Brain Plasticity and Behavior in the Developing Brain (2011)

Stadia van hersenontwikkeling

Tabel 1 schetst de algemene stadia die kenmerkend zijn voor de ontwikkeling van de hersenen bij alle zoogdieren. Cellen die bestemd zijn om het zenuwstelsel te produceren, beginnen zich ongeveer drie weken na de bevruchting bij de mens te vormen. Deze cellen vormen de neurale buis, die de hersenkwekerij is en later de subventriculaire zone wordt genoemd. Cellen die bestemd zijn om het cerebrum te vormen beginnen met delen op ongeveer zes weken oud en met ongeveer 14 weken ziet het cerebrum er duidelijk menselijk uit, hoewel het pas ongeveer zeven maanden begint sulci en gyri te vormen. De meeste neurogenese is voltooid na vijf maanden, met een belangrijke uitzondering: cellen in de hippocampus, die gedurende het hele leven neuronen blijven vormen. Er zijn ongeveer tien miljard cellen nodig om de menselijke hersenschors in elk halfrond te vormen. Deze cellen worden snel gevormd en er wordt geschat dat er op zijn piek ongeveer 250,000-neuronen per minuut worden gevormd. Het is duidelijk dat elke hersenverstoring op dit moment aanzienlijke gevolgen kan hebben.

 

Tafel 1.

Stadia van hersenontwikkeling

Als de neuronen eenmaal zijn gevormd, beginnen ze te migreren langs vezeltrajecten gevormd door radiale gliacellen, die zich uitstrekken van de subventriculaire zone tot het oppervlak van de hersenschors (Figuur 1). De subventriuculaire zone lijkt een primitieve kaart van de cortex te bevatten die de gevormde cellen in een bepaald subventriculair gebied predisponeert om te migreren naar een bepaalde corticale locatie. Naarmate cellen migreren, hebben ze een onbeperkt potentieel voor het lot van cellen, maar naarmate ze hun bestemming bereiken, stuurt de interactie van genen, rijping en omgevingsinvloeden hen in toenemende mate naar differentiatie in een bepaald celtype. Zodra cellen hun eindbestemming bereiken, beginnen ze te rijpen door: (1) groeiende dendrites om oppervlakte te verschaffen voor synapsen met andere cellen; en, (2) verlengen axonen tot geschikte doelen om synapsvorming te initiëren.

 

Figuur 1.

Cellen migreren van de subventriculaire zone langs radiale glia naar hun uiteindelijke locatie voor volwassenen (Kolb & Whishaw, 2009).

De vorming van dendrieten begint prenataal bij mensen maar duurt nog lang na de geboorte. Dendrieten bij pasgeboren baby's beginnen als individuele processen uit het cellichaam steken en gedurende de volgende twee jaar worden deze processen uitgewerkt en worden stekels gevormd, de locatie van de meest opwindende synapsen. Dendritische groei is langzaam, in de orde van micrometers per dag. Axons groeien ongeveer 1000 keer sneller, namelijk ongeveer één mm per dag. Deze differentiële groeisnelheid is belangrijk omdat de sneller groeiende axonen contact kunnen maken met doelwitcellen voordat de dendrieten van die cel volledig zijn gevormd. Als gevolg hiervan kunnen axonen de dendritische differentiatie en de vorming van cerebrale circuits beïnvloeden.

Synapsvorming in de menselijke hersenschors vormt een enorme uitdaging, met een totaal van meer dan 100,000 biljoen (10¹⁴). Dit enorme aantal kan onmogelijk worden bepaald door een genetisch programma, maar alleen de algemene contouren van neurale verbindingen in de hersenen zullen genetisch vooraf bepaald zijn. De uitgebreide reeks synapsen wordt zo op hun plaats geleid door een verscheidenheid aan omgevingssignalen en signalen. Zoals we zullen zien, kan de manipulatie van verschillende soorten signalen en signalen dramatische verschillen in cerebrale circuits veroorzaken.

Vanwege de onzekerheid in het aantal neuronen dat hun juiste bestemming zal bereiken en de geschiktheid van de verbindingen die ze vormen, overproductie produceert het brein zowel neuronen als verbindingen tijdens de ontwikkeling, waarbij de piek van synapsvorming tussen één en twee jaar ligt, afhankelijk van het gebied van de cortex. Net als een beeldhouwer die een beeld maakt met een steenblok en een beitel om de ongewenste stukjes te verwijderen, hebben de hersenen een parallel systeem waarin onnodige cellen en verbindingen worden verwijderd door celdood en synaptisch snoeien. De metaforische beitels in de hersenen kunnen van vele vormen zijn, waaronder een soort van epigenetisch signaal, een breed scala aan ervaringen, gonadale hormonen en zelfs stress.

Het effect van dit celverlies en synaptisch snoeien kan worden gezien in veranderingen in corticale dikte in de loop van de tijd. Dat wil zeggen dat de cortex in feite meetbaar dunner wordt in een caudaal-rostrale gradiënt die begint rond de leeftijd van twee en doorloopt tot ten minste 20 jaar oud. Het is mogelijk om corticale uitdunning te correleren met gedragsontwikkeling. De resultaten van MRI-onderzoeken naar veranderingen in corticale dikte hebben bijvoorbeeld aangetoond dat verhoogde motorische behendigheid geassocieerd is met een afname in corticale dikte in het handgebied van de linkermotorcortex bij rechtshandigen (O'Hare en Sowell, 2008). Een uitzondering op de dunner is dat een betere regel wordt gezien bij de ontwikkeling van sommige, maar niet alle, taalprocessen. MRI-onderzoeken hebben dus aangetoond dat een verdikking van de linkerferieure cortex (ongeveer Broca's gebied) geassocieerd is met verbeterde fonologische verwerking (dwz het begrijpen van spraakklanken). Deze unieke associatie tussen corticale dikte en gedrag is echter niet kenmerkend voor taalfuncties in het algemeen. Bijvoorbeeld, vocabulaire ontwikkeling is gecorreleerd met afgenomen corticale dikte in diffuse corticale regio's (O'Hare en Sowell, 2008).

