Een rol voor synaptische plasticiteit in de ontwikkeling van executieve functies bij adolescenten (2013)

Abstract

Adolescent ontwikkeling van uitvoerende functie

De adolescentie is tamelijk onnauwkeurig gedefinieerd als de periode die begint met het begin van de puberteit en eindigt met het aangrijpen van verantwoordelijkheden voor volwassenen.¹ Het is een tijd van toegenomen neiging om risicovol gedrag aan te nemen, waaronder experimenteren met alcohol, tabak, drugs en seksueel gedrag. Dahl¹ heeft het brein van adolescenten een 'natuurlijke tondeldoos' genoemd omdat geslachtshormonen actief affectief en eetlustgedrag stimuleren, zoals seksuele drang, verhoogde emotionele intensiteit en het nemen van risico's, maar de hersensystemen die deze emotionele en eetlustgevoelens reguleren en matigen zijn er nog niet volwassen.

De prefrontale cortex (PFC) bemiddelt uitvoerende functies, dat wil zeggen, intern geleid gedrag, doelplanning en impulscontrole, die de essentie vormen van rationeel denken en dienen om aanzetten tot appetijt tegen te gaan en risicovol gedrag te controleren.^{2, 3} De PFC is de laatste hersenregio die volwassen wordt,^{4, 5, 6, 7} en daarom is het niet verrassend dat de frontale kwabcapaciteit voor intern geleid gedrag, werkgeheugen en organisatorische vaardigheden de volwassen capaciteit van volwassenen niet bereiken tot halverwege tot laat in de adolescentie.^{8, 9, 10, 11, 12}

Crews et al.¹³ parallellen hebben getrokken tussen adolescentie en vroege sensorische kritische perioden, die afhankelijk zijn van de plasticiteit van de ontwikkeling van sensorische connectiviteit en ruimte bieden voor (sensorische) modulatie van volwassen wordende sensorische verbindingen. In het bijzonder hebben ze gesuggereerd dat PFC-circuits in de adolescentie begiftigd kunnen zijn met vergelijkbare plasticiteit en gevoeligheid voor omgevingsfactoren, en als gevolg daarvan met verhoogde kwetsbaarheid voor de schadelijke effecten van drugsmisbruik en stress.¹³

Deze review onderzoekt de literatuur over de ontwikkeling van adolescenten over verschillende soorten en richt zich op de rol die glutamaat-receptor gemedieerde plasticiteit kan spelen in de rijping van PFC-circuits in de adolescentie. Er wordt verondersteld dat adolescentie een fase vertegenwoordigt van verhoogde activiteit van langdurige depressie (LTD) mechanismen die predisponeren voor synaptische eliminatie en verder dat beëindiging van deze LTD-tolerante fase de overgang naar volwassenheid markeert.

Tenslotte wordt aandacht besteed aan de mogelijkheid dat een grotere kwetsbaarheid voor stoffen van misbruik en stress een interactie tussen deze omgevingsfactoren en de LTD-mechanismen van plasticiteit vertegenwoordigt die tijdens de adolescentie worden geaccentueerd. De in dit overzicht voorgestelde hypothese, hoewel speculatief, is bedoeld om verder onderzoek naar mogelijke moleculaire mechanismen geassocieerd met de ontwikkeling van adolescenten van de PFC te stimuleren. Zeker, de synaptische plasticiteit is veel minder uitgebreid bestudeerd in de PFC dan in de hippocampus; desalniettemin suggereren steeds meer aanwijzingen dat zowel potentiatie op lange termijn (LTP) als LTD een belangrijke rol spelen bij cognitief functioneren dat wordt gemedieerd door de PFC en misschien bij verstoring van ziekten die verband houden met een storing in deze cortex.¹⁴

Preadolescent ontwikkeling en sensorische kritieke periodes

TDe specificiteit en topografie van de bedrading van de hersenen zijn niet volledig genetisch voorgeprogrammeerd, maar in plaats daarvan vastgesteld via dynamische processen in de zich ontwikkelende hersenen. Adolescentie vertegenwoordigt het laatste tijdperk in een reeks ontwikkelingsstadia die het onvolgroeide brein transformeren in zijn volwassen vorm. Om de ontwikkeling van adolescenten volledig te begrijpen, is het belangrijk om te weten hoe het verschilt van eerdere preadolescent rijping.

