Terug naar de toekomst: de organisatie-activeringshypothese aangepast aan de puberteit en adolescentie (2009)

Schulz KM¹, Molenda-Figueira HA, Sisk CL.

Phoenix, Goy, Gerall en Young hebben eerst in 1959 de organisatie-activeringshypothese van hormoongestuurde sekseverschillen in hersenen en gedrag voorgesteld. De oorspronkelijke hypothese stelde dat blootstelling aan steroïde hormonen in de beginfase masculiniseert en neurale circuits ontsmet, en gedragsreacties op hormonen in de volwassenheid programmeert. Deze hypothese heeft een groot aantal experimenten geïnspireerd die aantonen dat de perinatale periode een tijd is van maximale gevoeligheid voor gonadale steroïde hormonen. Recent werk van ons laboratorium en anderen toont echter aan dat steroïde-afhankelijke organisatie van gedrag ook voorkomt tijdens de adolescentie, wat aanleiding geeft tot een herbeoordeling van de ontwikkelingstijd waarin organisatorische effecten mogelijk zijn. Daarnaast presenteren we bewijs dat adolescentie deel uitmaakt van een enkele langdurige postnatale gevoelige periode voor steroïde-afhankelijke organisatie van mannelijk paargedrag die perinataal begint en eindigt in de late adolescentie. Deze bevindingen komen overeen met de oorspronkelijke formulering van de organisatorische / activeringshypothese, maar breiden onze ideeën over wat 'vroege' ontwikkeling is aanzienlijk uit. Ten slotte presenteren we bewijs dat vrouwelijk gedrag ook tijdens de adolescentie steroïde-afhankelijke organisatie ondergaat, en dat sociale ervaring steroïde-afhankelijke adolescente hersenen en gedragsontwikkeling moduleert. De implicaties voor de ontwikkeling van menselijke adolescenten worden ook besproken, vooral met betrekking tot hoe diermodellen kunnen helpen bij het verhelderen van de factoren die ten grondslag liggen aan de associatie tussen puberale timing en volwassen psychopathologie bij mensen.

Het 1959 landmark paper van Phoenix, Goy, Gerall en Young stelde eerst wat de organisatie-activeringshypothese werd van door hormonen aangestuurde sekseverschillen in hersenen en gedrag (Phoenix et al., 1959). In dit hypothetische raamwerk vermannt een voorbijgaande stijging van testosteron tijdens prenatale of vroege postnatale ontwikkeling en neutraliseert neurale circuits bij mannen, terwijl de afwezigheid van testosteron bij vrouwen resulteert in de ontwikkeling van een vrouwelijk neuraal fenotype. Na gonadale rijping gedurende de puberteit werken testiculaire en ovariumhormonen op voorheen seksueel gedifferentieerde circuits om expressie van sekse-typische gedragingen in bepaalde sociale contexten mogelijk te maken. Onderzoek in de 1960-70s identificeerde een maximaal gevoelige periode voor hormoonafhankelijke seksuele differentiatie die optreedt tijdens late prenatale en vroege neonatale ontwikkeling (herzien in Baum, 1979; Wallen en Baum, 2002). De oorspronkelijke opvatting was dus dat steroïdhormonen de hersenstructuur organiseren tijdens een vroege ontwikkelingsgevoelige periode en gedrag activeren tijdens de puberteit en in de volwassenheid.

De conceptualisering van de dichotomie tussen organisatorische en activerende effecten van hormonen is in de afgelopen 50-jaren geëvolueerd. In de 1970s leverden Scott en zijn collega's een theoretische basis voor het bestaan ​​van meerdere gevoelige perioden voor een progressieve organisatie van het zenuwstelsel, een raamwerk afgeleid van hun ontwikkelingsstudies over gevoelige perioden en sociale hechting bij honden (Scott et al., 1974). Arnold en Breedlove voerden in de 1980s aan dat het onderscheid tussen organisatorische en activerende effecten niet altijd duidelijk is en dat het potentieel voor organisatorische effecten niet beperkt is tot vroege neurale ontwikkeling (Arnold en Breedlove, 1985). Scott (1974) had opgemerkt dat gevoelige perioden voor gedragsontwikkeling het meest waarschijnlijk voorkomen tijdens perioden van snelle ontwikkelingsverandering, en ging verder met speculeren dat "een andere voor de hand liggende kritieke periode voor menselijke ontwikkeling die van de adolescentie is, waarin seksueel gedrag met succes of zonder succes wordt georganiseerd" , hoewel er op dat moment weinig empirische basis was voor deze bewering. In dit artikel zullen we het werk van ons laboratorium en anderen bekijken dat vraagt ​​om verdere verfijning van de organisatie-activeringshypothese, met name als het gaat om hermodellering van de hersenen die optreedt tijdens de adolescentie. Eerst vatten we de gedragsgegevens samen die aangeven dat het puberale brein, dat remodeling ondergaat, een tweede keer wordt georganiseerd door gonadale steroïde hormonen die tijdens de puberteit worden uitgescheiden. Deze tweede golf van hersenorganisatie bouwt voort op en verfijnt circuits die seksueel gedifferentieerd waren tijdens de vroege neurale ontwikkeling. Ten tweede zullen we ingaan op de vraag of adolescentie een discrete gevoelige ontwikkelingsperiode is voor de organisatie van de hersenen door steroïde hormonen, los van de perinatale periode van seksuele differentiatie. Ten derde bekijken we het bewijs dat ovariumhormonen een actieve rol spelen in de organisatie van vrouwelijke adolescente hersenen. Hoewel het merendeel van deze beoordeling gericht is op de invloed van adolescente testikelshormonen op het gedrag van volwassen mannen, is dit in de eerste plaats een weerspiegeling van de onderzoeksongelijkheid tussen mannen en vrouwen op het gebied van steroïde-afhankelijke gedragsorganisatie. Ten slotte bespreken we enkele van de structurele mechanismen waarmee puberale hormonen neurale circuits organiseren tijdens de adolescentie, en mechanismen van hormoonafhankelijke en ervaringsafhankelijke organisatie van neurale circuits vergelijken.