De relatie tussen corticale dikte en gedragsontwikkeling is waarschijnlijk een verklaring voor de variantie in de ontwikkeling van gedragsvaardigheden bij kinderen. De vertraagde ontwikkeling van taal bij kinderen met normale intelligentie en motorische handigheid (ongeveer 1% van de kinderen) zou bijvoorbeeld het gevolg kunnen zijn van langzamere dan normale veranderingen in corticale dikte. Waarom dit mogelijk is, is onbekend.

De laatste fase van de hersenontwikkeling is gliale ontwikkeling om myeline te vormen. De geboorte van astrocyten en oligodendrocyten begint nadat de meeste neurogenese voltooid is en gedurende het hele leven voortduurt. Hoewel CNS-axonen kunnen functioneren vóór myelinisatie, wordt de normale functie voor volwassenen pas bereikt nadat de myelinisatie voltooid is, die na 18-jaren oud is in gebieden zoals de prefrontale, posterieure pariëtale en anterieure temporale cortex.

Hersenontwikkeling is daarom samengesteld uit een cascade van gebeurtenissen beginnend met mitose en eindigend met myeline-vorming. Het effect van hersenverstoringen en -ervaringen zal daarom variëren met het precieze stadium van hersenontwikkeling. We moeten bijvoorbeeld niet verbaasd zijn dat ervaringen en / of verstoringen tijdens mitose heel andere effecten hebben dan soortgelijke gebeurtenissen tijdens synaptogenese of later tijdens het snoeien. Ervaringen zijn in essentie gebaseerd op heel verschillende hersens in verschillende stadia van ontwikkeling.

Speciale kenmerken van de ontwikkeling van de hersenen

Twee kenmerken van hersenontwikkeling zijn vooral belangrijk om te begrijpen hoe ervaringen corticale organisatie kunnen veranderen. Ten eerste zijn de cellen die de subventriculaire zone bekleden stamcellen die gedurende hun hele leven actief blijven. Deze stamcellen kunnen neurale of gliale voorlopercellen produceren die kunnen migreren naar de cerebrale witte of grijze materie, zelfs op volwassen leeftijd. Deze cellen kunnen lang rustig op deze locaties blijven, maar kunnen worden geactiveerd om ofwel neuronen en / of glia te produceren. De rol van deze cellen is op dit moment slecht begrepen, maar ze vormen waarschijnlijk de basis van ten minste één vorm van postnatale neurogenese, vooral na letsel (bijv. Gregg, Shingo en Weiss, 2001; Kolb et al., 2007). Bovendien kunnen de hersenen van zoogdieren, inclusief de hersenen van de primaat, neuronen genereren op volwassen leeftijd die bestemd zijn voor de bulbus olfactorius, de vorming van hippocampus en mogelijk andere regio's (bijv. Eriksson et al., 1998; Gould, Tanapat, Hastings en Shors, 1999; Kempermann & Gage, 1999). De functionele rol van deze cellen is nog steeds controversieel, maar hun generatie kan worden beïnvloed door vele factoren, waaronder ervaring, medicijnen, hormonen en letsel.

De tweede speciale eigenschap is dat dendrieten en stekels opmerkelijke plasticiteit vertonen in reactie op ervaring en synapsen kunnen vormen in uren en mogelijk zelfs minuten na enkele ervaringen (bijv. Greenough en Chang, 1989). Op het eerste gezicht lijkt dit op gespannen voet te staan ​​met het proces van overproductie van synapsen gevolgd door synaptisch snoeien eerder beschreven. Een belangrijk punt is dat hoewel synaptisch snoeien een belangrijk kenmerk van hersenontwikkeling is, de hersenen synapsen blijven vormen gedurende de hele levensduur en in feite zijn deze synapsen noodzakelijk voor leer- en geheugenprocessen. Greenough, Black en Wallace (1987) hebben aangevoerd dat er een fundamenteel verschil is tussen de processen die de vorming van synapsen in de vroege hersenontwikkeling regelen en die tijdens de latere hersenontwikkeling en volwassenheid. In het bijzonder beweren ze dat de vroege vormingssynapsen ervaringen "verwachten", die werken om ze terug te snoeien. Ze noemen deze synapsen 'experience-expectant' en merken op dat ze diffuus worden gevonden in de hele hersenen. Daarentegen is latere synapsvorming meer focaal en gelokaliseerd naar regio's die betrokken zijn bij het verwerken van specifieke ervaringen. Ze labelen deze synapsen als 'ervaringsafhankelijk'. Een merkwaardig aspect van ervaringsafhankelijke effecten op synapsen is dat niet alleen specifieke ervaringen leiden tot selectieve synapsvorming, maar ook tot selectief synaptisch verlies. Ervaringen zijn dus veranderende neurale netwerken door zowel synapsen toe te voegen als te versmallen. Dit leidt ons naar de kwestie van hersenplasticiteit.

