COMMENTAAR: Ik heb dit redactioneel artikel gekozen omdat het relatief gemakkelijk te begrijpen en mooi gestructureerd is. Het bevat alle basisprincipes en bespreekt individuele drugs. Houd in gedachten dat alle verslavingen, of het nu porno, drugs of gokken betreft, dezelfde onderliggende mechanismen en neurale paden omvatten.
VOLLEDIGE STUDIE: Neurobiologie van verslaving en gevolgen voor de behandeling
- ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych en
- DAVID NUTT, FRCPsych
+ Auteur Affiliations
- Dr. Anne Lingford-Hughes, eenheid Psychopharmacology, School of Medical Science, University of Bristol, Bristol BS8 1TD, Verenigd Koninkrijk. Tel: 0117 925 3066; fax: 0117 927 7057; e-mail: [e-mail beveiligd]
AL-H. is lid van het UK Alcohol Forum, dat een stichtingssubsidie ontvangt van Merck-Lipha (fabrikanten van acamprosaat) en honoraria heeft ontvangen van een aantal farmaceutische bedrijven om conferenties bij te wonen, lezingen te geven en voor consultancy. DN heeft honoraria ontvangen van Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha en Reckitt & Coleman voor lezingen en consultancy.
Drugs- en alcoholmisbruik leiden tot immense schade, zowel op individueel als op maatschappelijk niveau. Ons begrip van de neurofarmacologie van deze stoornissen neemt toe door het gebruik van benaderingen zoals neuroimaging en gentargeting en de beschikbaarheid van specifieke receptoragonisten en antagonisten. Het is ons doel om enkele interessante nieuwe bevindingen te beschrijven die waarschijnlijk vooruitgang in de behandeling kunnen melden.
DE DOPAMINERGISCHE PADWEG
Belonen
In de afgelopen 20-jaren was er een immense interesse in het mesolimbische dopaminerge systeem; de meeste verdovende middelen (behalve benzodiazepines) verhogen hier dopamine. Het is algemeen aanvaard dat verhoogde niveaus van dopamine in de nucleus accumbens van cruciaal belang zijn om de belonende effecten of positieve versterking van drugs van verkeerd gebruik te bewerkstelligen (Koob en Le Moal, 2001). Er is nog steeds bewijsmateriaal om dit te ondersteunen. Alcohol en morfine belonen bijvoorbeeld niet langer bij muizen zonder de D2 receptor (D.2 knock-out muizen; Maldonado c.s., 1997; Risinger c.s., 2000). Bij de mens, Volkow c.s. (1999) bleek in een reeks neuroimaging-onderzoeken met cocaïne of methylfenidaat dat verhoogde dopaminegehalten in de hersenen geassocieerd waren met euforie en genot. Interessant is dat lage niveaus van dopamine D2 receptoren werden geassocieerd met genot na methylfenidaat bij niet-medicamenteuze patiënten, terwijl hoge receptorniveaus geassocieerd waren met onaangename gevoelens. Deze studie geeft ons inzicht in de rol van neurobiologie bij het verklaren waarom drugsgebruik voor sommige mensen plezierig is en waarschijnlijk wordt herhaald en voor anderen onaangenaam is en niet wordt herhaald.
Verwachting
De rol van dopamine bij verslaving wordt nu ook erkend als cruciaal bij anticipatie en onthouding. In een elegante reeks experimenten, Schultz (2001) ontdekte dat bij primaten die werden getraind om een keu te associëren met een plezierige ervaring (voedsel), verhoogde dopaminerge activiteit werd waargenomen in reactie op het signaal en niet op het voedsel. Als het voedsel toen niet werd gepresenteerd, daalde de dopaminerge functie. Verminderde dopaminerge functie wordt verondersteld geassocieerd te zijn met negatief affect (bijv. Dysforie). Zo kan een persoon met een verslaving een 'cue' (bijvoorbeeld een café, een spiegel of een naald) zien en als hun favoriete medicijn niet beschikbaar is, kan het dysfore zijn, wat waarschijnlijk de drive zal vergroten om het medicijn te verkrijgen.