Hormoonafhankelijke organisatie van gedrag tijdens de puberteit en adolescentie

Tweedelig model van steroïde-afhankelijke rijping van sociaal gedrag

Het overwicht van bewijs dat puberale testiculaire hormonen een breed scala van mannelijk-typerende gedragingen organiseren, heeft ons ertoe aangezet een tweetrapsmodel voor gedragsontwikkeling voor te stellen waarin de perinatale periode van steroïde-afhankelijke seksuele differentiatie wordt gevolgd door een tweede anabole steroïdengolf neurale organisatie tijdens de puberteit en adolescentie (Schulz en Sisk, 2006; Sisk et al., 2003; Sisk en Zehr, 2005, Figuur 1). Tijdens de tweede golf organiseren puberale hormonen eerst neurale circuits in de zich ontwikkelende hersenen van adolescenten en vergemakkelijken ze vervolgens de expressie van volwassen seks-typisch gedrag in specifieke sociale contexten door die circuits te activeren. We beschouwen hormoongestuurde adolescente organisatie als een verfijning van de seksuele differentiatie die optrad tijdens de perinatale neurale ontwikkeling. Dat wil zeggen, wat optreedt tijdens de perinatale hersenorganisatie bepaalt het substraat waarop puberale hormonen werken tijdens de adolescentieorganisatie. Tijdens de adolescentiefase van de organisatie resulteert steroïde-afhankelijke verfijning van neurale circuits in langdurige structurele veranderingen die gedragsreacties van volwassenen op hormonen en sociaal relevante sensorische stimuli bepalen, resultaten die weer vergelijkbaar zijn met die van de perinatale fase van de organisatie.

 

Fig 1

Tweedelig model voor steroïde-afhankelijke organisatie van gedrag. Testosteronsecretieën tijdens de perinatale en adolescente perioden organiseren het gedrag van volwassen paring. De onderbroken lijn benadert de secreties van testosteron tijdens de ontwikkeling en de schaduw ...

Hebben deze twee perioden van hormoonafhankelijke organisatie te maken met twee afzonderlijke perioden van verhoogde gevoeligheid voor hormonen? We weten dat bij knaagdieren een venster van gevoeligheid opengaat tijdens de late embryonale ontwikkeling om de initiële seksuele differentiatie van de hersenen mogelijk te maken die wordt georganiseerd door testiculaire hormonen (Wallen en Baum, 2002). Bovendien blijkt uit ons werk dat een venster met ontwikkelingsgevoeligheid voor hormoonafhankelijke organisatie (bijna) sluit tegen het einde van de adolescentie, omdat een langdurige duur van testosteronvervanging de nadelige gevolgen van de afwezigheid niet terugdraait of verbetert van testosteron tijdens de puberteit op volwassen sociaal gedrag (Schulz et al., 2004a). Wat niet duidelijk is, is de mate waarin de perinatale en peripuberale vensters elkaar overlappen (Figuur 1). Sluit het perinatale venster voordat het peripuberale venster wordt geopend? Of overlappen de perinatale en peripuberale vensters voldoende om te worden beschouwd als een enkele periode van gevoeligheid voor hormoonafhankelijke organisatie van het zenuwstelsel? Wat is de relatie tussen de timing van de puberale stijging van de secretie van testosteron en de opening van het vermeende venster van de adolescent? De volgende sectie zal ons werk bespreken dat deze vragen behandelt en dat inzicht geeft in hoe de timing van de puberale stijging van de secretie van gonadale hormonen in relatie tot de ontwikkeling van adolescente hersenen bijdraagt ​​aan de ontwikkeling van individuele verschillen in sociaal gedrag van volwassenen.