1. Zintuiglijke en motorische ervaringen

De eenvoudigste manier om ervaring in de loop van de tijd te manipuleren, is door de hersenstructuur te vergelijken tussen dieren in standaard laboratoriumkooien en dieren die in sterk verarmde omgevingen of zogenaamde verrijkte omgevingen zijn geplaatst. Het grootbrengen van dieren in achtergestelde omgevingen zoals in duisternis, stilte of sociaal isolement vertraagt ​​de hersenontwikkeling duidelijk. Hondenhondpoppen die alleen zijn grootgebracht, vertonen bijvoorbeeld een breed scala aan gedragsafwijkingen, waaronder een virtuele ongevoeligheid voor pijnlijke ervaringen (Hebb, 1949). Evenzo interfereert het grootbrengen van dieren zo divers als apen, katten en knaagdieren in het donker de ontwikkeling van het visuele systeem ernstig. Misschien zijn de meest bekende deprivatie studies die van Weisel en Hubel (1963) die een ooglid van kittens hechten gesloten en later bleek dat toen het oog werd geopend er een blijvend verlies van ruimtelijk zicht (amblyopie) (bijv. Giffin & Mitchell, 1978). Het is echter pas sinds kort dat onderzoekers het tegenovergestelde fenomeen beschouwden, namelijk het aan dieren verrijken van visuele ervaringen om te bepalen of het zicht zou kunnen worden verbeterd. In een elegant onderzoek, Prusky et al. (Prusky, Silver, Tschetter, Alam en Douglas, 2008) gebruikten een nieuwe vorm van visuele stimulering waarbij ratten werden geplaatst in een virtueel optokinetisch systeem waarin verticale lijnen van verschillende ruimtelijke frequentie voorbij het dier bewogen. Als de ogen open en gericht zijn naar het bewegende rooster, is het onmogelijk voor dieren, inclusief mensen, om de bewegende lijnen te volgen, als de ruimtelijke frequentie binnen het waarnemingsbereik ligt. De auteurs plaatsten dieren in het apparaat gedurende ongeveer twee weken na de dag van opening van de ogen (postnatale dag 15). Bij testen op visuele scherpte in volwassenheid vertoonden de dieren een 25% verbetering in gezichtsscherpte ten opzichte van dieren zonder de vroege behandeling. Het mooie van de Prusky-studie is dat de verbeterde visuele functie niet was gebaseerd op specifieke training, zoals het leren van een probleem, maar van nature plaatsvond als reactie op verbeterde visuele invoer.

We hebben geprobeerd de tactiele ervaring te verbeteren met behulp van een procedure die voor het eerst is bedacht door Schanberg en Field (1987). In deze onderzoeken kregen baby-ratten drie keer per dag gedurende 15-10-dagen bij de geboorte voelbare stimulatie met een klein borsteltje voor 15 minuten. Toen de kinderen op volwassen leeftijd werden bestudeerd, toonden ze zowel verbeterde bekwame motorprestaties en ruimtelijk leren als veranderingen in de synaptische organisatie door de hersenschors (bijv. Kolb & Gibb, 2010). Hoewel het precieze werkingsmechanisme van de tactiele stimulatie niet bekend is, hebben we aangetoond dat de tactiele stimulatie leidt tot een toename van de productie van een neurotrofe factor, fibroblastgroeifactor-2 (FGF-2) in zowel huid als hersenen (Gibb, 2004). Van FGF-2 is bekend dat het een rol speelt bij de normale ontwikkeling van de hersenen en het herstel van perinataal hersenletsel kan stimuleren (bijv. Comeau, Hastings en Kolb, 2007). FGF-2-expressie is ook toegenomen als reactie op een verscheidenheid aan behandelingen, waaronder verrijkte huisvesting en psychoactieve geneesmiddelen, die beide plastische veranderingen in de hersenen stimuleren (zie hieronder).

Een andere manier om sensorische en motorische functies te verbeteren, is door dieren in een complexe omgeving te plaatsen waarin dieren de gelegenheid hebben om in wisselwerking te treden met een veranderende sensorische en sociale omgeving en om veel meer motorische activiteiten te verrichten dan gewone kooien. Dergelijke studies hebben een groot aantal neurale veranderingen geïdentificeerd die samenhangen met deze vorm van 'verrijking'. Deze omvatten toename in hersengrootte, corticale dikte, neurongrootte, dendritische vertakking, wervelkolomdichtheid, synapsen per neuron, gliale aantallen en complexiteit en vasculaire arborisatie. (bv Greenough en Chang, 1989; Siervaag & Greenough, 1987). De omvang van deze veranderingen moet niet worden onderschat. In onze eigen onderzoeken naar de effecten van het huisvesten van jonge ratten voor 60-dagen in verrijkte omgevingen, kunnen we bijvoorbeeld veranderingen in het totale hersengewicht in de volgorde 7-10% betrouwbaar waarnemen (bijv. Kolb, 1995). Deze toename in hersengewicht reflecteert toenames in het aantal glia en bloedvaten, neuron soma-grootte, dendritische elementen en synapsen. Het zou moeilijk zijn om het totale aantal verhoogde synapsen te schatten, maar het is waarschijnlijk in de orde van 20% in de cortex, wat een buitengewone verandering is. Belangrijk is dat hoewel dergelijke studies ervaringsafhankelijke veranderingen op elke leeftijd vertonen, er twee onverwachte rimpels zijn. Ten eerste vertonen volwassen ratten op elke leeftijd een grote toename van de dendritische lengte en ruggengraatdichtheid in het grootste deel van de hersenschors, terwijl juveniele ratten een vergelijkbare toename in dendritische lengte maar a verlagen in ruggengraat dichtheid. Dat wil zeggen, de jonge dieren vertonen een kwalitatief verschillende verandering in de verdeling van synapsen op piramidale neuronen in vergelijking met oudere dieren (Kolb et al., 2003a). Ten tweede, toen zwangere moederdieren acht uur per dag voorafgaand aan hun zwangerschap in een complexe omgeving werden geplaatst en vervolgens gedurende de drie weken durende zwangerschap, liet analyse van de volwassen hersenen van hun baby's een verlagen in dendritische lengte en een toename in ruggengraat dichtheid. Dus, niet alleen is er een effect van prenataal ervaring, maar het effect was kwalitatief verschillend van de ervaring in de jeugdperiode of op volwassen leeftijd. Merkwaardig genoeg leiden alle veranderingen in reactie op de complexe behuizing tot verbeterde cognitieve en motorische functies.