Opname
Verminderde dopaminerge functie is waargenomen bij het stoppen en vroegtijdig onthouden van veel drugsgebruik. Neuroimaging-onderzoeken bij cocaïne-, opiaat- en alcoholverslaafden hebben een verminderde hoeveelheid dopamine D aan het licht gebracht2 receptoren, die enigszins kunnen herstellen tijdens onthouding, maar er is aangetoond dat ze maanden aanhouden (Volkow c.s., 1999). Vroege stadia van onthouding worden geassocieerd met verhoogde niveaus van verlangen, zoeken naar drugs en het risico van terugval, en het is waarschijnlijk dat de hypodopaminerge functie een bemiddelende rol speelt. Vermoedelijk verschaft de afgifte van dopamine geproduceerd door het geneesmiddel van keuze verlichting van terugtrekking, hoewel dit nog niet is bestudeerd.
Farmacotherapie (Tabel 1)
Moleculaire doelwitten van geneesmiddelen voor verkeerd gebruik en farmacologische benaderingen (huidige en theoretische) gericht op deze
Vanwege de voorrang van het dopaminerge beloningssysteem bij verslaving, was dit een doelwit voor farmacotherapie, maar met gemengde resultaten. Eén strategie was bijvoorbeeld om de binding van cocaïne aan de dopaminetransporter te blokkeren (Nutt, 1993). In cocaïneverslaving, de ontwikkeling van dopaminerge gedeeltelijke agonisten op de D3 receptor, zoals BP-897, heeft op dit moment enige belofte. Bij ratten remt BP-897 het gedrag van cocaïne op basis van aanwijzingen (Pilla c.s., 1999). Als een gedeeltelijke agonist stimuleert dit medicijn de D3 voldoende om de ontwenningsverschijnselen op afstand te houden, maar niet genoeg om een 'high' te veroorzaken of lonend te zijn. Het is momenteel in fase 1-proeven.
Eén geneesmiddel dat het dopaminerge systeem beïnvloedt en waarvan de werkzaamheid bij de behandeling van nicotineverslaving bewezen is, is bupropion (Jorenby c.s., 1999). Het exacte mechanisme dat aan dit effect ten grondslag ligt, moet nog volledig worden gekarakteriseerd; er is echter aangetoond dat bupropion de dopamine- en noradrenalinespiegel verhoogt door op te treden als een opname-remmer (Ascher c.s., 1995).
Verwante systemen betrokken bij beloning
Ons begrip van andere neurotransmittersystemen die betrokken zijn bij beloning en die dopaminerge activiteit kunnen moduleren, biedt verdere doelen voor farmacotherapie.
Opioïden
Het opioïde systeem heeft drie receptorsubtypen: mu, kappa en delta. Het mu-subtype lijkt de sleutel te zijn bij opiaatverslaving: voor muizen zonder deze receptor, wordt morfine niet langer beloond of versterkt (Kieffer, 1999). Bovendien wordt bij deze dieren geen ontwenningssyndroom van morfine waargenomen. Neuroimaging-onderzoeken suggereren dat veranderingen in mu-opiaatreceptorniveaus van fundamenteel belang kunnen zijn voor verslaving. Gebruik makend van [11C] -carfentanil positron emissie tomografie (PET) om mu opiaatreceptoren in de hersenen te labelen, Zubieta c.s. (2000) vonden verhoogde receptorniveaus in het anterieure cingulaat bij recentelijk abstinente mensen die verslaafd zijn aan cocaïne of opiaten. Dit kan een weerspiegeling zijn van verhoogde mu-opiaatreceptorniveaus of verlaagde endogene opioïdeniveaus. In beide gevallen kan craving het gevolg zijn.