De ontwikkelingsmechanismen die belangrijke verbouwing van de connectiviteit veroorzaken, vinden plaats vóór het begin van de adolescentie, dwz vóór de dag na de geboorte 28 (PD28) bij knaagdieren, 9 maanden bij katten en 3 jaar bij niet-menselijke primaten^{15, 16, 17} en omvatten prominente degeneratie van neuronen en axonen.^{18, 19} Inderdaad, het onrijpe zoogdierlijke brein onderscheidt zich van zijn volwassen tegenhanger door de aanwezigheid van verbindingen tussen hersengebieden die niet met elkaar verbonden zijn in het volwassen brein aen door overlapping van eindvelden die gescheiden zijn in het volwassen brein. Bijvoorbeeld, in de pasgeboren hamsters en ratten, niet-gekruiste retinocolliculaire projecties, dat wil zeggen van het netvlies naar de ipsilaterale superieure colliculus (SC), bezetten niet alleen een veel uitgebreid gebied in de SC ten opzichte van dat van de volwassen hersenen, maar zijn ook afkomstig van nasale als en temporale retinale ganglioncellen.^{20, 21, 22} Terugtrekking van de eindprojecties gaat gepaard met verlies van deze nasale, ipsilateraal projecterende ganglioncellen.²² Merts in het algemeen is overproductie van neuronen met daaropvolgende neuronale dood in het centrale zenuwstelsel een gebruikelijk mechanisme dat door de ontwikkelende hersenen wordt toegepast om te zorgen dat de juiste balans van projectie- en receptieve neuronen wordt bereikt.^{19, 23, 24, 25}

Een tweede, doordringende vorm van degeneratie in de zich ontwikkelende hersenen is degeneratie beperkt tot axonale verbindingen die de oorspronkelijke neuronen intact laten. In het centrale zenuwstelsel zijn corticale callosale projecties die wijdverspreid zijn bij kittens en jonge ratten, vernauwd tot het patroon van de volwassene door intrekking van callosale axonen zonder celverlies.^{26, 27, 28} Kwantitatieve analyse van het axonnummer in belangrijke trajecten onderstreept de omvang van deze vorm van degeneratie, aangezien het aantal axonen in de jonge hersenen van niet-menselijke primaten varieert van tweemaal (optisch kanaal) tot 3.5 maal (corpus callosum) het aantal in de volwassen hersenen.^{29, 30, 31} Beide vormen van degeneratie, waaronder verlies van neuronen of verlies van axonen, zijn noodzakelijkerwijs geassocieerd met het oplossen van gevestigde synapsen.³² Deze vroege ontwikkelingsgebeurtenissen vinden echter plaats op een moment dat de synapsen in dichtheid over het algemeen toenemen.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} Het klassieke voorbeeld of de vroege verbindings- verbouwing, die van de reductie van de polyneuronale input op een enkele spiervezel tot een enkele axon, illustreert hoe het synaptische aantal kan toenemen als de overlevende enkele axon een veel gedetailleerdere terminale plexus ontspruit.^{18, 39} Evenzo wordt regressie van ongepaste synapsen in het centrale zenuwstelsel meer dan gecompenseerd door groei en uitbreiding van geschikte eindvelden.⁴⁰

Een schat aan bewijs heeft aangetoond dat reorganisatie van verbindingen in de hersenen afhankelijk is van de activiteit en daarom wordt gemedieerd door een Hebbiaans mechanisme.^{41, 42, 43, 44, 45} Hoewel normale regressie van verbindingen in het visuele systeem kan plaatsvinden zonder visuele invoer⁴¹ er bestaat een periode van plasticiteit tijdens de postnatale ontwikkeling die herbedrading mogelijk maakt in reactie op veranderde sensorische omgevingen.^{43, 46, 47} Het is opmerkelijk dat kritische perioden voor sensorische plasticiteit optreden in dezelfde pre-adolescentieperiode waarin verbouwing van connectiviteit plaatsvindt.^{34, 48, 49}

Adolescentie: synaptische eliminatie en excitatoire / remmende balans

De volwassenheidsgebeurtenis die het meest consequent verband houdt met het ontwikkelingsstadium van de adolescent, is de vermindering van de synaptische dichtheid of 'synaptisch snoeien'. Kwantitatieve analyses van synapsen in de niet-menselijke primaat onthulden een synchrone toename van de synaptische dichtheid in meerdere corticale gebieden die piekt tijdens de postnatale 3e maand, langzaam afneemt (10%) tot de leeftijd van -2 jaar met een steilere afname (40%). tussen 2.7 en 5 jaar (volwassenheid).^{35, 36, 37, 38} In de menselijke cortex is de timing van piek synaptische dichtheid versprongen in verschillende regio's, maar het basale patroon van piek-synaptische densiteit in de vroege kinderjaren gevolgd door robuuste synapseliminatie gedurende vroege (auditieve cortex) of mid-adolescentie (PFC) is in basisovereenkomst met niet-menselijke primatenstudies.^{4, 50} Meer recente gegevens hebben aangetoond dat synaps-eliminatie bij mensen niet eindigt in de adolescentie, maar in een lagere mate doorloopt naar de vroege volwassenheid.⁵¹ Bovendien vertonen de synaptische verwante eiwitten synaptophysine en postsynaptische dichtheidsproteïne-95 (PSD-95) in menselijke cortex vergelijkbare piekpatronen in de kindertijd en dalen ze gedurende de adolescentie,⁵² hoewel het moet worden opgemerkt dat een recente studie verhoogde concentraties van synaptisch-gerelateerde moleculen gedurende het adolescentietijdperk heeft gevonden.⁵³ Niettemin wijst het meeste bewijs op synaptisch snoeien als het kenmerkende late rijpingsproces dat geassocieerd is met adolescentie. Andere soorten zijn minder uitgebreid bestudeerd, maar vertonen een vergelijkbaar patroon. Piek synaptische dichtheid werd waargenomen door de 7th-postnatale week in de kat.³⁴ In ratten suggereren recente gegevens dat piekdichtheid in de PFC aanwezig is op PD31, waarbij de ruggengraatdensiteit daarna afneemt tot PD 57 of PD60, dat wil zeggen, vroege volwassenheid.³³