Er zijn drie duidelijke berichten uit deze studies. Ten eerste kan een breed scala aan sensorische en motorische ervaringen langdurige plastische veranderingen in de hersenen veroorzaken. Ten tweede kan dezelfde ervaring het brein op verschillende leeftijden anders veranderen. Ten derde is er geen eenvoudige relatie tussen de details van synaptische plasticiteit en gedrag tijdens de ontwikkeling. Wat wel zeker is, is dat deze vroege ervaringen een krachtig effect hebben op de hersenorganisatie, zowel tijdens de ontwikkeling als in de volwassenheid.

2. Psychoactieve drugs

Het is al lang bekend dat vroege blootstelling aan alcohol schadelijk is voor de ontwikkeling van de hersenen, maar het is pas onlangs aangetoond dat andere psychoactieve geneesmiddelen, waaronder geneesmiddelen op recept, de ontwikkeling van de hersenen dramatisch kunnen veranderen. Robinson en Kolb (2004) ontdekte dat blootstelling aan psychomotorische stimulantia op volwassen leeftijd grote veranderingen in de structuur van cellen in PFC en nucleus accumbens (NAcc) veroorzaakte. Specifiek, terwijl deze geneesmiddelen (amfetamine, cocaïne, nicotine) een toename van de dendritische lengte en de wervelkolomdichtheid in de mediale prefrontale cortex (mPFC) en NAcc veroorzaakten, was er ofwel een afname van deze maten in de orbitale frontale cortex (OFC), of in sommige gevallen , geen verandering. Ze toonden vervolgens aan dat vrijwel elke klasse van psychoactieve drugs ook veranderingen in PFC produceert en dat de effecten consistent verschillen in de twee prefrontale regio's. Aangezien de ontwikkelende hersenen vaak worden blootgesteld aan psychoactieve drugs, hetzij in de baarmoeder of tijdens de postnatale ontwikkeling, hebben we gevraagd welke effecten deze geneesmiddelen zouden hebben op de corticale ontwikkeling.

Onze eerste studies keken naar de effecten van amfetamine of methylfenidaat tijdens de juveniele periode (bijv. Diaz, Heijtz, Kolb en Forssberg, 2003). Beide medicijnen veranderden de organisatie van de PFC. De dendritische veranderingen waren geassocieerd met abnormaal speelgedrag in de met geneesmiddel behandelde ratten, omdat ze verminderde spelinitiatie vertoonden in vergelijking met met zoutoplossing behandelde speelkameraden en verminderde prestaties bij een test van werkgeheugen. Psychomotorische stimulantia lijken dus de ontwikkeling van de PFC te veranderen en dit manifesteert zich in gedragsafwijkingen van prefrontaalgerelateerd gedrag later in het leven.

Kinderen kunnen ook worden blootgesteld aan voorgeschreven medicijnen in utero of postnataal. Drie algemeen voorgeschreven klassen van geneesmiddelen zijn antipsychotica, antidepressiva en anxiolytica. Alle drie hebben dramatische effecten op de corticale ontwikkeling. Frost, Cerceo, Carroll en Kolb (2009) analyseerde de dendritische architectuur bij volwassen muizen die werden behandeld met paradigmatische typische- (haloperidol) of atypische (olanzapine) antipsychotica in ontwikkelingsstadia die overeenkomen met foetale (postnatale dagen 3-10) of foetale en vroege kinderjaren (postnatale dagen 3-20) stadia bij de mens. Beide geneesmiddelen produceerden reducties in de dendritische lengte, de complexiteit van de dendritische vertakking en de dichtheid van de wervelkolom in zowel de mediale prefrontale als de orbitale cortex. In een daaropvolgende studie met ratten vertoonden de auteurs stoornissen in PFC-gerelateerde neuropsychologische taken zoals werkgeheugen.

In een parallelle reeks onderzoeken hebben we gekeken naar het effect van prenatale blootstelling aan diazepam of fluoxetine bij ratten (Kolb, Gibb, Pearce en Tanguay, 2008). Beide geneesmiddelen beïnvloedden de hersen- en gedragsontwikkeling, maar op een tegenovergestelde manier. Prenatale diazepam verhoogde de dendritische lengte en de wervelkolomdichtheid in piramidale cellen in de pariëtale cortex en dit ging gepaard met versterkte, bekwame motorische functies. Fluoxetine daarentegen verminderde dendritische metingen en dit was gecorreleerd met verminderde spatiële leerachterstanden op volwassen leeftijd.