Ramen van gevoeligheid voor testiculaire hormonen

De timing van toenames in de postnatale secretie van testosteron wordt bepaald door de endogene activiteit van de hypothalamus-hypofyse-gonadale (HPG) as, en de secretie van testosteron tijdens de neonatale en adolescente periodes stimuleert de masculinisatie en defeminisatie van volwassen mannelijk gedrag, zoals hierboven besproken. Minder duidelijk is echter wat er gebeurt als de timing van de HPG-asactiviteit verstoord is en testiculaire secreties worden geïnitieerd buiten het leeftijdsbereik waarin de adolescentie normaal optreedt. Moeten testiculaire secreties in dergelijke gevallen een vergelijkbaar organiserend effect hebben of enig effect hebben? Als er specifieke postnatale vensters van gevoeligheid voor de organiserende acties van testosteron zijn, hoeveel vensters zijn er dan? Eerder onderzoek toont aan dat het potentieel voor testosteron om gedrag te organiseren afneemt in de vroege postnatale periode, wat suggereert dat een venster met gevoeligheid rond postnatale dag 10 (Wallen en Baum, 2002). De juiste test of adolescentie de opening markeert van een tweede gevoeligheidsvenster dat verschilt van de neonatale periode van seksuele differentiatie, is echter pas recentelijk uitgevoerd. Vroege, vroege en late puberale toename van de secretie van testosteron werd gesimuleerd door castratie van mannelijke hamsters op de postnatale dag 10 en implantatie van testosteron- of blanco gevulde silastic capsules voor 19 dagen ervoor (P10-29) tijdens (P29-48) of na (P63-82) de normale tijd van puberteit en adolescentie. Op volwassen leeftijd, achtentwintig dagen na het verwijderen van testosteron of blanco korrels, werden alle mannen geïmplanteerd met testosteronkorrels om het paargedrag te stimuleren tijdens tests met een seksueel ontvankelijke vrouwelijke 7 dagen later.

Als adolescentie de opening van een unieke gevoelige periode voor testosteron-afhankelijke gedragsorganisatie markeert, dan zouden alleen die mannen die testosteronimplantaten tijdens de normale tijd van puberteit en adolescentie krijgen, volwassen-typisch paringsgedrag vertonen. In tegenstelling tot deze voorspelling vonden we echter dat vroege en tijdige testosteronbehandelingen, maar niet late behandelingen, het paringsgedrag op volwassen leeftijd vergemakkelijkten (Schulz et al., Onder evaluatie, Figuur 2). Bovendien hebben de vroege testosteronbehandelingen het meest effectief volwassen paringsgedrag vergemakkelijkt, een bevinding die werd ondersteund door eerdere onderzoeken naar steroïde-afhankelijke gedragsorganisatie voorafgaand aan de puberteit (Coniglio en Clemens, 1976; Eaton, 1970). Deze bevindingen breiden onze kennis van neurologische gedragsontwikkeling uit door het aantonen van: 1) adolescentie is geen gevoelige periode voor een testosteron-afhankelijke gedragsorganisatie die verschilt van de neonatale periode, maar eerder, adolescentie maakt deel uit van een langdurige gevoelige periode die waarschijnlijk perinataal begint en laat eindigt adolescentie; en 2) de timing van de secretie van testosteron binnen deze postnatale vensterprogramma-expressie van het gedrag van volwassen paring. Eerdere blootstelling aan testosteron heeft een grotere impact op het gedrag dan een latere blootstelling. Daarom hebben deze gegevens ons ertoe aangezet om het 2-podiummodel te herzien met een groot postnataal venster met afnemende gevoeligheid voor de organiserende acties van testosteron (Figuur 3). Belangrijk is dat het oorspronkelijke tweetrapsmodel van hormoonafhankelijke organisatie nog steeds relevant is, maar dat de stadia niet worden gedefinieerd door verschillende vensters van gevoeligheid voor steroïde hormonen, maar in plaats daarvan door de twee perioden van verhoogde hormoonsecretie binnen een langdurig postnataal venster van afnemende gevoeligheid voor steroïde hormonen.

 

Fig 2

Effecten van vroege, on-time en late adolescente behandelingen (blanco of met testosteron gevulde capsules) op het gedrag van volwassen paringen. Alle dieren werden testosteron behandeld op volwassen leeftijd voorafgaand aan gedragstesten. Vroege en tijdige adolescente testosteronbehandelingen, ...

 

Fig 3

Illustratie van de algemene bevindingen van ons onderzoek naar de effecten van vroege, on-time en late adolescente testosteronbehandelingen op het gedrag van volwassen paringen. Gezien het feit dat vroege adolescente testosteronbehandeling onmiddellijk daarna werd gestart ...

Gedragseffecten van variaties in de timing van de puberale stijging van hormoonsecretie

Mensen vertonen aanzienlijke variabiliteit in de timing van puberale rijping (Dubas, 1991; Tanner, 1962), en afwijkingen in normale puberale timing worden geassocieerd met verschillende psychische gezondheidsproblemen (besproken door Graber, 2003). Voorbeelden variëren van negatief zelfbeeld van het lichaam (McCabe en Ricciardelli, 2004) tot verhoogde incidentie van depressie (Ge et al., 2003; Graber et al., 2004; Michaud et al., 2006), angst (Kaltiala-Heino et al., 2003; Zehr et al., 2007b), symptomen van ongeordend eten (Striegel-Moore et al., 2001; Zehr et al., 2007a), gedragsstoornis (Burt et al., 2006; Celio et al., 2006) en verhoogd alcohol- en tabaksgebruik (Biehl et al., 2007; Bratberg et al., 2007). Veel van de psychologische uitkomsten van puberale timing bleken tot in de jongvolwassenheid aan te houden (Graber et al., 2004; Zehr et al., 2007a).