Rollen voor kappa- en delta-opiaatreceptoren bij verslaving zijn ook evident. In tegenstelling tot mu-receptoren vermindert kappa-receptorstimulatie de dopaminefunctie in de nucleus accumbens. Dit kan mogelijk resulteren in dysforie. In diermodellen kunnen delta-antagonisten de zelftoediening van alcohol verminderen, wat suggereert dat deze receptor ook een belangrijke rol speelt bij de versterking.
Naltrexon is een langwerkende opiaatantagonist. Het gebruik ervan bij opiaatverslaving is gebaseerd op het vermogen om eventuele effecten van opiaten te neutraliseren. Bij alcoholisme wordt echter gedacht dat de werkzaamheid van naltrexon een gevolg is van het vermogen om de werking van endorfines die door alcohol vrijkomen en die plezier bemiddelen te blokkeren (Herz, 1997).
glutamaat
Glutamaat is de belangrijkste exciterende neurotransmitter van de hersenen waarvoor er drie receptoren zijn: de ionenkanalen N-methyl-D-aspartaat (NMDA), alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-propionaat (AMPA) en kaïnaat - en ook een andere receptor familie die is gekoppeld aan G-eiwitten en de tweede (metabotrope ) Messenger-systeem. Glutamaterge neuronen van de prefrontale cortex en het amygdala project op de mesolimbische beloningsroute, waaruit reciproque dopaminerge projecties ontstaan (Louk c.s., 2000). Er zijn aanwijzingen dat de glutamaterge projectie van de prefrontale cortex naar de nucleus accumbens een rol speelt bij het herstel van het zoekgedrag naar stimulansen.
De NMDA-receptor is betrokken bij nicotine, ethanol, benzodiazepine en cannabinoïde-verslaving (Wolf, 1998). NMDA-antagonisten remmen bijvoorbeeld sensibilisatie (dwz verbeterde responsen) tegen stimulerende middelen zoals cocaïne en amfetamine en de ontwikkeling van opioïde afhankelijkheid. Niet alle NMDA-antagonisten zijn klinisch nuttig, vanwege hun psychomimetische eigenschappen (zie ketamine, fencyclidine). Desondanks is memantine een niet-competitieve NMDA-receptorantagonist, die wordt gebruikt voor de behandeling van neurologische aandoeningen, waarvan onlangs is aangetoond dat het naloxon-geprecipiteerde onthouding remt bij mensen die verslaafd zijn aan opiaten (Bisaga c.s., 2001).
Er is recent bewijs voorhanden dat wijst op een belangrijke rol voor andere glutamaatreceptoren, zoals de metabotrope receptor, die mogelijk onafhankelijk zijn van het dopaminerge systeem. Bij muizen die het mGlu5-subtype van de metabotrope glutamaterge receptor missen, verhoogt cocaïne nog steeds dopamine in de nucleus accumbens; maar de muizen zelf cocaïne niet toedienen of verhoogde locomotorische activiteit vertonen (Chiamulera c.s., 2001).
cannabinoïden
Opioïden en cannabinoïden delen sommige farmacologische eigenschappen met effecten zoals sedatie, hypothermie en anti-nociceptie. Bovendien wordt steeds meer erkend dat interacties met opiaat-cannabinoïden belangrijk zijn bij drugsverslaving, hoewel hun precieze karakter nog moet worden gekarakteriseerd. De krachtigste cannabinoïde in cannabis is Δ 9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) (Ashton, 2001). Van cannabinoïden is aangetoond dat ze de opioïde synthese en / of afgifte verhogen (Manzanares c.s., 1999). Dit kan verklaren waarom opiaat-antagonisten sommige effecten van cannabis blokkeren en ontwenning in Δ induceren9-THC-afhankelijke ratten of, omgekeerd, waarom marihuana de opiaatontwenning kan verminderen.