Een bijkomende vraag is of vroege blootstelling aan psychofarmaca de plasticiteit van hersenen later in het leven zou kunnen veranderen. We hadden eerder aangetoond dat als volwassen ratten amfetamine, cocaïne of nicotine kregen en later in complexe omgevingen werden geplaatst, neuronale plasticiteit werd geblokkeerd (Hamilton en Kolb, 2005; Kolb, Gorny, Samaha en Robinson, 2003b). In een daaropvolgende studie hebben we jonge ratten methylfenidaat gegeven en vervolgens op volwassen leeftijd hebben we deze dieren in een complexe omgeving geplaatst en opnieuw hebben we ontdekt dat de vroege blootstelling aan geneesmiddelen de verwachte, van de ervaring afhankelijke veranderingen in de cortex blokkeerde (Comeau & Kolb, 2011). Verder hebben we in een parallel onderzoek laten zien dat blootstelling aan methylfenidaat door jeugdigen een verminderde werking heeft op neuropsychologische taken die gevoelig zijn voor prefrontaal functioneren.

Kortom, blootstelling aan zowel geneesmiddelen op recept als misbruik door drugs heeft een diepgaand effect op prefrontale ontwikkeling en prefrontaal gerelateerd gedrag. Deze effecten lijken langdurig of permanent te zijn en kunnen de plasticiteit van de hersenen beïnvloeden op volwassen leeftijd. De onverwachte ernstige gevolgen van geneesmiddelen op recept voor de ontwikkeling van hersenen en gedrag zijn ongetwijfeld belangrijk in de ontwikkeling van de ontwikkeling van menselijke baby's. Het is duidelijk geen eenvoudige oproep of aan zwangere moeders met ernstige depressie, psychose of angststoornissen medicijnen moeten worden voorgeschreven, aangezien deze gedragsvoorwaarden waarschijnlijk van invloed zijn op de ontwikkeling van de hersenen bij de zuigeling en met name in de mate dat er pathologische moeder- baby-interacties. Het onderzoek suggereert echter dat dergelijke medicijnen moeten worden gebruikt in een zo laag mogelijke effectieve dosis als kan worden gebruikt en niet alleen voor hun "kalmerende" effecten op moeders met milde angst.

3. Gonadale hormonen

Het meest voor de hand liggende effect van blootstelling aan gonadale hormonen tijdens de ontwikkeling is de differentiatie van genitaliën die prenataal begint. In dit geval leidt de productie van testosteron door mannen tot de ontwikkeling van mannelijke genitaliën. Later in het leven beïnvloeden zowel oestrogeen als testosteron receptoren in veel delen van het lichaam, inclusief de hersenen. MRI-onderzoeken naar de ontwikkeling van het menselijk brein hebben grote verschillen laten zien in de mate van hersenontwikkeling bij de twee geslachten (O'Hare en Sowell, 2008). In het bijzonder bereikt het totale volume hersenen asymptoten bij vrouwen rond de leeftijd 11 en 15 bij respectievelijk mannen en vrouwen. Maar er is meer aan seksueel dimorfisme in hersenen dan snelheid van rijping. Bijvoorbeeld, Kolb en Stewart (1991) toonden bij ratten aan dat neuronen in de mPFC grotere dendritische velden bij mannen hadden en dat neuronen in OFC grotere cellen bij vrouwen hadden. Deze verschillen verdwenen toen dieren bij de geboorte werden gonadectomiseerd. Evenzo Goldstein et al. (2001) deed een uitgebreide evaluatie van het volume van 45 verschillende hersengebieden van MRI-scans van gezonde volwassen proefpersonen. Er waren geslachtsverschillen in volume ten opzichte van het totale cerebrale volume, en dit gold vooral voor PFC: vrouwen hadden een relatief groter volume dorsolaterale PFC, terwijl mannen een relatief groter volume OFC hadden. Dit seksuele dimorfisme is gecorreleerd aan relatief hoge regionale niveaus van geslachtssteroïdereceptoren tijdens het vroege leven bij proefdieren. Het lijkt dus zowel bij mensen als bij laboratoriumdieren dat gonadale hormonen de corticale ontwikkeling veranderen. Dit is vooral belangrijk als we bedenken dat de effecten van andere ervaringen, zoals blootstelling aan complexe huisvesting of psychomotorische stimulerende middelen, ook seksueel dimorf zijn. Het lijkt waarschijnlijk dat vele andere ontwikkelingservaringen de hersenen van de vrouw en de man verschillend kunnen veranderen, hoewel weinig studies deze vergelijking daadwerkelijk hebben gemaakt.

4. Ouder-kindrelaties

Zoogdieren die in een onvolwassen toestand worden geboren, staan ​​in het vroege leven voor een grote uitdaging. Ze zijn afhankelijk van hun ouders en moeten leren hun verzorgers te identificeren, onthouden en de voorkeur te geven. Hoewel we nu weten dat jonge dieren (en zelfs prenatale dieren) meer kunnen leren dan eerder werd erkend (zie beoordeling door Hofer & Sullivan, 2008), er bestaat weinig twijfel over dat de ouder-kindrelaties kritisch zijn en dat ze een sleutelrol spelen bij de ontwikkeling van de hersenen. Verschillen in het patroon van vroege maternale-kindinteracties kunnen op lange termijn ontwikkelingseffecten initiëren die tot in de volwassenheid blijven bestaan ​​(Myers, Brunelli, Squire, Shindledecker en Hofer, 1989). Zo hebben knaagdierstudies aangetoond dat de tijd besteed aan contact, de hoeveelheid maternaal likken en verzorgen, en de tijd die de moeders doorbrengen in een zeer stimulerende hoog gebogen rustpositie correleren met een verscheidenheid aan somatische en gedragsmatige verschillen. In het afgelopen decennium hebben Meaney en zijn collega's (bijv Cameron et al., 2005) in staat geweest om aan te tonen dat deze knaagdier-maternale-baby interacties systematisch de ontwikkeling van de hypothalamus-bijnier stressrespons en een verscheidenheid aan emotionele en cognitieve gedragingen op volwassen leeftijd modificeren. Deze veranderingen zijn gecorreleerd aan veranderingen in hippocampale celmembraan corticosteronreceptoren, die op hun beurt worden beheerst door veranderingen in genexpressie (Weaver et al., 2006).