Het mechanisme waarmee afwijkingen in puberale timing invloed hebben op de resultaten van de geestelijke gezondheid bij mensen is waarschijnlijk een complex samenspel tussen de psychosociale impact van fysiek volwassen worden eerder of later dan die van leeftijdgenoten, directe hormonale acties op de hersenen en de unieke omgeving van het individu. Bijvoorbeeld sociale en omgevingsfactoren zoals de adolescente peergroep (Cavanagh, 2004; Ge et al., 2002), opvoedingsstijlen (Ge et al., 2002), romantische partners (Halpern et al., 2007) en stressvolle levensgebeurtenissen (Ge et al., 2001) zijn allemaal gevonden om de effecten van puberale timing op de geestelijke gezondheid te matigen.

Figuur 4 is een theoretische illustratie op basis van onze bevindingen bij hamsters over hoe het ontwikkelende adolescente brein kan worden onderschept door puberale hormoonsecreties op verschillende tijdstippen, resulterend in verschillen in de ontwikkeling van hersenen en gedrag. In het geval van het paringsgedrag van hamsters onderscheppen gonadale hormonen de zich ontwikkelende hersenen vroeg resulteert in hogere niveaus van gedrag op volwassen leeftijd. Aangezien gonadale hormonen sociaal en cognitief gedrag organiseren tijdens de adolescentie, bepaalt onze bevinding dat de timing van hormoonblootstelling tijdens de adolescentie bepaalt dat seksueel gedrag van volwassenen algemeen gegeneraliseerd kan worden naar ander gedrag dat door gonadale hormonen bij adolescenten wordt georganiseerd. Echter, voor veel van deze gedragingen georganiseerd door gonadale hormonen tijdens de adolescentie, kennen we alleen de gedragseffecten van de volledige afwezigheid van gonadale hormonen. We weten nog niet de duur of de aard van de gevoelige periode voor elk type gedrag (bijv. Toenemende, afnemende of gelijke gevoeligheid over de gevoelige periode), waardoor het onmogelijk is om de specifieke effecten van vroege of late puberale timing voor deze gedragingen. Als de gevoelige periode voor een bepaald gedrag bijvoorbeeld van zeer korte duur is tijdens de adolescentie, loopt het late puberale begin het risico de gevoelige periode helemaal te missen. De aard van de gevoelige periode zou ook de effecten van puberale timing op gedragsuitkomsten kunnen bepalen. Als de gevoeligheid voor gonadale hormonen constant is over een gevoelige periode, is het late puberale begin misschien niet zo schadelijk, zolang de pubertale secreties inderdaad het venster van gevoeligheid overlappen. Zodra de duur en de aard van een gevoelige periode zijn vastgesteld, hebben diermodellen een enorm potentieel voor het onderzoeken van factoren die de effecten van puberale timing op de gedragsorganisatie bemiddelen. Dergelijke studies zullen een fundamentele lacune vullen in ons begrip van hoe interacties tussen gonadale hormonen, adolescente hersenrijping en de omgeving individuele verschillen in gedrag van adolescenten en volwassenen stimuleren.

 

Fig 4

Theoretische illustratie van hoe vroege of late puberale aanvallen de ontwikkelende hersenen op verschillende tijdstippen kruisen. Omdat de gevoeligheid voor de organiserende werking van T in de loop van de tijd afneemt, kunnen er verschillen optreden in de timing van het begin van de puberteit ...

Wat sluit het venster van gevoeligheid voor organisatie door gonadale steroïde hormonen?

We weten nog niet het mechanisme waarmee de gevoelige periode voor de steroïde-afhankelijke organisatie van het paringsgedrag wordt gesloten, maar als deze gevoelige periode kenmerken vertoont van andere bekende gevoelige perioden, kan deze eindigen als gevolg van een reorganisatie of consolidatie van het circuit tijdens de adolescentie. (Bischof, 2007; Hensch, 2004; Knudsen, 2004). Specifiek kunnen bepaalde ervaringen tijdens de adolescentie (bijv. De aanwezigheid of afwezigheid van testosteron) circuits organiseren en resistent maken voor verdere aanpassing of verandering. Patronen van synaptische connectiviteit veranderen bijvoorbeeld in de adolescentie binnen de mediale amygdala van de hamster, samen met de puberale stijging van gonadale hormonen (Zehr et al., 2006). Deze dalingen van dendrieten, ruggengraatdichtheden en spinofiline-eiwit kunnen organisatorische veranderingen weerspiegelen die worden veroorzaakt door testosteron tijdens de adolescentengevoelige periode, wat uiteindelijk de capaciteit voor verdere steroïde-afhankelijke organisatie beperkt. Veranderingen in de dendritische morfologie zijn in verband gebracht met het sluiten van de gevoelige periode voor seksuele imprinting en het leren van liedjes in zebravinken (Bischof, 2003; Bischof, 2007; Bischof et al., 2002). Of tijdafhankelijke reducties in de dendritische vertakkingen van MePD en wervelkolomdichtheden zowel de organisatorische invloed van testosteron als de sluiting van de gevoelige periode weerspiegelen, moet nog worden bepaald.