Er zijn twee cannabinoïde-receptoren: CB1 in de hersenen, waarvoor de endogene verbinding anandamide en CB is2 op afweercellen. CB1 receptoren zijn wijd verspreid in de hersenen, maar vooral in de hersenschors, de hippocampus, de kleine hersenen, de thalamus en de basale ganglia (Ameri, 1999). Bij muizen ontbreekt de CB1 receptor-, belonings- en uittredingsreacties op morfine en cannabinoïden, maar niet op cocaïne worden verminderd (Ledent c.s., 1999; Martin c.s., 2000). Dit suggereert dat de CI1 receptor is betrokken bij afhankelijkheid van niet alleen cannabinoïden, maar ook opiaten. Dientengevolge, CB1 agonisten kunnen klinische bruikbaarheid hebben bij de behandeling van opiaatverslaving.
De ontwikkeling van een CI1 receptorantagonist, SR141716A (Rinaldi-Carmona c.s., 1995), niet alleen versneld onderzoek naar cannabinoïden maar ook een mogelijke behandeling. Deze antagonist blokkeert zowel de fysiologische als psychologische effecten van gerookte marihuana en zou daarom cannabis kunnen zijn wat naltrexon voor heroïne is.
ALCOHOL INTREKKING: DE ROL VAN GLUTAMAAT
De neurobiologie van alcoholisme omvat veel verschillende neurotransmitters, maar de belangrijkste zijn het gamma-aminoboterzuur (GABA) -ergische systeem en het glutamaterge systeem (Nutt, 1999). Bij alcoholontwenning is verhoogde glutamaterge NMDA-functie aanwezig en wordt gedacht dat deze betrokken is bij aanvallen en celdood, door middel van verhoogde Ca2+ instroom via zijn kanaal en lage Mg2+. De hippocampus lijkt een kritische plaats te zijn voor dergelijke glutamaterge hyperactiviteit. Acamprosaat, een taurinederivaat, wordt steeds vaker gebruikt om onthouding van alcohol te behouden, aangezien is aangetoond dat het onthoudingssnelheden verdubbelt. Hoe acamprosaat zijn therapeutisch effect bereikt, is nog niet volledig gekarakteriseerd; het antagoniseert de NMDA-receptor (mogelijk via de polyaminesite). Acamprosaat vermindert ook de glutamaatspiegels en kan neuroprotectief zijn (Dahchour & De Witte, 2000). Als dergelijke neuroprotectie bij de mens optreedt, zou dit belangrijke implicaties hebben voor de behandeling van alcoholisme; momenteel pleiten sommige werknemers voor het starten van acamprosaat met ontgifting.
OPIOÏDE AFHANKELIJKHEID: WELKE ANDERE NEUROTRANSMITTERSYSTEMEN ZIJN BETROKKEN?
Zoals hierboven beschreven, speelt de mu-opiaatreceptor een sleutelrol bij de beloning van opiaten, maar veel van de mechanismen die ten grondslag liggen aan opiaten-tolerantie, afhankelijkheid en terugtrekking blijven ongrijpbaar. Aangezien de opiaatreceptor mogelijk niet verandert bij chronische opiaatblootstelling, kunnen veranderingen 'stroomafwaarts' van de receptor kritiek zijn. Noradrenergische overactiviteit wordt bijvoorbeeld gezien bij opiatenontwenning en kan worden behandeld met α2 agonisten zoals lofexidine of clonidine (Strang c.s., 1999).
Bij de behandeling van opiaatverslaving is methadon het meest voorgeschreven medicijn, hoewel het gebruik van buprenorfine toeneemt. Methadon (zoals heroïne) is een volledige agonist op de mu-receptor, terwijl buprenorfine een mu-partiële agonist is. Gedeeltelijke agonisten geven lagere niveaus van respons bij maximale receptorbezetting. Ook, wanneer een gedeeltelijke agonist de receptoren inneemt, zijn er minder beschikbaar voor een volledige agonist (bijvoorbeeld heroïne). De gedeeltelijke agonist werkt daarom als een antagonist. Bijgevolg zal buprenorfine de mu-opioïdereceptor stimuleren, maar niet maximaal (dus is er minder risico op ademhalingsdepressie bij overdosering), en zal het ook de effecten van heroïne 'bovenop' voorkomen. Bovendien maakt de langere halfwaardetijd ervan minder dan de dagelijkse dosering mogelijk, wat een voordeel is bij bewaakte consumptie.
