomen, wat suggereert dat het M2 is, en geen lOFC-inputs, die dwangmatig verzorgen verzorgen ( Corbit et al., 2019). Ondertussen bleek uit een andere studie dat dwangmatige consumptie van ethanol resulteerde in verminderde OFC-input voor D1R tot expressie brengende DMS-neuronen tijdens ethanolonttrekking, vermindering van doelgericht gedrag en resulterend in gewoon alcoholgebruik (Renteria et al., 2018). Veel van deze recente resultaten suggereren dus dat OFC-hypoactiviteit overeenkomt met automatisch gedrag en althans in sommige gevallen kan het activeren van OFC-projecties deze automaat tegengaan, in plaats van deze aan te sturen. In een ander recent artikel dat een verslavingsmodel voor muizen beschrijft (gebaseerd op zelfstimulatie van VTA-dopamine-neuronen), werd echter een versterking van synapsen van de lOFC naar het centrale deel van het dorsale striatum waargenomen (Pascoli et al., 2018). Dus hoewel er belangrijke literatuur is die de betrokkenheid van OFC-projecties bij striatum bij gedragsautomatisiteit documenteert, lijkt de OFC verschillende rollen te spelen in het faciliteren of tegengaan van automatisme. Daarom is verder onderzoek nodig om de principes van OFC-striatale verbindingen en hun rol bij het sturen en / of remmen van automatisch gedrag te verduidelijken.

Als een andere belangrijke invoerbron voor het striatum, zijn dopamine-neuronen in de middenhersenen een essentieel onderdeel van het beloningscircuit, en dergelijke neuronen in zowel de VTA als de SNc sturen collaterals naar het striatum, PFC en andere voorhersendoelen (Volkow en Morales, 2015; Everitt en Robbins, 2016; Lüscher, 2016). Dopamine is een cruciale modulator van striatale actie en de overgang van doelgericht naar gewoon gedrag (Graybiel, 2008; Everitt en Robbins, 2016). Het is algemeen bekend dat de cellulaire activiteit van dopamine-neuronen in de middenhersenen wordt verhoogd bij blootstelling aan belonende geneesmiddelen, grotendeels vanwege de versterking van synaptische inputs op deze dopamine-neuronen (Ungless et al., 2001; Lammel et al., 2011; Creed et al., 2016; Francis et al., 2019). Plasticiteitsmechanismen zijn ook betrokken bij dopamine-neuronen in de middenhersenen tijdens de vorming van een natuurlijk beloonde gewoonte (dwz voedselbeloning), omdat de gebruikelijke reactie na devaluatie op een hefboompersgewoonte met willekeurige tussenpozen afhangt van de expressie van deze populatie van NMDA-receptoren (Wang et al. al., 2011).

Tot slot is de amygdala (Lingawi en Balleine, een extra striatum-geassocieerde structuur die betrokken is bij gewoon en verslavend gedrag, 2012). Conceptueel is de amygdala-verbinding intrigerend, omdat de gewoontevorming wordt verergerd door stress (Dias-Ferreira et al., 2009), in een proces dat kan worden gemedieerd door amygdalar-striatale circuits. Een recente studie toonde aan dat zowel de basolaterale als de centrale amygdala (BLA en CeA) controle uitoefenen op gewoontegedrag bij ratten; de BLA bleek betrokken te zijn bij de gebruikelijke respons in het begin van de training, waarbij de CeA een cruciale rol speelde bij het genereren van de gebruikelijke respons later in de uitgebreide training (Murray et al., 2015). Deze amygdalaire circuits, en in het bijzonder de BLA, spelen een sleutelrol bij het toekennen van valentie en er is aangetoond dat ze een rol spelen bij eetlustgedrag (Kim et al., 2017) terwijl is aangetoond dat de CeA een rol speelt bij alcoholverslaving (de Guglielmo et al., 2019). Geen van beide nucleus heeft directe verbindingen met de DLS (Murray et al., 2015; Hunnicutt et al., 2016), en daarom beïnvloedt de amygdala waarschijnlijk de DLS via multisynaptische verbindingen. Gezien de directe projectie van BLA-neuronen op het ventrale striatum, kunnen deze amygdalaire circuits dorsale striatale circuits beïnvloeden via ventrale striatum (Murray et al., 2015).