Ovariële hormoonblootstelling tijdens de adolescentie organiseert het gedrag van vrouwen

Hoewel onze kennis van gedragsorganisatie veroorzaakt door vrouwelijke ovariumhormonen tijdens de adolescentie achterblijft bij ons begrip van mannelijke testosteronafhankelijke gedragsorganisatie, is er een interessant beeld aan het ontstaan. Afhankelijk van het gedrag, ovariële hormonen tijdens de adolescentie vervrouwelijken (vrouwelijk kenmerkende attributen versterken), masculiniseren (mannelijk-typerende attributen verbeteren) of volwassenen gedrag defeminiseren (onderdrukken typerend voor vrouwelijke attributen). Voedselbewaking is bijvoorbeeld een seksueel dimorf gedrag bij ratten, waarbij mannen en vrouwen verschillende houdingsstrategieën hebben om hun voedselbron te verdedigen (Field et al., 2004). Neonatale of puberale ovariëctomie verandert significant de verdedigingsstrategie om meer "mannelijk" te zijn, terwijl volwassen ovariëctomie geen effect heeft. Aldus suggereren deze gegevens dat ovariumhormonen tijdens de neonatale en / of adolescente perioden actief posturale strategieën voor voedselverdediging feminiseren. Een ander recent rapport toont aan dat pubertal oestradiol de reacties van de vrouw op metabole signalen bij ratten feminiseert (Swithers et al., 2008). Behandeling met mercaptoacetaat, een medicijn dat de oxidatie van vetzuren verstoort, veroorzaakt een toename van de voedselinname bij mannelijke, maar niet vrouwelijke ratten. Ovariëctomie op volwassen leeftijd heeft geen invloed op dit sekseverschil. Vrouwen die vóór de puberteit zijn ovariëctomie vertonen echter een mannelijke respons op mercaptoacetaat (dat wil zeggen, verhogen de voedselinname), en dit effect van prepuberale ovariëctomie kan worden voorkomen door behandeling met oestradiol tijdens de puberteit. Deze rapporten wijzen op een actieve rol voor ovariumhormonen in de organisatie van het brein van adolescenten.

In tegenstelling tot de feminiseringseffecten van ovariumhormonen tijdens de adolescentie op voedselbewaking en voedselopname, blijken ovariumhormonen soortspecifieke ontkieming en masculinisatie van het paringsgedrag te veroorzaken. Bij vrouwelijke Syrische hamsters, prepuberale, maar niet postpuberale, vermindert ovariëctomie lordosis latentie en neemt de algehele lordose-duur toe als reactie op de behandeling met volwassen estradiol en progesteron, wat suggereert dat ovariële hormoonblootstelling tijdens de adolescentie het gedrag van volwassenen lordose ontlast (Schulz et al., 2004b). Daarnaast wordt gedragsdefeminisatie ook bereikt door adolescentie-oestradiolbehandeling na prepuberale ovariëctomie, wat aangeeft dat estradiol het ovariumhormoon is dat verantwoordelijk is voor gedragsdefeminisatie tijdens de adolescentie (Schulz et al., 2006b). Belangrijk is dat vermindering van het gedrag van volwassen lordose na behandeling met oestradiol bij adolescenten niet het gevolg lijkt te zijn van een algemene toename van de locomotorische activiteit. In plaats daarvan, wanneer vrouwen zich niet bezighouden met de lordose-houding, onderzoeken ze actief hun mannelijke partner, ongeacht de behandeling van adolescente hormonen (Schulz et al., 2006b). Dus, terwijl ovariumhormonen tijdens de adolescentie de tijd verspillen die wordt besteed aan de lordose-houding, wordt deze tijd vervangen door doelgericht in plaats van niet-specifiek locomotorisch gedrag.

Hoewel het contra-intuïtief kan lijken dat ovariële hormonen het gedrag van vrouwelijke lordose tijdens de adolescentie onschadelijk maken, treedt oestrogeenreceptor-gemedieerde afbraak van het gedrag ook op tijdens de perinatale periode gevoelige periode (Clemens en Gladue, 1978; Coniglio et al., 1973; Paup et al., 1972; voor beoordeling zie Wallen en Baum, 2002). Of estradiol-geïnduceerde ontkleuring van lordosegedrag tijdens de ontwikkeling een negatief effect heeft op het reproductieve succes van vrouwen, is niet bekend. Eén mogelijkheid is dat ontknieveling van lordosegedrag de wisselwerking is voor de oestradiolafhankelijke organisatie van ander gedrag dat reproductiesucces bevordert. Blootstelling aan ovarium hormonen in de adolescentie kan bijvoorbeeld de sociale dominantie / agressie verhogen bij vrouwelijke hamsters, zoals is aangetoond voor blootstelling aan adolescente testikelhormonen bij mannelijke hamsters (Schulz et al., 2006a; Schulz en Sisk, 2006). Vrouwelijke hamsters staan ​​bekend om hun agressieve gedrag (bijv Payne en Swanson, 1970), en eerder werk suggereert dat sociaal dominante vrouwen de geboorte geven aan grotere nesten dan sociaal ondergeschikte vrouwen (Huck et al., 1988). Hoewel ontknolling van het lordosegedrag door estradiol tijdens de adolescentie de duur van de paringsinteracties met mannen kan verkorten, kan de organisatie van andere gedragssystemen zorgen voor algemeen reproductief succes.