Synaptische eliminatie in de adolescentie wordt algemeen aangenomen als verklaring voor de afname van grijze stofvolume gedetecteerd via longitudinale magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van menselijke subjecten. Hoewel de reductie van synaptische connectiviteit mogelijk gepaard gaat met retractie van gliale en neuronale processen, vindt eliminatie van neuronale cellichamen veel eerder plaats in de ontwikkeling.⁵⁴ Een van de eerste longitudinale MRI-onderzoeken van menselijke proefpersonen ontdekte uiteenlopende ontwikkelingsgroeipatronen in volumes van grijze en witte stof: het witte stofvolume nam lineair toe tot ongeveer 22 toen het corticale grijze stofvolume in de frontale en pariëtale lobben een piek bereikte vlak voor de adolescentie (~10 -12 jaar) en vervolgens geweigerd tot volwassen volumes.⁵ Cross-sectionele studies van kinderen en adolescenten, waaronder een recent groot multicenter onderzoek, tonen ook tegengestelde patronen voor grijze en witte stof.^{55, 56, 57} Interessant is dat het veranderen van corticale volumes over dit leeftijdsbereik het meest prominent is in de frontale en pariëtale lobben.^{8, 58, 59} Inderdaad, een recente studie geeft aan dat er een progressie is waarbij gebieden met hogere corticale associatie zoals de PFC als laatste een afname van het grijze stofvolume vertonen.⁷

De functionele betekenis van synaptische eliminatie tijdens de adolescentie, hoewel nog steeds enigmatisch, houdt waarschijnlijk verband met aanpassing van het excitatoire / remmende saldo op individuele neuronen en binnen netwerken. Het belangrijkste argument ter ondersteuning van deze hypothese vloeit voort uit de specificiteit van het verlies: exciterende synapsen worden selectief gedegenereerd terwijl remmende synapsen worden gespaard.^{35, 37} Zelfs verlies van kroonluchter axon boutons in de PFC, een bevinding die oorspronkelijk werd geïnterpreteerd als verlies van remmende synapsen,⁶⁰ ondersteunt nu de eliminatie van exciterende input in het licht van nieuwe fysiologische gegevens.⁶¹ Bovendien heeft recent bewijs aangetoond dat D2-dopaminereceptoren op interneuronen tijdens de adolescentie een ingrijpende rijping ondergaan.^{62, 63, 64} Voorafgaand aan de adolescentie, stimuleert D2-stimulatie ofwel geen effect of slechts een zwakke remming van interneuronen. Bij volwassen dieren is stimulatie van D2-receptoren echter sterk prikkelend en resulteert daarom in krachtig afvuren van interneuronen en krachtige remming van hun piramidale celdoelen. Dientengevolge verkrijgt remming een positie van opkomst in de adolescentie via toegenomen door dopamine gemedieerd afvuren van interneuronen evenals een relatieve toename in remmende / exciterende synapsenverhouding. In de PFC hebben neurofysiologische studies een cruciale rol gespeeld voor remmende synapsen bij het bemiddelen van de informatiestroom via lokale netwerken.^{65, 66} Bovendien bemiddelen snelstijgende interneuronen gammatrillingen die essentieel zijn voor corticale berekening in veel gebieden van de cortex en voor cognitieve verwerking in de PFC.^{67, 68} De juiste balans tussen remming en opwinding lijkt dus van cruciaal belang te zijn voor normatieve executieve functies, en omgekeerd wordt verstoring van deze balans verondersteld een fundamenteel onderdeel te zijn van psychiatrische aandoeningen.^{69, 70}

Moleculaire mechanismen geassocieerd met synaptische stabilisatie en synaptische snoei