Over het algemeen hebben we ons gericht op de hersengebieden die belangrijke knooppunten vertegenwoordigen in het circuit van gewoon en dwangmatig gedrag. Uiteindelijk, echter, voortdurende en ongeordende uitvoering van instrumenteel gedrag, met name zoals optreedt bij chronisch drugsgebruik, leidt tot veranderingen in beloning en aandachtsgerelateerde netwerken die waarschijnlijk veranderingen in extra hersenstructuren met zich meebrengen, zoals de ventrale hippocampus en insulaire cortex (Everitt en Robbins , 2016). Andere sleutelstructuren die betrokken zijn bij bredere basale ganglia-circuits spelen waarschijnlijk ook een belangrijke rol bij het coderen van gedragsautomaticiteit. Thalamus stuurt bijvoorbeeld een significante projectie naar striatum (Hunnicutt et al., 2016), en specifieke projecties van thalamische kernen naar de DMS zijn noodzakelijk voor doelgerichte gedragsflexibiliteit (Bradfield et al., 2013; Díaz-Hernández et al., 2018).

Striatale celtypen, microschakelingen en hun specifieke bijdragen aan gewoonten en compulsies

Binnen het striatum zijn de overgrote meerderheid van de neuronen (> 90%) SPN's, die ongeveer gelijkmatig verdeeld zijn tussen Dopamine D1-receptor (Drd1) -uitdrukkende directe pathway SPN's (dSPN's; projecterend rechtstreeks naar de middenhersenkern, Substantia Nigra reticulata of SNr, evenals Globus Pallidus internus of GPi) en Drd2-uitdrukken van indirecte pathway SPN's (iSPN's; projecterend op de Globus Pallidus externus, of GPe; Kreitzer en Malenka, 2008; Burke et al., 2017). Het striatum bevat ook populaties van interneuronen, waaronder Cholinergic (ChAT) en Parvalbumine-expressie Fast-Spiking Interneurons (PV + FSI's) (Kreitzer en Malenka, 2008; Burke et al., 2017).

In het afgelopen decennium is er vooruitgang geboekt bij het ontcijferen van de rollen van dSPN's versus iSPN's in motorisch gedrag, het initiëren van acties en het leren van versterkingen, die allemaal worden gecombineerd om gewoonte en dwangmatig gedrag te produceren. Een decennium geleden bevestigde een baanbrekende studie de gangbare veronderstelling in het veld dat dSPN's in het directe pad dienen om acties / gedrag te bevorderen, terwijl iSPN's in het indirecte pad gedrag remden (Kravitz et al., 2010; Bariselli et al., 2019). Het is nu echter duidelijk dat dSPN's en iSPN's tegelijkertijd worden geactiveerd tijdens het initiëren van acties (Cui et al., 2013; Tecuapetla et al., 2014, 2016), en dus lijkt de rol van iSPN's complexer te zijn dan eenvoudige brede gedragsremming (Tecuapetla et al., 2016; Vicente et al., 2016; Parker et al., 2018; Bariselli et al., 2019). Bovendien is recent waargenomen dat patronen van activiteit in lokaal geconcentreerde clusters van zowel dSPN's als iSPN's overeenkomen met specifieke acties, zoals links of rechts draaien (Barbera et al., 2016; Klaus et al., 2017; Markowitz et al., 2018; Parker et al., 2018). Toch hebben verschillende onderzoeken uitgewezen dat dSPN's worden geactiveerd met een kortere latentie dan iSPN's tijdens actie-initiatie (Sippy et al., 2015; O'Hare et al., 2016). Ondertussen hebben andere onderzoeken aangetoond dat dSPN-activering de prestaties van specifieke actiepatronen versterkt (Sippy et al., 2015; Vicente et al., 2016), terwijl activering van iSPN acties in het algemeen zwak sterker kan versterken (Vicente et al., 2016) in sommige contexten, en remt actieprestaties in andere (Kravitz et al., 2010; Sippy et al., 2015). Dus zowel dSPN's als iSPN's zijn waarschijnlijk betrokken bij zowel het leren als de uitvoering van een gewoonte, waarbij dSPN-activiteit waarschijnlijk actieprestaties bevordert, en iSPN-activiteit waarschijnlijk een actiespecifieke remmende en / of tolerante rol speelt (Zalocusky et al., 2016; Parker et al., 2018; Bariselli et al., 2019). Hoe deze SPN-routes precies coördineren en worden aangepast tijdens instrumenteel leren, is momenteel nog een onderwerp van actief onderzoek (Bariselli et al., 2019).