Organisatorische effecten van gonadale steroïde hormonen tijdens de adolescentie zijn ook gevonden bij ratten. Exogene toediening van testosteron in de vroege adolescentie ontfutselt het zoekgedrag (Bloch et al., 1995). Bovendien vertonen vrouwelijke ratten die voor de adolescentie ovariëctomie ondergaan lagere niveaus van door testosteron geïnduceerde montering en brengen significant minder tijd door met vrouwen dan mannen tijdens partnervoorkeurtests dan vrouwen die zijn ovariëctomiseerd na adolescentie, wat suggereert dat adolescente eierstokhormonen het paringsgedrag vermenselijken (de Jonge et al., 1988). Verder lijkt het erop dat de neonatale hormonale omgeving de mate bepaalt waarin adolescente eierstokhormonen gedrag masculiseren: blootstelling aan adolescente eierstokhormoon heeft weinig effect op het reproductiegedrag van neonataal androgene vrouwelijke ratten (de Jonge et al., 1988). Ontwikkelingsprocessen die neonataal plaatsvinden, veranderen aldus het neurale substraat waarop gonadale hormonen werken tijdens de adolescente periode, wat de complexe en interactieve aard van steroïde-afhankelijke perioden van organisatie van gedrag tijdens de ontwikkeling benadrukt.

Ovariële hormonen organiseren duidelijk sommige vrouwelijke gedragingen tijdens de adolescentieperiode. Wat minder duidelijk is, is of de relatieve gevoeligheid voor organisatorische effecten van ovariumhormonen anders is in de loop van de postnatale ontwikkeling, omdat er nog geen experimenten zijn uitgevoerd waarbij de effecten van ovariumhormonen op meerdere ontwikkeltijden worden vergeleken. Vroege (neonatale) ovariëctomie verwijdert noodzakelijkerwijs elke invloed van ovariumhormonen tijdens de adolescentie en tenzij de timing van hormoonvervanging systematisch wordt gevarieerd, kunnen de unieke bijdragen van neonatale en puberale ovariumhormonen aan volwassen gedragsorganisatie niet worden bepaald. Totdat dergelijke experimenten zijn uitgevoerd, zullen we niet weten of adolescentie een bijzonder gevoelige periode is voor het organiseren van ovariële hormonen op het gedrag van volwassenen.

Neurobiologische mechanismen van hormoonafhankelijke organisatie van de hersenen van adolescenten

Tot nu toe hebben we ons primair gericht op het overtuigende gedragsbewijs voor de steroïdhormoonafhankelijke organisatie van neurale circuits tijdens de adolescentie. Op cellulair niveau, welke ontwikkelingsevents en -processen worden gemoduleerd door puberale hormonen om de neurale circuitstructuur te vormen? Misschien niet verrassend, lijkt het erop dat adolescente hersenorganisatie veel van dezelfde processen omvat die ten grondslag liggen aan structurele seksuele differentiatie tijdens perinatale organisatie, en dat puberale hormonen deze processen beïnvloeden, waaronder celaantal en celgroepvolume, celdood en witte stofvolume.

Hormonen en ervaring

Het is duidelijk uit de bovenstaande voorbeelden dat puberale steroïde hormonen de ontwikkeling van het brein van de adolescent kunnen beïnvloeden door directe actie in het zenuwstelsel. Hormonen kunnen ook indirect het brein van de adolescent beïnvloeden door sociale interacties en ervaringen te veranderen. Ervaring is een krachtige vormgever van de ontwikkeling van hersenen en gedrag en werkt via veel van dezelfde mechanismen die ten grondslag liggen aan hormonale invloeden op de ontwikkeling van de hersenen. In deze sectie vergelijken we mechanismen van hormoonafhankelijke en ervaringsafhankelijke organisatie van neurale circuits.

Sommige ervaringen zijn gemeenschappelijk voor alle leden van een soort en bieden sensorische informatie over de omgeving waarin de soort is geëvolueerd. In 'op ervaring gebaseerde' ontwikkeling van de hersenen is ervaring van essentieel belang en moet gedurende een bepaalde tijd in ontwikkeling worden aangetroffen voor een geschikte en adaptieve ontwikkeling van het zenuwstelsel (Greenough et al., 1987). Voorbeelden van ervaring-aanstaande ontwikkeling omvatten de eis van blootstelling aan licht en visuele patronen voor een goede ontwikkeling van de visuele cortex (Borges en Berry, 1978; Timney et al., 1978), en het vereiste van blootstelling aan taal in het bijzonder in een ontwikkelingsfase voor normale taalontwikkeling (Fromkin et al., 1974; Kenneally et al., 1998). Veel ervaring-aanstaande vormen van neurale patronen optreden tijdens kritieke perioden van ontwikkeling, en ontstaan ​​door actieve eliminatie of snoeien van overgeproduceerde synapsen en versterking van relevante neurale circuits (Zwart en groen, 1997; Greenough et al., 1987). In tegenstelling tot ervaringen die universeel zijn, zijn sommige soorten ervaring specifiek voor een individu en bemiddelen "ervaringsafhankelijke" hersenontwikkeling (Greenough et al., 1987). Ervaringenafhankelijke ontwikkeling vindt niet noodzakelijkerwijs plaats in een kritieke periode en treedt op als nieuwe synapsen worden gevormd als reactie op belangrijke gebeurtenissen in het leven van het individu. Synaptische verbindingen die worden geactiveerd en versterkt door ervaring, worden selectief geïntegreerd in een neuraal circuit.