Synaps-stabilisatie en synaps-eliminatie zijn primaire spelers in de rijpingsprocessen die samenhangen met preadolescente en adolescente ontwikkeling. De overgang van ontluikende synapsen naar volwassen synapsen vertegenwoordigt de eerste stap in synapsstabilisatie. N-methyl-D-aspartaatreceptoren (NMDAR) zijn zeer vroeg gelokaliseerd in het postsynaptische membraan, maar de overgang naar een meer rijpe synaps staat wordt gekenmerkt door rekrutering van alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoolpropionzuur receptoren (AMPAR) naar de synaps.^{71, 72, 73, 74} Expressie van AMPAR's op het postsynaptische membraan wordt geïnduceerd door NMDAR-gemedieerde lange termijn potentiatie (LTP), hetzelfde mechanisme dat oorspronkelijk werd beschreven in hippocampus voor leren en geheugen.^{73, 74, 75, 76} Een tweede door NMDAR gemedieerd proces, LTD, ontstaat wanneer afferente stimulatie er niet in slaagt een doelneuron te activeren.⁷⁶ In veel opzichten zijn LTP en LTD tegengestelde processen, hoewel ze verschillende intracellulaire signaleringsmechanismen gebruiken.^{77, 78, 79, 80} Essentiële stimulatie van NMDARs kan activiteitafhankelijke versterking van synapsen via LTP induceren of verzwakking via LTD, en AMPAR-invoeging of verwijdering uit het postsynaptische membraan is de leiding voor deze verandering in synaptische sterkte.^{81, 82} Belangrijk is dat LTP en LTD niet alleen synaptische verbindingen (kortetermijnplasticiteit) versterken of verzwakken, maar zelfs de toevoeging of het verlies van synapsen (plasticiteit op lange termijn) zelfs in de hersenen van volwassenen teweegbrengen.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Ver voordat de rol van NMDAR-gemedieerde LTP bij het vaststellen van rijpe synaptische verbindingen werd erkend, Constantine-Paton et al.⁴⁴ gepostuleerd dat activiteit-afhankelijke hermodellering van connectiviteit in de ontwikkelende hersenen kan worden gemedieerd door NMDARs omdat deze receptoren perfect geschikt zijn voor detectie van gesynchroniseerde pre- en postsynaptische activering. Groeiend bewijsmateriaal ondersteunt nu het idee dat LTP en LTD vereist zijn voor het genereren van whisker-barrel-veldkaarten in de primaire somatosensorische cortex en oculaire dominantie-kolommen in de primaire visuele cortex, beide met reorganisatie van thalamische inputs naar laag 4.^{49, 93, 94, 95, 96} In ontwikkeling, zoals in leren en geheugen, is plasticiteit bidirectioneel, dat wil zeggen, gesynchroniseerde activiteit van afferente inputs kan LTP activeren en resulterende synapse-rijping en stabilisatie; omgekeerd kan asynchrone activiteit de synaptische sterkte via LTD verminderen en de synaps tot aan de predispositie predisponeren.⁹⁷

Onlangs zijn veranderingen in de NMDAR gekoppeld aan kritieke perioden van vroege ontwikkelingsplasticiteit. De samenstelling van de NMDAR-subeenheid verschuift van NR2B overwegend naar NR2A-voorkomende vormen in vroege ontwikkeling in de visuele en somatosensorische cortices.^{98, 99, 100} Bovendien vertoont de verschuiving in NR2B naar NR2A een ruwe overeenkomst met kritieke perioden voor sensorische plasticiteit: het begin van de kritieke periode wordt gemarkeerd door een toename in NR2A-expressie en het einde van de kritieke periode gaat gepaard met een afname van NR2B-expressie.^{100, 101} Belangrijk is dat de overstap niet is vastgezet op een specifieke leeftijd, maar in feite kan worden vertraagd door sensorische deprivatie, wat suggereert dat het wordt gestuurd door activiteit.^{93, 102, 103, 104, 105} Op zijn beurt regelt de overgang van NR2B naar NR2A-receptorsubtypen de gevoeligheid van deze verbindingen voor stimulatie door NMDAR's. In de primaire visuele cortex van de fret zijn de NR2B-niveaus bijvoorbeeld reeds hoog bij het openen van de ogen en dalen ze in laag 4 aan het einde van de kritieke periode voor plasticiteit van oculaire dominantie-kolommen maar blijven ze hoog in laag 2 / 3.¹⁰⁶ Dienovereenkomstig hebben fysiologische onderzoeken in de visuele cortex van de kat aangetoond dat corticale laag 4 neuronen, maar niet laag 2 / 3 cellen, verminderde gevoeligheid van visuele en spontane activiteit voor een NMDAR-antagonist vertonen aan het einde van de kritieke periode.¹⁰⁷ Samen suggereren deze bevindingen dat de overschakeling van NR2B naar NR2A gedomineerde receptoren de kritieke periode van ervaringsafhankelijke plasticiteit beëindigt voor het vestigen van oculaire dominantie kolommen in de visuele cortex.