Naast SPN's hebben recente studies bij knaagdieren ook FSI's betrokken bij de ontwikkeling van gewoonten (Thorn en Graybiel, 2014; O'Hare et al., 2017; Martiros et al., 2018). FSI's zijn bijvoorbeeld actief tijdens de middelste fase van een hendelpersend motorvolgordepatroon, wanneer de activiteit van task-bracketing SPN's zijn verminderd (Martiros et al., 2018). In de context van dwangmatig gedrag, in een van de OCD-muismodellen (SAPAP3^{- / -}), werd een vermindering van het aantal striatale PV-neuronen waargenomen, wat leidde tot een vermindering van feed-forward remming, waardoor de remming van cortico-striatale inputs mogelijk werd verminderd (Burguière et al., 2013). Een vermindering van striatale PV-neuronen is ook gemeld bij patiënten met het syndroom van Tourette (Kalanithi et al., 2005), een syndroom van geritualiseerde, repetitieve acties. Verder is gemeld dat selectieve ablatie van striatale PV-interneuronen bij muizen leidt tot verhoogde stereotypische verzorging, een maat voor OCS-achtig gedrag bij knaagdieren (Kalueff et al., 2016). In al deze voorbeelden leidt verminderde activiteit van FSI-interneuronen tot verhoogde SPN-activiteit, wat mogelijk kan leiden tot de bevordering van automatisch gedrag. Bovendien spelen striatale cholinerge interneuronen ook een belangrijke rol bij het moduleren van SPN-plasticiteit (Augustin et al., 2018) en wordt verondersteld de thalamische invloed op striatale circuits die betrokken zijn bij doelgericht gedrag te bemiddelen (Bradfield et al., 2013; Peak et al., 2019).

Synaptische en moleculaire veranderingen in limbische circuits voor automatisch gedrag

In de context van verslaving is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het bepalen van de invloed van drugs op synaptische plasticiteit in het mesolimbische ventrale-striatale beloningssysteem, waarbij het VTA en ventrale striatum of Nucleus Accumbens (NAc) zijn betrokken. Deze mechanismen worden elders uitgebreid samengevat (Citri en Malenka, 2008; Lüscher en Malenka, 2011; Lüscher, 2016; Wolf, 2016; Francis et al., 2019). Toch zijn er in het kader van deze review verschillende belangrijke principes die het vermelden waard zijn. Ten eerste hebben synaptische plasticiteitsmechanismen in zowel de VTA als NAc betrekking op dopamine en NMDAR-receptor afhankelijke langdurige plasticiteit (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Conrad et al., 2008; Lüscher en Malenka, 2011; Wolf, 2016). Ten tweede zijn deze veranderingen input-specifiek en treden ze op bij bepaalde synaptische inputs op VTA- of NAc-neuronen (Lammel et al., 2011; Ma et al., 2014; MacAskill et al., 2014; Pascoli et al., 2014; Wolf, 2016; Barrientos et al., 2018). Ten slotte wordt plasticiteit na blootstelling aan drugs misbruikt dynamisch gereguleerd (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007; Lüscher en Malenka, 2011; Wolf, 2016). Deze regels van cellulaire en synaptische plasticiteit in het VTA-NAc-circuit kunnen een nuttig sjabloon zijn voor de manier waarop plasticiteitsmechanismen in DLS-circuits kunnen verlopen.