De effecten van variaties in de maternale zorg zijn echter niet beperkt tot de hippocampus en kunnen vrij wijdverspreid zijn. Bijvoorbeeld, Fenoglio, Chen en Barum (2006) hebben aangetoond dat verbeterde moederlijke zorg gedurende de eerste levensweek blijvende veranderingen in celsignaleringsroutes in de hypothalamus en amgydala veroorzaakte (zie ook de review van Fenoglio, Bruson en Barum, 2006).

We zijn ons niet bewust van gelijkaardige studies die neocorticale, en vooral prefrontale, plasticiteit beschouwen als reactie op verschillen in interacties tussen moeder en baby, maar dergelijke veranderingen lijken waarschijnlijk. We hebben bijvoorbeeld aangetoond dat dagelijkse maternale scheiding, de procedure die werd gebruikt om de interacties tussen moeder en baby in de Fenoglio et al. (2006) onderzoek, verhoogt de dendritische lengte en de wervelkolomdichtheid in zowel mPFC als OFC bij volwassen ratten (Muhammad & Kolb, 2011).

5. Peer-relaties

Van peerrelaties is bekend dat ze het gedrag van volwassenen beïnvloeden sinds de studies van Harlow (bijv. Harlow & Harlow, 1965). Een van de krachtigste leeftijdsrelaties is spel, waarvan is aangetoond dat het belangrijk is voor de ontwikkeling van volwassen sociale vaardigheden (bijv. Pellis & Pellis, 2010). De frontale kwab speelt een essentiële rol in het speelgedrag. Een babyverwonding aan het mPFC en OFC tast het speelgedrag aan, hoewel op verschillende manieren (bijv. Pellis et al., 2006). Met het oog op dergelijke resultaten stelden we de hypothese op dat de ontwikkeling en het daaropvolgende functioneren van de twee prefrontale gebieden anders zouden worden gewijzigd als het speelgedrag tijdens de ontwikkeling zou worden gemanipuleerd. Jonge ratten kregen zo de kans om te spelen met volwassen 1- of 3-ratten of met 1 of 3 andere juveniele dieren. Er was vrijwel geen spel met de volwassen dieren, maar het speelgedrag was groter naarmate er meer juveniele dieren aanwezig waren. Analyse van cellen in de PFC toonde aan dat neuronen van de OFC reageerden op het aantal aanwezige peers en niet of er wel of geen spel plaatsvond, terwijl de neuronen van mPFC wel reageerden op de hoeveelheid spel, maar niet op het aantal soortgenoten (Bell, Pellis en Kolb, 2010). We hebben vervolgens in een reeks studies aangetoond dat een verscheidenheid aan vroege ervaringen het speelgedrag van ratten verandert, waaronder prenatale stress, postnatale tactiele stimulatie en jeugdblootstelling aan methylfenidaat (bijv. Muhammad, Hossain, Pellis en Kolb, 2011) en in elk geval zijn er afwijkingen in de prefrontale ontwikkeling. Er kan hier een belangrijke les zijn als we kijken naar omstandigheden waarin het spelen van menselijke kindertijd niet normaal is, zoals bij autisme of attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). De afwijkingen in het speelgedrag kunnen van invloed zijn op de ontwikkeling van prefrontale en latere volwassen gedrag.

6. Vroege stress

Er is enorme literatuur verzameld over de afgelopen 60-jaren die de effecten van stress op de hersenen en het gedrag bij volwassenen aantoont, maar het is pas recentelijk dat de rol van perinatale stress bij baby's wordt gewaardeerd. Het is nu bekend dat zowel gestationele als kinderstress mensen predisponeert voor een verscheidenheid aan onaangepast gedrag en psychopathologieën. Prenatale stress is bijvoorbeeld een risicofactor in de ontwikkeling van schizofrenie, ADHD, depressie en drugsverslaving (Anda et al., 2006; van den Bergh & Marcoen, 2004). Experimentele studies met proefdieren hebben deze bevindingen bevestigd, met als algemene resultaten dat perinatale stress, zowel bij knaagdieren als bij niet-menselijke primaten, gedragsafwijkingen veroorzaakte, zoals verhoogde en langdurige stressrespons, verminderd leervermogen en geheugen, tekortkomingen in de aandacht, gewijzigde verkenningen gedrag, veranderd sociaal en speelgedrag, en een verhoogde voorkeur voor alcohol (bijv. beoordeling door Weinstock, 2008).