Puberale hormooneffecten op het brein van de adolescent, ongeacht of deze direct of indirect zijn door verandering van sociale ervaring, zijn hoogstwaarschijnlijk een type van ervaring afhankelijke ontwikkeling, omdat de timing en hoeveelheid hormoonblootstelling sterk kan verschillen van persoon tot persoon. Ons werk met de mannelijke Syrische hamster laat zien dat de timing van de puberale toename van secretie van gonadaal hormoon een variabele is die de expressie van sociaal gedrag op volwassen leeftijd beïnvloedt. Bovendien moet deze invloed van hormonen via directe hormoonwerking in de hersenen zijn, omdat sociale ervaring in deze experimenten niet werd gemanipuleerd. Tijdens de ontwikkeling van de menselijke adolescent zijn echter veranderingen in hormoonsecretie en veranderingen in sociale ervaring gelijktijdig, en het is onmogelijk om directe en indirecte invloeden van hormonen op gedragsontwikkeling te ontleden. Om deze vraag experimenteel aan te pakken, vroegen we of sociale ervaring tijdens de adolescentie de nadelige gevolgen van de afwezigheid van puberaal testosteron op seksueel gedrag bij mannelijke hamsters kon verminderen.

Hamsters werden vóór de puberteit op drie weken oud gonadectomiseerd. Tussen 4 en 8 weken oud, tijdens de normale tijd van puberteit en adolescentie, kregen proefpersonen ofwel herhaalde (3x / week) 15-min contactloze blootstelling aan oestradiol- en progesteron-geprimede vrouwen ingesloten in een gaaskarton (NoT + vrouw), herhaalde blootstellingen aan een lege gaaskast (NoT + gaaskist), of geen ervaring (NoT + Ø). Ervaringen van manipulaties werden stopgezet op 8 weken en toen ze 11 weken oud waren (7 weken post-gonadectomie), ontvingen alle proefpersonen één week voorafgaand aan gedragstesten met een receptieve vrouw subcutane testosteronimplantaten. Seksueel gedrag van deze 3-groepen van proefpersonen werd vergeleken met dat van een vierde groep mannen die endogene testosteron hadden tijdens de puberteit (T). Mannen in deze groep werden gonadectomiseerd als volwassenen, kregen zeven weken na de gonadectomie testosteronvervanging en werden een week later getest met een receptieve vrouw. Contactloze blootstelling van NOT-mannetjes aan oestrische vrouwtjes tijdens de puberteit herstelde gedeeltelijk verschillende reproductieve gedragingen, waaronder genitale verzorging en ejaculatie. Ejaculatie nummer (Figuur 5) en de latentie van ejaculatie verschilde niet tussen NoT + vrouw en T-mannetjes. Daarentegen had de T-groep meer ejaculaties dan NoT + Ø en NoT + mesh box-groepen (Figuur 5). In dit experiment waren de plasmatestosteronspiegels geproduceerd door de implantaten onverwacht laag bij de NoT + vrouwelijke dieren (2.82 ± 0.36 ng / ml, p <0.038) vergeleken met de NoT + mesh-box (3.86 ± 0.17 ng / ml) en T-groepen (3.72 ± 0.19 ng / ml). Als de T-niveaus in de NoT + vrouwelijke dieren vergelijkbaar waren met die van de T-groep, dan zou hun gedrag nog meer kunnen zijn zoals dat van de T-groep, en anders dan de NoT + Ø en NoT + mesh box-groepen. Resultaten van dit experiment geven aan dat blootstelling aan vrouwelijke sensorische stimuli tijdens de adolescentie op zijn minst gedeeltelijk de afwezigheid van puberaal testosteron kan compenseren, en suggereren dat directe en indirecte effecten van hormonen op gedragsontwikkeling op dezelfde neurale substraten en via dezelfde mechanismen kunnen werken. Puberale hormonen en ervaring kunnen synergiseren om de neurale herbedrading die tijdens de adolescentie plaatsvindt, te stollen.

 

Fig 5

De sociale ervaring van adolescenten herstelt het gedrag van volwassen ejaculatie bij mannelijke Syrische hamsters zonder puberaal testosteron. Bij gebrek aan sociale ervaring vertoonden mannetjes die werden gonodectomiseerd (GDX) vóór de puberteit significant minder ejaculaties dan positieve ...