NMDAR-gemedieerde LTP en LTD kunnen ook de moleculaire onderbouwing vormen voor synaptische snoei van adolescenten, zij het met meer nadruk op LTD en synaptische eliminatie. Hoe kan hetzelfde mechanisme verantwoordelijk zijn voor twee heel verschillende ontwikkelingsprocessen? Misschien komt de periode van adolescentie overeen met een wijdverspreide verschuiving in de balans van LTP / LTD-mechanismen en een overeenkomstige prevalentie van synaptische eliminatie ten opzichte van synaptische toevoeging. In plakjes hippocampus van de rat is een verhoogde NR2A / NR2B-verhouding gekoppeld aan een afgenomen beweeglijkheid van de wervelkolom en een verhoogde synaptische stabilisatie, hetgeen een rol suggereert in de NMDAR-subeenheidssamenstelling bij het stoppen van synaptogenese.¹⁰⁸ Bovendien is de staat NR2A minder bevorderlijk voor LTP. Dit komt omdat calcium / calmoduline-afhankelijk proteïne kinase II (CaMKII), dat een gevestigde rol in LTP heeft,^{109, 110} bindt bij voorkeur aan de NR2B-subeenheid.^{110, 111, 112} Dienovereenkomstig is aangetoond dat NR2B-expressie op het postsynaptische membraan noodzakelijk is voor LTP-inductie, terwijl een rol voor NR2A bij LTP niet goed is vastgesteld.^{113, 114, 115} Bovendien wordt NR2A-expressie versterkt door ligandbinding aan NMDARs en is daarom activiteitgemoduleerd, terwijl NR2B-expressie niet afhankelijk is van eerdere activiteit.¹¹⁶ De NR2A-subeenheid wordt daarom verondersteld verantwoordelijk te zijn voor metaplasticiteit van synapsen, dat wil zeggen een verandering in de waarschijnlijkheid van latere synaptische plasticiteit.^{117, 118} Met de leeftijd en activiteit worden NR2A-subeenheden opgenomen in het postsynaptische membraan, ter vervanging van NR2B-subeenheden.¹¹⁶ De resulterende verhoogde NR2A / NR2B-verhouding vertaalt zich in een hogere drempel voor inductie van LTP en omgekeerd een toestand die gunstiger is voor inductie van LTD.^{118, 119}

De rol van plasticiteit in de neocortex is niet zo goed gevestigd als in de hippocampus. NMDAR-gemedieerde LTP en LTD zijn echter beschreven in de visuele neocortex¹²⁰ en bij meerdere synapsen in de PFC.^{121, 122, 123} Met name LTD, gemedieerd door metabotrope glutamaatreceptoren (mGluR's), is naar voren gekomen als een belangrijk alternatief voor NMDAR-gemedieerde LTD in wijdverspreide gebieden van de hersenen.^{124, 125, 126} en verdient daarom overweging als mogelijke moleculaire basis voor synaptisch snoeien in de PFC. In dit opzicht is mGluR-plasticiteit beschreven bij de thalamocorticale synaps in de somatosensorische cortex,¹²⁷ misschien geeft dit aan dat deze vorm van plasticiteit ook aanwezig is bij de mediodorsale thalamische synapsen in de PFC. Bij de thalamocorticale synaps werkt mGluR LTD echter presynaptisch om de afgifte van de transmitter te verminderen en de synaptische activiteit te onderdrukken.¹²⁷ Het is onwaarschijnlijk dat een dergelijk mechanisme resulteert in synapsverliezen en ruggengraatinvolutie en daarom geen sterke kandidaat zou zijn voor door LTD gefaciliteerd synaptisch snoeien tijdens de adolescentie. Bovendien is mGluR LTD op postsynaptische plaatsen in de hippocampus in verband gebracht met grote stekels die een overvloed aan AMPAR bevatten.¹²⁸ In tegenstelling tot de hippocampus waar grote paddestoelstekels in de meerderheid zijn, overheersen dunne, filopodiale stekels in PFC.¹²⁹ Aldus ontbreekt momenteel sterk bewijs voor mGluR in plasticiteit gerelateerd aan PFC synaptische snoei; desalniettemin kan mogelijke betrokkenheid van mGLuR-gemedieerde LTD bij de prefrontale adolescentrijping niet worden verdisconteerd.

Er zijn nog veel vragen te beantwoorden over de rol van metaplasticiteit in de PFC. Omdat het NR2A-subtype een LTD-receptieve status in de synaps bevordert en LTD wordt geassocieerd met synaptische eliminatie, zou het interessant zijn om te weten of en wanneer de NR2B naar NR2A-switch plaatsvindt in de PFC en hoe deze zich verhoudt tot het synaptische snoeien dat de connectiviteit verfijnt geassocieerd met cognitieve controle van gedrag. Als de LTD-receptieve status een kenmerk is van de ontwikkeling van adolescenten, is een redelijk vermoeden dat er een extra moleculaire switch bestaat die de LTD-receptieve staat van de adolescentie sterk beperkt tot de veel minder ontvankelijke staat van volwassenheid. Deze schakelaar zou, hoewel momenteel niet geïdentificeerd, de synaps transformeren naar een staat die minder ontvankelijk is voor veranderingen in AMPAR-expressie op het postsynaptische membraan. Gegeven dat synaptisch snoeien verder gaat in de vroege volwassenheid, zij het op een lager niveau dan dat van de adolescentie,^{33, 51} het lijkt waarschijnlijk dat de overgangsfase geleidelijk is in plaats van abrupt, resulterend in een veel minder plastische toestand tegen het einde van het derde decennium bij de mens.