Gericht op het dorsale striatum en natuurlijke beloningsgewoonten, is synaptische modulatie waargenomen in overeenstemming met gedragsautomaticiteit, voornamelijk bij corticostriatale synapsen. De verwerving van doelgerichte acties is inderdaad in verband gebracht met synaptische plasticiteit bij corticostriatale synapsen binnen het DMS, waardoor de overdracht op dSPN's wordt verbeterd, terwijl de input op iSPN's wordt verzwakt (Shan et al., 2014). Ondertussen werd in hersenplakken van muizen van door gewoonten meegesleepte muizen waargenomen dat inputs op zowel dSPN's als iSPN's in dorsaal striatum werden versterkt, hoewel inputs voor dSPN's werden geactiveerd met een kortere latentie en bovendien, gewoonteonderdrukking gecorreleerd met verminderde activiteit van alleen dSPN's (O'Hare et al., 2016). Verder werd waargenomen dat glutamatergische synapsen van secundaire motorische cortex op DLS dSPN's (en niet iSPN's) werden versterkt door het leren van eenvoudige sequenties (Rothwell et al., 2015). Al deze onderzoeken suggereren een selectieve aanpassing van corticostriatale-dSPN-synapsen. Tijdens het leren van een rotorod-balancing-vaardigheid bleek echter dat synaptische sterkte op iSPN's in de DLS met training versterkte en cruciaal was voor het verwerven van bekwaam balancing (Yin et al., 2009), en dus zijn corticostriatal-iSPN-synapsen waarschijnlijk ook belangrijk. In de tot dusver genoemde studies waren de geregistreerde synaptische veranderingen postsynaptisch. Toch ontdekte een elegante studie, die ook striatale inputs in muizen onderzocht tijdens rotorod-balancing, leergeïnduceerde activiteitsverschillen in somata versus pre-synaptische terminals van mPFC en M1 corticostriatale neuronen, suggererend neuroplastische veranderingen die specifiek waren voor pre-synaptische terminals tijdens het leren (Kupferschmidt et al., 2017). In de context van compulsies werd in de Sapap3-mutante muizen, die een verhoogde verzorging vertonen, verminderde synaptische transmissie van corticostriatale synapsen op dSPN's (maar niet iSPN's) waargenomen, gemeten aan de mESPC-frequentie (Wan et al., 2013). Deze bevinding komt overeen met veel van de geleerde literatuur over vaardigheden / gewoonten. Om samen te vatten, zijn synaptische veranderingen waargenomen in dorsaal striatum tijdens het leren van zowel doelgericht als gewoontegedrag, meestal versterkende input op respectievelijk DMS- en DLS-neuronen. Het is echter duidelijk dat er nog veel meer onderzoek moet worden gedaan om te achterhalen hoe gewoonten en dwingen het gevolg zijn van de aanpassing van celtype-specifieke synapsen in striatum, bijv. Input voor dSPN's, iSPN's en lokale interneuronen in striatum.

Naar voren kijken

In dit overzichtsartikel hebben we de overlappende dorsaal-striataal-centrische schakelingen samengevat die verantwoordelijk zijn voor leergewoonten, verslavingen en dwangmaatregelen, met de nadruk op de overgang van DMS naar DLS naarmate het gedrag automatischer wordt. Met dit overkoepelende raamwerk onderzoeken we toekomstige richtingen met betrekking tot de mechanismen van gedragsautomaticiteit en stellen we voor hoe ons huidige begrip van verschillende kenmerken van striatale circuitorganisatie kan worden gecombineerd met nieuwe moleculaire hulpmiddelen om inzicht te geven in de centrale vragen in het veld. Een cruciale vraag is hoe verspreid de representatie van een bepaald automatisch gedrag in het dorsale striatum is. Als de verschuiving naar automatischheid de overgang van DMS- naar DLS-centrische circuits inhoudt, wordt dan hetzelfde SR-gedrag gelijktijdig gecodeerd op mediale en laterale locaties, en welke cellen en synapsen komen bovendien overeen met de opslag van een bepaalde associatie?

Een dwingende hypothese is dat de lange-afstands input / output-connectiviteit (en lokale circuitstructuur) van een cluster van striatale neuronen zijn rekrutering definieert voor het coderen van een bepaalde SR-gedragsassociatie (bijv. Een auditieve signalen associëren met een hefboompersrespons). Onlangs is erkend dat unieke patronen van dSPN- en iSPN-activiteit in lokaal geconcentreerde clusters van SPN's correleren met de uitvoering van specifieke acties (Barbera et al., 2016; Klaus et al., 2017; Markowitz et al., 2018), en dat individuele DLS-neuronen sensorimotor-relevante activiteit vertonen tijdens gewoonteprestaties (Rueda-orozco en Robbe, 2015). Het is al bekend dat verschillende subregio's van striatum zijn georganiseerd in overlappende topografische domeinen volgens corticale input (Beckstead, 1979; Berendse et al., 1979; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016). Er zijn dus meerdere verschillende dimensies waarlangs striatale cellen kunnen worden geclassificeerd (weergegeven als dimensies, lagen of "maskers" in Figuur 2). Men kan een striatale cel definiëren door zijn ruimtelijke locatie (Figuur 2A), de identiteit van zijn neurotransmitter / celtype (Figuur 2B), zijn connectiviteit (Figuur 2C) of zijn gedragsassociatie (Figuur 2D). Het snijpunt van deze dimensies zal naar verwachting striatale ensembles definiëren die specifieke acties coderen. Dus een vermeende vereiste voor het creëren en versterken van een bepaalde SR-associatie in het gedrag kan de versterking zijn van specifieke verbindingen tussen corticale neuronen die verantwoordelijk zijn voor de representatie van specifieke sensorische inputs en actierelevante cellen in het striatum. De somatosensorische organisatie van het striatum, die onlangs is gemarkeerd (Robbe, 2018), suggereert dat verschillende acties topografisch verspreide ensembles van striatale neuronen gebruiken. Toch gebruiken deze verschillende ensembles zeer waarschijnlijk gemeenschappelijke regels van lokale circuitorganisatie en plasticiteit (Bamford et al., 2018; Bariselli et al., 2019) zoals voorgeschreven door de relatief uniforme celtype samenstelling van het striatum.