De plastische veranderingen in de synaptische organisatie van de hersenen van perinataal gestresste dieren zijn echter minder goed bestudeerd, en de effecten lijken verband te houden met de details van de stressvolle ervaring. Bijvoorbeeld, Murmu et al. (2006) rapporteerde dat matige prenatale stress tijdens de derde week van de zwangerschap resulteerde in een verminderde werveldichtheid en dendritische lengte in zowel de mPFC als de OFC van volwassen degus. In tegenstelling tot, Muhammad & Kolb (2011) ontdekte dat milde prenatale stress tijdens de tweede week van de zwangerschap de wervelkolomdichtheid in mPFC verminderde, maar had geen effect in OFC en verhoogde ruggengraatdichtheid in NAcc van volwassen ratten. Analyse van de dendritische lengte vertoonde een enigszins ander patroon, aangezien er een toename was in de dendritische lengte in mPFC en NAcc maar een afname in OFC. Vreemd, Mychasiuk, Gibb en Kolb (2011) ontdekte dat milde stress tijdens de tweede zwangerschapsweek de wervelkolomdichtheid verhoogde in zowel mPFC als OFC toen de hersenen werden onderzocht bij juveniele, in plaats van volwassen ratten. Al deze studies tonen aan dat verschillen in de timing van prenatale stress en de leeftijd waarop de hersenen worden onderzocht resulteren in verschillende plastische veranderingen in neuronale circuits. Een ding dat echter duidelijk is, is dat de effecten van prenatale stress anders lijken te zijn dan die van stress bij volwassenen. Bijvoorbeeld, Liston et al. (2006) toonde voor het eerst aan dat stress bij volwassenen leidde tot een afname in dendritische vertakking en ruggengraatdichtheid in mPFC, maar een toename van OFC.

We zijn ons bewust van slechts één onderzoek naar de effecten van vroege postnatale stress (maternale scheiding) op synaptische organisatie in volwassen hersenen. Dus, Muhammad & Kolb (2011) ontdekte dat maternale scheiding verhoogde ruggengraatdichtheid bij mPFC, OFC en NAcc bij volwassen ratten. Wat nog moet worden bepaald na prenatale of kinderstress, is hoe deze verschillen in synaptische veranderingen betrekking hebben op later gedrag of hoe plastic de neuronen zullen zijn in reactie op andere ervaringen zoals complexe huisvestings-, spel- of baby-ouderrelaties. Dergelijke studies zijn ongetwijfeld de kraker van toekomstige studies.

7. Darmflora

Direct na de geboorte worden zoogdieren snel bevolkt door verschillende inheemse microben. Deze microben beïnvloeden de ontwikkeling van veel lichaamsfuncties. Zo hebben darmmicrobiota systemische effecten op de leverfunctie (bijv. Björkholm et al., 2009). Omdat er een bekende relatie is tussen neurologische aandoeningen zoals autisme en schizofrenie en microbioale pathogene infecties tijdens de perinatale periode (bijv. Finegold et al., 2002; Mittal, Ellman en Cannon, 2008), Diaz Heijtz et al. (in de pers) vroeg zich af of dergelijke infecties de ontwikkeling van hersenen en gedrag zouden kunnen veranderen. Zij doen. De auteurs vergeleken metingen van zowel motorisch gedrag als hersenen in muizen die zich met of zonder normale darmmircrobiota ontwikkelden. De auteurs ontdekten dat darmbacteriën signaleringsroutes, de omzet van neurotransmitters en de productie van synaptische verwante eiwitten in cortex en striatum in ontwikkelende muizen beïnvloeden en deze veranderingen waren geassocieerd met veranderingen in motorische functies. Dit is een spannende bevinding omdat het inzicht geeft in de manier waarop infecties tijdens de ontwikkeling de hersenontwikkeling en het daaropvolgende gedrag van volwassenen zouden kunnen veranderen.

8. Dieet

Er is uitgebreide literatuur over de effecten van eiwit- en / of calorierijke diëten op de ontwikkeling van hersenen en gedrag (bijv. Lewis, 1990) maar er is veel minder bekend over de effecten van verbeterde voeding op de ontwikkeling van de hersenen. Er wordt algemeen aangenomen dat het lichaam beter geneest wanneer het goede voeding krijgt, dus het is redelijk om te voorspellen dat de hersenontwikkeling kan worden vergemakkelijkt door vitamine- en / of mineralensupplementen. Dieetsupplementen met choline gedurende de perinatale periode veroorzaken een verscheidenheid aan veranderingen zowel in gedrag als in hersenen (Meck & Williams, 2003). Perinatale chinesuppletie leidt bijvoorbeeld tot een verbeterd ruimtelijk geheugen in verschillende spatiale navigatietests (bijv. Meck & Williams, 2003; Tees, en Mohammadi, 1999) en verhoogt de niveaus van zenuwgroeifactor (NGF) in de hippocampus en neocortex (bijv. Sandstrom, Loy, & Williams, 2002). Halliwell, Tees en Kolb (2011) deed vergelijkbare onderzoeken en vond dat de choline-suppletie de dendritische lengte over de hersenschors en in CA1-pyramidale neuronen in de hippocampus deed toenemen.

Halliwell (2011) heeft ook de effecten bestudeerd van de toevoeging van een vitamine / mineraalsupplement aan het voedsel van zogende ratten. Ze koos ervoor om een ​​voedingssupplement te gebruiken waarvan is gemeld dat het de stemming en agressie verbetert bij volwassenen en adolescenten met verschillende aandoeningen (Leung, Wiens & Kaplan, 2011) en verminderde woede, activiteitsniveaus en sociale terugtrekking bij autisme met een toename van spontaniteit (Mehl-Madrona, Leung, Kennedy, Paul en Kaplan, 2010). Analyse van het volwassen nageslacht van zogende ratten waaraan hetzelfde supplement werd toegediend, vond een toename van de dendritische lengte in neuronen in mPFC en pariëtale cortex maar niet in OFC. Bovendien was het dieet effectief in het omkeren van de effecten van milde prenatale stress op de reductie van dendritische lengte in OFC.

Er is nog veel te leren over de effecten van voedingsbeperkingen en supplementen op de ontwikkeling van neuronale netwerken en gedrag. Beide procedures veranderen de hersenontwikkeling, maar zoals bij veel van de andere factoren die hier worden besproken, hebben we geen duidelijk beeld van hoe de vroege ervaringen zullen reageren op latere ervaringen, zoals psychoactieve drugs, om hersenen en gedrag te veranderen.