Ontwikkeling van de adolescentie van cognitieve functie en synaptische plasticiteit

Uitvoerende functies geregeerd door de PFC vertonen een verlengde rijpingsperiode die pas in de late adolescentie vervuld wordt.^{11, 130} Volumetrische veranderingen die optreden tijdens de adolescentie zijn gecorreleerd aan verbeterde cognitieve prestaties, bijv. Verbale en ruimtelijke geheugenprestaties zijn positief gecorreleerd met grijze materie die dunner wordt in de frontale kwabben.⁶ Het is ook aangetoond dat algemene intelligentie een relatie heeft met het traject van dunner worden van frontale corticale grijze materie, zodanig dat personen met superieure intelligentie een robuuste vroege adolescenttoename van het grijze stofvolume laten zien gevolgd door even robuust dunner worden tijdens de latere adolescentie.¹³¹ Teveel corticale uitdunning tijdens de adolescentie is echter in verband gebracht met zieke toestanden zoals Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD).¹³² Er is dus een optimaal niveau van synaptische snoei dat essentieel is voor de normale ontwikkeling van de cognitieve functie van volwassenen.

Een recente studie richtte zich op de rol van AMPAR-expressie en LTD in de ontwikkeling van de PFC-functie in de muis. Vazdarjanova et al.¹³³ een transgene muis gebruikt die Calcyon tot overexpressie brengt, een eiwit dat activiteit-afhankelijke AMPAR-internalisatie medieert, en vond dat overexpressie van calcyon gedurende de levensduur van de muis resulteerde in een duidelijke verslechtering van contextuele angstopscherming (CFE) en werkgeheugencapaciteit, beide afhankelijk van de normale PFC-functie. Het meest relevant voor deze discussie, de adolescentie was de kritieke periode voor de productie van deze tekorten. Toen overexpressie specifiek werd onderdrukt tijdens de adolescentieperiode, werd de normale CFE-functie gered.¹³³ Een mogelijke verklaring voor deze bevindingen is dat AMPAR-internalisatie en gerelateerde functies zoals LTD tijdens de adolescentie gevoeliger zijn voor regulatie en deze regulatie in het volwassen brein is uitgeschakeld of op zijn minst sterk verminderd. Of overactieve LTD tijdens de adolescentie zich vertaalt in een veranderd synaptisch aantal in de PFC of elders, is op dit moment niet bekend. Het is echter interessant dat upregulated calcyon-expressie is gevonden bij schizofrenie, een neurologische aandoening waarbij grijze stofdefecten van PFC prominent aanwezig zijn.^{134, 135, 136}

In de PFC wordt de synaptische plasticiteit sterk gemoduleerd door de dopaminereceptor, vooral de D1-receptor.^{14, 122, 137} Dit is niet verrassend, omdat aangetoond is dat stimulatie van D1-receptoren fosforylering van AMPAR teweegbrengt, wat op zijn beurt het smokkelen van deze receptoren naar het externe membraan bevordert.^{138, 139} De D1-receptor is daarom strategisch gepositioneerd om veranderingen in AMPAR-synaptische expressie en uiteindelijk in synaptische sterkte en / of aantal te bewerkstelligen. In de volwassen niet-menselijke primaat verminderen sensibiliserende regimes op lange termijn van amfetamine de dichtheid van de wervelkolom op piramidale cellen in de PFC en hebben ze nadelige effecten op de werkgeheugenprestaties.¹⁴⁰ Bovendien lijken deze effecten toe te schrijven aan veranderingen aan de D1-receptor omdat zowel cognitieve als morfologische effecten op PFC-pyramidale neuronen kunnen worden omgekeerd door langdurige behandeling met een D1-antagonist.¹⁴¹ Als AMPAR-gemedieerde LTD-expressie in een toestand is van grotere gevoeligheid voor modulatie in de adolescentie, dan zou de door D1-receptor gestimuleerde interferentie met dit mechanisme tijdens de adolescentie kunnen worden vergroot wat resulteert in overdreven consequenties bij de synaps. Andere bekende modulators van synaptische plasticiteit, bijv. D2,¹³⁹ muscarine,¹⁴² en cannabinoïde¹⁴³ receptoren, kunnen op dezelfde manier een verhoogde potentie hebben tijdens de adolescentieperiode.

De kwetsbaarheid van adolescenten voor omgevingsfactoren

Adolescentie is beschreven als een periode van geaccentueerde kansen en van verhoogde kwetsbaarheid.¹ Het is al lang erkend dat vroeg begin van drugsmisbruik gepaard gaat met een grotere neiging tot probleemgeneesmiddelen later in het leven.^{144, 145, 146, 147} In de afgelopen jaren is aangetoond dat de periode van puberale plasticiteit tijdelijk correleert met de tijd van de grootste kwetsbaarheid voor verslaving.¹⁴⁸ Sommigen hebben gesteld dat verslavingsconscripten de leer- en geheugenpaden op een onaangepaste manier zijn,^{149, 150} maar de vraag waarom verslaving meer verwoestend is in de adolescentie dan op volwassen leeftijd blijft onbeantwoord. Adolescentie wordt ook geassocieerd met het begin van een psychische aandoening, bijvoorbeeld als de depressiegraad in de adolescentie stijgt, vooral bij vrouwen,¹⁵¹ en de prodromale fase van psychose, inclusief vroeg beginnende schizofrenie, komt naar boven tijdens het venster van de adolescent.¹⁵² Ondanks het feit dat adolescenten groter en sterker zijn dan jongere kinderen, neemt het sterftecijfer vanaf de kindertijd meer toe dan 200%, voornamelijk als gevolg van ongelukken, zelfmoord, drugsgebruik en eetstoornissen.¹