ECSTASY: HET 5-HT-SYSTEEM EN NEUROTOXICITEIT
Ecstasy (3,4-methyleendioxymethamfetamine of MDMA) en zijn derivaten MDA (Adam) en MDEA (Eve) hebben zowel stimulerende als hallucinogene eigenschappen. Acuut verhoogt MDMA 5-hydroxytryptamine (5-HT of serotonine) niveaus en, in mindere mate, dopamine niveaus, door afgifte te stimuleren en opname te remmen.
Dierstudies hebben aangetoond dat ecstasy en zijn derivaten neurotoxisch zijn voor serotonerge neuronen (MDA> MDMA> MDEA), maar het is controversieel of en in welke mate hetzelfde bij de mens voorkomt (laars c.s., 2000). Neuroimaging-onderzoeken met PET- en single photon-emissietomografie (SPET) om de 5-HT-transporterniveaus te meten bij personen die regelmatig zware ecstasygebruikers zijn, rapporteren een verlaagd niveau. Methodologische vragen over de tracer, de bijdrage van de bloedstroom en de keuze van onderwerpen beperken echter noodzakelijkerwijs deze conclusies (Semple c.s., 1999; Reneman c.s., 2001). Er is enig bewijs voor cognitieve stoornissen bij personen die ecstasy gebruiken en die na een periode van chronisch gebruik kunnen aanhouden, en het is niet duidelijk hoe reversibel deze met de tijd zijn. In diermodellen is aangetoond dat fluoxetine neuroprotectief is, blijkbaar door de opname van ecstasy in 5-HT-neuronen te blokkeren, maar het is onbekend of dit beschermende effect bij de mens voorkomt.
HET GABAERGISCH SYSTEEM: DOEL VOOR SEDATIEVEN
De meest misbruikte groep medicijnen die op dit systeem werkt, zijn de benzodiazepines. Deze moduleren de GABA-benzodiazepine receptor, verhogen de werking van GABA en resulteren dus in een grotere remmende activiteit in de hersenen (Nutt en Malizia, 2001). In tegenstelling tot andere geneesmiddelen die worden misbruikt, verhogen benzodiazepines de dopamine-afgifte in het mesolimbische systeem niet. Misbruik van deze geneesmiddelen wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de ontwikkeling van tolerantie die leidt tot intrekking als deze geneesmiddelen niet worden ingenomen. Benzodiazepineafhankelijkheid in de context van drugsverslaving, waarbij grote doses benzodiazepines worden ingenomen, onderscheidt zich van afhankelijkheid in de context van langdurig gebruik van een voorgeschreven benzodiazepine voor angst.
Gamma-hydroxybutyraat (GHB) is een vetzuur met een korte keten dat, onder andere effecten, de GABAergische functie verbetert. GHB remt de activiteit van het centrale zenuwstelsel en is een kalmerend middel maar is ook euforisch, vermoedelijk gekoppeld aan een toename van dopamine (Nicholson & Balster, 2001). Het wordt steeds meer gebruikt als een 'club voor recreatieve clubs' en er is toenemende bezorgdheid over de veiligheid, vooral in combinatie met alcohol, om vrouwen kwetsbaar te maken voor aanranding.
CONCLUSIE
Dit is een spannende tijd in verslaving, omdat de neurobiologie van verslavingsstoornissen duidelijker wordt. Een dergelijke karakterisering biedt niet alleen een beter begrip van waarom mensen verslaafd raken en wat er met de hersenen gebeurt na een periode van verslavingsmisbruik, maar geeft ook een beter inzicht in de huidige farmacotherapieën en, hopelijk, de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.
- Ontvangen Januari 22, 2002.
- Revisie ontvangen Mei 22, 2002.
- Aanvaard Mei 29, 2002.
Referenties
Artikelen die dit artikel citeren
;