Open in een apart venster

Figuur 2

Functionele definities van striatale neuronen. (ADVERTENTIE) Verschillende dimensies / lagen / 'maskers' die striatale neuronen beschrijven. (A) Striatale subregio. (B) Moleculair / genetisch: belangrijkste striatale celtypen omvatten Drd1 + SPN's, Drd2 + SPN's, PV + FSI's, ChAT + cholinerge interneuronen en verschillende andere belangrijke subtypen van interneuronpopulaties. (C) Homunculair: striatale cellen ontvangen bij voorkeur input van verschillende cortexgebieden. Sensorimotor-ingangen die overeenkomen met specifieke lichaamsdelen worden toegewezen aan specifieke regio's van het striatum aangepast van Robbe (2018). (D) Taakspecifieke werving: gescheiden clusters van neuronen gerekruteerd door specifieke gedragssequenties (Gedrag A versus Gedrag B) worden getoond.

Om de exacte circuits die coderen voor een bepaalde specifieke SR-associatie volledig in kaart te brengen, zal de implementatie van grootschalige mapping van onmiddellijke-vroege genexpressie (IEG) (met behulp van FISH en single-cell RNA-seq) van onschatbare waarde zijn. Tot op heden hebben veel onderzoeken neurale activiteit in afzonderlijke hersengebieden onderzocht, met behulp van tetrode-opnamen of calciumbeeldvorming, waar maximaal honderden cellen kunnen worden gevolgd. De onpartijdige identificatie van neuronale activiteit in basale ganglia relevante neuronale populaties en hun genetische identiteit zal worden versneld met scRNAseq, smFISH en vergelijkbare moleculaire technieken, gevolgd door benaderingen met behulp van gerichte registratie van neuronale activiteit in gedefinieerde neuronale populaties (Jun et al., 2017). Dergelijke experimenten zullen de vooruitgang in het lokaliseren van een specifiek gedrag in basale ganglia-schakelingen vergemakkelijken. Het zou vooral spannend zijn om een ​​specifiek serieel pad van connectiviteit te vinden: dat wil zeggen, van een afzonderlijke corticale input via de relevante subset van striatale cellen en uiteindelijk tot een unieke output in stroomafwaartse hersengebieden.

Deze prestatie stelt onderzoekers in staat cruciale vragen te stellen over cellulaire en synaptische plasticiteit in gedragsautomaticiteit. Aangezien het striatum bestaat uit zich herhalende elementen van microschakelingen, zullen waarschijnlijk algemene regels gelden voor het coderen van diverse acties binnen het striatum. Enkele belangrijke vragen zijn: wordt de activiteit van dSPN's of iSPN's in grotere mate gemoduleerd tijdens het coderen van een gewoonte, dwang of verslaving? Zitten dSPN's en iSPN's die hetzelfde gedrag vertegenwoordigen naast elkaar, in hetzelfde lokaal geconcentreerde cluster? Zo ja, wedijveren ze om controle over hetzelfde gedrag, of functioneren iSPN's primair om concurrerend gedrag te remmen (Tecuapetla et al., 2016; Vicente et al., 2016; Bariselli et al., 2019)?