Een van de meest bestudeerde milieueffecten in de adolescentie is alcoholmisbruik. Bij volwassenen is hersentoxiciteit gedocumenteerd als gevolg van chronisch alcoholmisbruik: verdunning van corticale grijze massa is het meest prominent in de PFC¹⁵³ en geassocieerd met veranderingen in neuronale en glia dichtheid in beide orbitofrontal¹⁵⁴ en superieure frontale cortex.¹⁵⁵ Alarmerend genoeg lijken de schadelijke effecten van alcoholgebruik in de adolescentie groter te worden. Studies bij menselijke proefpersonen hebben aangetoond dat een verminderde geheugenfunctie meer uitgesproken is, zelfs na acute blootstelling aan alcohol in jongere (leeftijden 21-24) dan bij oudere (leeftijden 25-29) personen.¹⁵⁶ Bij adolescente ratten verslechtert ethanol toediening selectief ruimtelijk geheugen, terwijl volwassen ratten niet worden beïnvloed door dezelfde doses.¹⁵⁷ Bovendien leidt ethanolconsumptie bij ratten die binge-drinking simuleert tot meer algemene pathologie bij adolescente dieren dan bij volwassenen.¹⁵⁸

De basis van de verhoogde gevoeligheid voor alcohol in de adolescentie is ongetwijfeld complex en omvat interactie met meerdere neurotransmittersystemen.¹⁵⁹ Met betrekking tot neuroplasticiteit zijn er goed gedocumenteerde effecten van alcohol op het glutamaatsysteem. Acuut remt ethanol NMDAR-neurotransmissie terwijl langdurige blootstelling leidt tot homeostatische opregulatie van NMDAR-signalering.^{159, 160} Er is ook toenemend bewijs dat suggereert dat ethanol een groter effect heeft op glutamaatneurotransmissie tijdens de adolescentie dan op latere leeftijd. Blootstelling aan ethanol in lage doses bij adolescente ratten gaat gepaard met remming van NMDAR-gemedieerde EPSC's in het CA1-gebied van de hippocampus, terwijl hoge doses nodig zijn om EPSC's bij volwassenen te remmen.¹⁶¹ Ethanol blokkeert ook LTP in CA1-neuronen van de hippocampus bij adolescente maar niet bij volwassen ratten.¹⁶² Zo kan zelfs acuut alcoholgebruik in de adolescentie mechanismen van Hebbian-plasticiteit verstoren, en meer chronische alcoholconsumptie in de adolescentie kan homeostatische opregulering van glutamaatneurotransmissie induceren die zou kunnen resulteren in veranderingen op lange termijn in synapsenummer en dendritische wervelkolommorfologie.¹⁶⁰ Homeostatische regulatie van synaptische activiteit, dwz, verhoogt of verlaagt synaptische scaling over de gehele populatie van synapsen, wordt ook verondersteld te worden gemedieerd door verhoogde of verlaagde expressie van AMPAR-receptoren op het postsynaptische membraan.¹⁶³ Dit suggereert een potentiële plaats van interactie tussen ontwikkelingsplasticiteit en homeostatische plasticiteit, omdat beide betrekking hebben op het verhandelen van AMPAR's. Verder correleren plaatsen met homeostatische plasticiteit met lamina die plasticiteit vertonen tijdens kritieke perioden in de visuele en somatosensorische cortices, hetgeen een mogelijk mechanisme suggereert voor verhoogde kwetsbaarheid van geselecteerde circuits gedurende verschillende ontwikkelingsfasen.¹⁶³ Als synaptische plasticiteit in de adolescentie primair voorkomt in het neurale circuit dat de uitvoerende verwerking bemiddelt, kan verstoring van de synaptische plasticiteit op dit moment leiden tot blijvende tekorten in de beheersing van emotie, logisch denken en remming van impulsiviteit. Op zijn beurt zou dit gebrek aan uitvoerende controle de verslavende neigingen kunnen verergeren en resulteren in ernstiger alcoholisme.