Samenvatting en toekomstige richtingen

Hier hebben we het bewijs besproken dat de adolescente hersenen voor de tweede keer georganiseerd zijn door gonadale steroïde hormonen afgescheiden tijdens de puberteit, en beschreven ons recente experiment waarin wordt besproken of de adolescente organisatie van paringsgedrag door puberale hormonen wordt gereguleerd door een discrete gevoelige periode die wordt geopend en gesloten op het begin en de offset van de adolescentie, respectievelijk. We vonden dat de gevoelige periode voor de testosteron-afhankelijke organisatie van mannelijk paargedrag waarschijnlijk niet scheidbaar is van de neonatale periode, aangezien onze "vroeg-puberteit" -testosteronbehandelingen werden gestart onmiddellijk na het algemeen aanvaarde eindpunt van de perinatale periode op de postnatale dag 10 en effectief georganiseerd gedrag van volwassenen. Deze gegevens geven aan dat de klassieke visie op de organisatorische en activeringsmechanismen van steroïde werking moet worden herzien om een ​​uitgebreid venster op te nemen van afnemende postnatale gevoeligheid voor de organisatie van mannelijk paargedrag door steroïde hormonen die eindigt na de puberteit en adolescentie.

Herziening van de klassieke visie op organisatorische en activerende effecten van steroïde hormonen leidt noodzakelijkerwijs tot nieuwe vragen. In de klassieke visie spelen ovariumhormonen weinig of geen rol bij hersen- en gedragsseksuele differentiatie, maar het bewijsmateriaal accumuleert dat blootstelling aan ovariumhormoon tijdens de adolescentie het volwassen gedrag van vrouwen permanent verandert. Wat nog niet bekend is, is of gedrag van volwassen vrouwen wordt gereguleerd door discrete adolescente gevoelige perioden, of dat gedragsorganisatie mogelijk is op eerdere of latere tijdstippen. Het begrijpen van gevoelige periode regulatie van steroïde-afhankelijke organisatie zal ons begrip van de gevolgen van vroeg of laat puberaal begin bij meisjes sterk vergroten, wat een tijdige vraag is aangezien het puberale begin bij meisjes de laatste jaren aanzienlijk is gevorderd (Parent et al., 2003).

Een ander belangrijk onderzoeksgebied is het bepalen van de mechanismen waarmee sociale en omgevingsfactoren de effecten van gonadale steroïde hormonen op het gedrag beïnvloeden. We hebben aangetoond dat sociale ervaringen de gedragstekorten verminderen die worden veroorzaakt door de afwezigheid van gonadale hormonen tijdens de adolescentie, wat suggereert dat sociale ervaringen dezelfde neurale circuits kunnen moduleren die tijdens de adolescentie opnieuw worden bedraad en verfijnd om de juiste weergave van volwassen gedrag mogelijk te maken. Toekomstige studies zullen zich richten op de neurale mechanismen waarmee sociale ervaringen en puberale hormonen interageren om de hersenen te organiseren tijdens de adolescentie. Het zal ook vruchtbaar zijn om te bepalen hoe ervaring en puberale hormonen op elkaar inwerken om andere soorten sociaal gedrag, zoals agressie en ouderlijk gedrag, te beïnvloeden.

Ten slotte valt er nog veel te leren over de overeenkomsten, verschillen en relaties tussen de perinatale en peripuberale perioden van organisatie. Het lijkt duidelijk dat een tweetrapsorganisatie bij mannen een functie is van de twee keer in het leven dat de secretie van testosteron verhoogd wordt. Bovendien lijkt testosteron de neurale circuits gedurende beide keren te vermannelijken en te defeminiseren. In deze opzichten zijn de perinatale en peripuberale perioden vergelijkbaar. Het is echter op dit moment niet duidelijk of zowel androgene als oestrogene acties van testosteron een rol spelen tijdens de peripuberale organisatie, omdat ze perinataal zijn, en zoals al besproken, blijken ovariumhormonen een grotere speler te zijn tijdens de vrouwelijke peripuberale organisatie dan tijdens de perinatale organisatie . De potentiële rol van verhoogde niveaus van bijniersteroïden tijdens adrenarche, die voorafgaat aan de puberteit bij de mens, is ook grotendeels onontgonnen. Een ander opmerkelijk verschil tussen de perinatale en peripuberale perioden, althans voor de organisatie van het gedrag van mannelijke paringen, is de mate van organisatie die plaatsvindt. Gevoeligheid voor steroïde-afhankelijke organisatie is minder tijdens de adolescentie dan tijdens het vroege postnatale leven, wat waarschijnlijk is omdat de perinatale periode van de organisatie de toekomstige maakbaarheid en plasticiteit van de circuits die worden georganiseerd, vermindert. Naast dit kwantitatieve verschil, is er niet duidelijk of er een kwalitatief verschil is in de mechanismen waardoor perinatale en puberale hormonen structurele seksuele dimorfismen vormen, bijvoorbeeld modulatie van celproliferatie, celoverleving, celfenotype, connectiviteit. Hoewel experimenteel onderzoek naar de relatie tussen de perinatale en peripuberale perioden van hormoonafhankelijke organisatie in wording is, lijkt het veilig om te zeggen dat de perinatale periode van organisatie, door het initiële ontwikkelingspad van seksuele differentiatie te bepalen, de parameters bepaalt waarbinnen peripuberale hormonen werken en een voorafschaduwing van wat er zal komen tijdens de adolescentie.

Dankwoord

voetnoten

Referenties