Zodra de ensembleweergave van een bepaald SR-spoor duidelijk is afgebakend, zal het het onderzoek naar de regels voor de organisatie en plasticiteit van microschakelingen versnellen, zoals onlangs gedeeltelijk is bereikt door het spoor van een bepaalde auditieve stimulus in het striatum te isoleren (Xiong et al. ., 2015; Chen et al., 2019). Met enkele opvallende uitzonderingen (bijvoorbeeld Gremel en Costa, 2013), hebben de meeste studies voornamelijk de verschillen in circuiteigenschappen onderzocht tussen dieren die getraind zijn door gewoonte en controledieren. In het ideale geval zou men zich kunnen richten op specifieke subsets van gedragsrelevante (Figuur 2D; Markowitz et al., 2018; Bariselli et al., 2019) striatale cellen volgens hun anatomische / "humunculaire" projectiepatronen (Figuren 2A, B; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016) en vergelijk ze met aangrenzende (taak-irrelevante) neuronen in hetzelfde dier.

Om dit doel te realiseren, kan men genetische toegang krijgen tot cellen die deelnemen aan een bepaalde SR-associatie, door activiteitafhankelijke, celspecifieke targetingbenaderingen zoals TRAP-muizen te gebruiken (Guenthner et al., 2013; Luo et al., 2018; Figuur 2D). Evenzo op connectiviteit gebaseerde cellulaire targeting (Schwarz et al., 2015; Luo et al., 2018), maakt genetische toegang mogelijk tot striatale neuronen die specifieke input / output-architectuur vertonen (Figuur 2C). Intersectionele genetische technieken zullen het dan mogelijk maken de overlapping van deze twee dimensies te richten, met subregio en celtype resolutie. Toepassing van deze genetische technieken zal onderzoekers in staat stellen celspecifieke intrinsieke en synaptische plasticiteit te identificeren in het striatum geïnduceerd door een bepaalde SR.

Vervolgens zal het belangrijk zijn om de noodzaak van activiteitspatronen in genetisch gerichte neuronen te testen voor het coderen en activeren van bepaald gedrag. Bijvoorbeeld, tijdens de ontwikkeling van gewoonlijke hefboomwerking, hoe noodzakelijk zijn de striatale cellen actief tijdens hefboomwerking voor expressie van dit gedrag? Met behulp van optogenetische en chemogenetische benaderingen in combinatie met celspecifieke targetinghulpmiddelen kan worden getest of de activiteit van een bepaald ensemble of synaps-type onmisbaar is voor een bepaald automatisch gedrag en of activering van het ensemble dit kan induceren.

Eindelijk, een snel toenemende hoeveelheid bewijs verkregen van mensen met genetische mutaties (Hancock et al., 2018) en ongunstige levenservaringen (Corbit, 2018; Wirz et al., 2018) die vatbaar zijn voor dwangmatige en verslavende aandoeningen, bieden verdere mogelijkheden voor het begrijpen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan gedragsautomaticiteit. Hier zou het gebruik van CRISPR om menselijke ziekten in modelorganismen te simuleren aanzienlijke vooruitgang kunnen boeken bij het modelleren en mogelijk omkeren van de pathologische stoornissen van gewoontegedrag. We verwachten dat meer inzicht in het neurale circuit van automatisch gedrag de behandelingen voor menselijke ziekten zal bevorderen. Recente vooruitgang in de studie van drugsverslaving kan in dit verband als leidraad dienen, aangezien recente therapeutische benaderingen zijn ontwikkeld op basis van het circuitniveau-begrip van de plasticiteit die wordt veroorzaakt door blootstelling aan drugs (Creed et al., 2015; Lüscher et al., 2015; Terraneo et al., 2016).

Gewoonte vorming, expressie en gerelateerde aandoeningen behoren tot de meest fundamentele onderwerpen in de gedragsneurowetenschappen en er is aanzienlijke vooruitgang geboekt op dit gebied. We verwachten dat het volgende decennium van onderzoek naar de rollen van cortico-basale ganglia-schakelingen bij het ondersteunen van gedragsautomaticiteit de integratie van innovatieve moleculaire technieken met zich meebrengt en de verschillende anatomische en functionele representaties van striatale organisatie overlapt. Zulke gecombineerde benaderingen met hoge resolutie zullen behulpzaam zijn bij het lokaliseren van specifieke circuits en synapsen, evenals bij het definiëren van basisregels voor de werking van microcircuits in de enorme cortico-basale ganglia-circuits die de ontwikkeling en expressie van gewoonten, dwanghandelingen en verslavingen aansturen.

Bijdragen van auteurs

DL, BG en AC schreven het manuscript.

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

voetnoten

Referenties