Waarom binge-drinken de hersenen kan verbinden voor alcoholafhankelijkheid.
By R. Douglas Fields | Oktober 23, 2015
Eiwitten die neuronen omringen in een gebied van de hersenschors kunnen dwangmatig drinkgedrag stollen.
Amy Lasek
"Waarom kan je niet stoppen met drinken?" Deze week op de jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Neuroscience in Chicago, hebben onderzoekers van de University of Chicago een nieuwe bevinding dat biedt een nieuw antwoord op deze aanhoudende vraag die mensen die verslaafd zijn aan alcohol plagen. De ontdekking biedt een geheel nieuwe benadering van de behandeling. Neurowetenschapper, Amy Lasek, bij de afdeling Psychiatry van de University of Illinois, Chicago, en collega's, melden dat neuronen in hersencircuits die verantwoordelijk zijn voor alcoholverslaving na binge drinken worden ingepakt in een eiwitmateriaal, een perineuronaal net genoemd. De ondoordringbare coating cementen neuronen die betrokken zijn bij alcoholverslaving in een circuit dat extreem moeilijk te doorbreken is. Huidige medicijnen voor het behandelen van alcoholafhankelijkheid werken door het wijzigen van neurotransmitter signalering tussen neuronen, maar voor veel mensen kunnen deze behandelingen de overweldigende drang tot drinken niet doorbreken. Geneesmiddelen die het lijmachtige cement in perineuronale netten kunnen afbreken, zouden een nieuwe benadering van de behandeling kunnen bieden.
Laseks ongewone benadering van verslavingsonderzoek komt voort uit haar achtergrond als moleculair en celbioloog op het gebied van kankeronderzoek. De wortel van kanker is veranderingen in specifieke genen. Kleine moleculen die zijn ontworpen om deze afwijkende genen te richten, is de benadering die wordt gebruikt bij kankertherapie. Lasek's achtergrond deed haar denken aan het vinden van moleculair gerichte therapieën voor psychiatrische stoornissen.
Lasek en haar collega's begonnen met het bestuderen van fruitvliegen om te zoeken naar genvariaties die het gedrag van de vlieg ten opzichte van alcohol veranderden. Ze vond verschillende genen die dit effect hadden, waaronder een obscure genaamd ALK (anaplastisch lymfoom kinase). Vervolgens onderdrukte ze deze genen bij muizen om te zien of de reactie van het dier op alcohol was veranderd. "Ik raakte verslaafd", zegt ze, "omdat het voor mij vanuit biologisch oogpunt fascinerend was dat je een enkel gen in een enkel hersengebied kunt manipuleren en gedrag kunt veranderen - zoals drinken of cocaïne als beloning!"
Zij en haar collega's onderzochten het genoom van gezinnen met een voorgeschiedenis van alcoholverslaving. Ze vonden dat ALK - het gen dat ze hadden geïdentificeerd in fruitvliegjes, die de reacties van de insecten op alcohol veranderden - ook geassocieerd was met mensen in families met een geschiedenis van alcoholafhankelijkheid. Lasek vond verschillende variaties in het ALK-gen (polymorfismen) die sterk samenhingen met verschillen in de onmiddellijke reactie die individuen moesten hebben met het drinken van alcohol, zoals de subjectieve high of de hoeveelheid motorcoördinatie die werd ervaren na een drankje. Deze correlatie was een sterke aanwijzing dat ALK en alcoholmisbruik op een of andere manier met elkaar verbonden waren.
Verrassend genoeg bleek dat het eiwit dat door het ALK-gen werd gemaakt, de neurotransmittersignalering niet controleerde; het bevond zich op het oppervlak van neuronen waar het de afzetting van eiwitten controleerde, de extracellulaire matrix genaamd, die cellen aan elkaar bindt tot weefsel. Sommige neuronen zijn zwaar ingekapseld in een speciaal netwerk van extracellulaire matrix, het perineuronale net genoemd. "Het is zoiets als collageen", zegt ze. Een zeer taai en glad materiaal dat bestand is tegen verandering nadat het is afgezet. Maar hoe kan "hersenlijm" verband houden met alcoholisme?
Onderzoek in andere laboratoria heeft aangetoond dat perineuronale netten een gespecialiseerde vorm van extracellulaire matrix zijn die synaptische plasticiteit reguleert - het vermogen van neuronen om verbindingen tussen neuronen te maken en te verbreken. "Je krijgt alleen synapsen [gevormd] waar gaten in de netten zitten", legt Lasek uit. Wanneer een neuron zwaar wordt ingepakt in een perineuronaal net, kunnen nieuwe synapsen niet worden gevormd en bestaande synapsen worden op hun plaats gecementeerd.