De hersenen van de adolescent reageren ook beter op stress dan het volwassen brein¹⁶⁴ en dientengevolge mogelijk meer vatbaar voor depressies.¹⁵¹ Analoog aan de manier waarop alcohol ouderdomsspecifieke effecten heeft die kunnen afhangen van welke gebieden van de hersenen het meest plastisch zijn, heeft een recente studie aangetoond dat de effecten van seksueel misbruik, vermoedelijk de stress geassocieerd met het misbruik, verschillende hersenpathologie produceert op kinderleeftijd en leeftijd van adolescenten.¹⁶⁵ Opvallend was dat de volumegebreken van het frontale grijze materiaal het meest uitgesproken waren bij volwassen proefpersonen die op 14-16-leeftijd seksueel misbruik ondervonden.¹⁶⁵

De neurale routes die de stressvolle effecten op de cognitieve functie in de PFC mediëren en moduleren, hebben betrekking op monoaminesignalering.¹⁶⁴ Gezien de prominente aanwezigheid van dopamine-neurotransmissie bij het veroorzaken van stress, kan de ontwikkeling van dopamine-innervatie van de PFC tijdens late rijping mogelijk inzicht verschaffen in de verhoogde gevoeligheid voor stress op deze leeftijd. Bij de niet-menselijke primaat piekt de innervatie van dopamine van de middelste PFC-lagen nabij het begin van de puberteit en neemt vervolgens snel af naar niveaus van volwassenen, terwijl de innervatie van andere lagen gedurende de gehele postnatale periode stabiel is.¹⁶⁶ D1-receptorniveaus piekten ook en namen af ​​naar het niveau van volwassenen rond het begin van de puberteit.¹⁶⁷ Deze bevindingen die aangeven dat het volwassen D1-receptorpatroon vroeg wordt bereikt, lijken geen rol te spelen voor dopamine bij de adolescentieverbetering van plasticiteit. In de prefrontale cortex van het knaagdier is echter celspecificiteit waargenomen bij de distributie van D1-receptoren met piramidale celneuronen, maar geen interneuronen, die hogere niveaus van D1-receptoren tot expressie brengen in de adolescentie dan in de volwassenheid.¹⁶⁸ Deze knaagdiergegevens suggereren dat veranderingen in de D1-receptor-expressie de dopamine-signalering in de adolescentie kunnen accentueren en daarmee de grotere plasticiteit in deze kritieke periode verklaren. Een geloofwaardige alternatieve verklaring is echter dat de LTD-receptieve staat van de adolescentie gevoeliger is voor modulatoren zoals dopamine en dat er kritische verschillen kunnen worden gevonden in de mechanismen van glutamaatreceptor-gemedieerde synaptische plasticiteit in de hersenen van de adolescent vergeleken met zijn volwassen tegenhanger.

Klinische overwegingen

Het identificeren van de moleculaire basis voor synaptisch snoeien tijdens de adolescentie kan brede klinische implicaties hebben. Als bewezen was dat NMDA-gemedieerde LTD ten grondslag lag aan de reductie van connectiviteit, dan zouden de intracellulaire pathways geassocieerd met LTD-processen, inclusief die die AMPAR-internalisatie mediëren, kunnen worden gericht om buitensporige synaptische snoei in ziekten zoals schizofrenie en ADHD te beperken. Omdat de D1-receptor een sleutelmodulator is van synaptische plasticiteit in de PFC en zelfs de polariteit van plasticiteit kan bepalen, dwz hoge dopaminegehalten kunnen pre-frontale synapsen voor LTD over LTP predisponeren,¹³⁷ behandeling met dopaminerge antagonisten of geneesmiddelen die intracellulaire dopamine-signalering als doelwit hebben, kan ook nuttig zijn bij het verminderen van overactieve LTD-mechanismen. Langs dezelfde lijnen kunnen geneesmiddelen die de D1-receptor of de signaalroutes beïnvloeden, de invloed van stress op het brein van adolescenten met een verhoogd risico op depressie verbeteren. Evenzo is de betrokkenheid van glutamaatreceptoren, inclusief mGluR's,¹²⁶ bij drugs- en alcoholverslaving verhoogt de mogelijkheid dat farmacologische targeting van glutamaatsignalering mogelijk de gevolgen op de lange termijn van drugsmisbruik in de adolescentie kan verminderen. Op dezelfde manier dat de ontdekking van afwijkende mGluR5-mechanismen bij het Fragile X-syndroom nieuwe therapeutische benaderingen heeft ontwikkeld voor de behandeling van deze ziekte,^{169, 170, 171} meer inzicht in de moleculaire substraten van puberale rijping van de prefrontale cortex kan leiden tot een vergelijkbare ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor aandoeningen en blootstelling aan het milieu in verband met abnormale ontwikkeling van adolescenten.

Conclusies

Het adolescentie-tijdperk is een tijd waarin verfijning van connectiviteit het juiste excitatoire / remmende evenwicht in de PFC tot stand brengt, en het is een kritieke periode voor normale rijping van executief functioneren. Er wordt verondersteld dat adolescentie een tijd is waarin LTD-gestuurde synaptische snoei zich in hoog tempo voordoet in regio's die een hogere cognitieve functie zoals de PFC beheersen. Verder wordt verondersteld dat de overgang naar volwassenheid wordt gekenmerkt door veranderingen in de synaps die de volwassen neuron minder gevoelig maken voor AMPAR-internalisatie, minder waarschijnlijk LTD ondergaan en dus minder waarschijnlijk retractie van synaptische contacten ondergaan.

Dankwoord

Opmerkingen

De auteur verklaart geen belangenconflict.

Referenties