Verslaving wordt beschouwd als een afwijkend leerproces. In wezen is leren het verbinden van verschillende gebeurtenissen of omgevingsstimuli om een specifiek gedrag te sturen, zoals Pavolv's honden die leren het geluid van een bel te associëren met te volgen voedsel. Op cellulair niveau worden synaptische verbindingen gevormd en versterkt, verzwakt en verbroken, om het leren te coderen in een neuraal circuit dat het gedrag controleert. Evenzo leert iemand bij verslaving bepaalde omgevingsstimuli of interne mentale toestanden te associëren met een overweldigende dwang om alcohol te drinken. Misschien kan het stoppen met de tijd een overweldigende drang opwekken om een cocktail te drinken, en dan nog een, en nog een. "Het kan zijn dat perineuronale netten het leerproces blokkeren dat plaatsvond, waarbij je dit afwijkende geheugen voor het medicijn hebt."
Neuroloog Varda Lev-Ram en collega's, werkzaam aan de Universiteit van Californië, San Diego, rapporteerden op dezelfde bijeenkomst dat perineuronale netten extreem langdurig zijn. Zij en haar team ontdekten dit door muisvoer met sporen van de radioactieve isotoop van stikstof te verspillen 14N, dat zou worden opgenomen in nieuw gesynthetiseerde eiwitten in het lichaam van het dier. Met behulp van deze methode van biologisch radioactief daten, ontdekten de onderzoekers dat enkele van de meest duurzame eiwitten in het lichaam componenten zijn van de perineuronale netten.
Deze netten kunnen worden afgebroken en wanneer dit is gebeurd, is het langetermijngeheugen uitgehold. Toen Lev-Ram en collega's muizen behandelden met verbindingen die componenten in de perineuronale netten afbreken (met behulp van enzymen die matrixmetalloproteïnasen worden genoemd), muizen die getraind waren om bang te zijn voor een toon die een elektrische schok signaleerde, vergaten al snel de associatie tussen de waarschuwingstoon en de elektrische schok . Dit is belangrijk, omdat angstherinneringen, zoals bij PTSS, enkele van de moeilijkste herinneringen zijn om te breken, maar door het perineuronale net te eroderen, kunnen deze traumatische herinneringen wegglippen.
Het team van Lasek bedacht een experiment waarbij jonge volwassen muizen water kregen dat besmet was met alcohol op een manier die vergelijkbaar is met binge-drinken bij studenten van middelbare leeftijd. Toen ze hersenen van muizen onderzochten na zes weken drankmisbruik, ontdekten ze dat perineuronale netten werden gevormd en verdikt rond neuronen in de insula, een deel van de hersenschors waarvan bekend is dat het betrokken is bij dwangmatig alcoholgebruik. Deze afzettingen ontwikkelden zich niet rond neuronen in andere delen van de hersenschors, bijvoorbeeld de motorische cortex, die de lichamelijke beweging regelt, wat duidt op een specifiek effect gericht op neuronen die betrokken zijn bij alcoholafhankelijkheid. “Deze netten hopen zich op als reactie op misbruik van drugs. Het kan het leerproces dat zich heeft voorgedaan blokkeren, waarbij je een afwijkende herinnering aan het medicijn hebt, ”zegt ze.
Deze nieuwe bevinding suggereert dat om verslaving te overwinnen, "Je moet af van de netten," zegt Lasek. In haar lab behandelt ze muizen met remmers van ALK en andere eiwitten in de perineuronale netten, en de ongepubliceerde resultaten laten tot nu toe zien dat deze muizen vrijwillig hun drankmisbruik verminderen. "Dit zou een geheel nieuwe behandelingsmethode zijn", zegt ze. Drugsbehandelingen zijn echter niet de enige manier om te profiteren van deze nieuwe bevinding, omdat veel andere factoren van invloed zullen zijn op hoe de perineuronale netten zich vormen en hoe snel ze kunnen afbreken, inclusief beweging en voeding, suggereert ze. "Ik denk dat dit soort dingen het risico dat je hebt met je genetica kan verlichten," zegt Lasek. "Ik denk niet altijd dat medicijnen de oplossing zijn; soms heb je zowel [veranderingen in geneeskunde als levensstijl] nodig. "Perineuronale netten vormen een nieuw deel van de puzzel en leggen uit waarom het zo moeilijk is om alcoholverslaving te overwinnen, en dit nieuwe inzicht biedt nieuwe hoop voor mensen wier leven door verslaving wordt vernietigd.
;