We willen zowel NSERC als CIHR bedanken voor hun langetermijnondersteuning voor de onderzoeken met betrekking tot ons werk die in dit overzicht zijn besproken. We danken ook Cathy Carroll, Wendy Comeau, Dawn Danka, Grazyna Gorny, Celeste Halliwell, Richelle Mychasiuk, Arif Muhammad en Kehe Xie voor hun vele bijdragen aan de studies.

• Anda RF, Felitti VJ, Bremner JD, Walker JD, Whitfield C, Perry BD, Giles WH. De blijvende effecten van misbruik en aanverwante bijwerkingen in de kindertijd. Een convergentie van bewijsmateriaal uit neurobiologie en epidemiologie. Europees Archief voor Psychiatrie en Klinische Neurowetenschappen. 2006, 256: 174-186. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Baranauskas G. Pijn-geïnduceerde plasticiteit in het ruggenmerg. In: Shaw CA, McEachern J, redacteuren. Op weg naar een theorie van neuroplasticiteit. Philadelphia, PA: Psychology Press; 2001. pp. 373-386.
• Bell HC, Pellis SM, Kolb B. Jeugdige peer-play-ervaring en de ontwikkeling van de orbitofrontale en mediale prefrontale cortex. Behavioral Brain Research. 2010, 207: 7-13. [PubMed]
• Black JE, Kodish IM, Grossman AW, Klintsova AY, Orlovskaya D, Vostrikov V, Greenough WT. Pathologie van laag-V-pyramidale neuronen in de prefrontale cortex van patiënten met schizofrenie. American Journal of Psychiatry. 2004, 161: 742-744. [PubMed]
• Blumberg MS, Freeman JH, Robinson SR. Een nieuwe grens voor ontwikkelingsgerichte gedragsneurowetenschappen. In: Blumberg MS, Freeman JH, Robinson SR, editors. Oxford Handbook of Developmental Behavioral Neuroscience. New York, NY: Oxford University Press; 2010. pp. 1-6.
• Björkholm B, Bok CM, Lundin A, Rafter J, Hibberd ML, Pettersson S. Intestinale microbiota reguleren xenobiotisch metabolisme in de lever. PLoS ONE. 2009, 4: e6958. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Cameron NM, Champagne FA, Carine P, Fish EW, Ozaki-Kuroda K, Meaney M. Het programmeren van individuele verschillen in verdedigingsreacties en reproductieve strategieën bij een rat door variaties in de moederzorg. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2005, 29: 843-865. [PubMed]
• Comeau W, Hastings E, Kolb B. Differentiaaleffect van pre- en postnatale FGF-2 na mediaal prefrontaal corticaal letsel. Behavioral Brain Research. 2007, 180: 18-27. [PubMed]
• Comeau WL, McDonald R, Kolb B. Leren-geïnduceerde veranderingen in prefrontale corticale circuits. Behavioral Brain Research. 2010, 214: 91-101. [PubMed]
• Comeau W, Kolb B. Juveniele blootstelling aan methylfenidaat blokkeert later ervaringafhankelijke plasticiteit op volwassen leeftijd. 2011. Manuscript in inzending.
• Diaz Heijtz R, Kolb B, Forssberg H. Kan een therapeutische dosis amfetamine tijdens de pre-adolescentie het patroon van synaptische organisatie in de hersenen wijzigen? European Journal of Neuroscience. 2003, 18: 3394-3399. [PubMed]
• Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, Pettersson S. Normale darmmicrobiota moduleert de ontwikkeling en het gedrag van de hersenen. Proceedings van de National Academy of Science (VS) (in druk). [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Eriksson PS, Perfi lieva E, Björk-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH. Neurogenese in de volwassen menselijke hippocampus. Natuurgeneeskunde. 1998, 4: 1313-1317. [PubMed]
• Fenoglio KA, Brunson KL, Baram TZ. Hippoportaalneuroplasticiteit veroorzaakt door stress in het begin van de bevalling: functionele en moleculaire aspecten. Grenzen in de neuroendocrinologie. 2006, 27: 180-192. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Fenoglio KA, Chen Y, Baram TZ. Neuroplasticiteit van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras vroeg in het leven vereist recurrente rekrutering van stressregulerende hersenregio's. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 2434-2442. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Finegold SM, Molitoris D, Song Y, Liu C, Vaisanen ML, Bolte E, Kaul A. Gastro-intestinale microflora-onderzoeken bij laat optredend autisme. Klinische infectieziekten. 2002; 35 (Suppl 1): S6-S16. [PubMed]
• Frost DO, Cerceo S, Carroll C, Kolb B. Vroegtijdige blootstelling aan haloperidol of olanzapine induceert langdurige dendritische veranderingen. Synapse. 2009, 64: 191-199. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Gibb R. Perinatale ervaring en herstel van hersenletsel. 2004. Niet-gepubliceerd proefschrift, University of Lethbridge, Canada.
• Gibb R, Gonzalez CLR, Wegenast W, Kolb B. Tactiele stimulatie vergemakkelijkt herstel na corticale verwonding bij volwassen ratten. Behavioral Brain Research. 2010, 214: 102-107. [PubMed]
• Giffin F, Mitchell DE. De mate van herstel van het gezichtsvermogen na vroege monoculaire deprivatie bij kittens. Journal of Physiology. 1978, 274: 511-537. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Goldstein JM, Seidman LJ, Horton NJ, Makris N, Kennedy DN, Cainess VS, Tsuang MT. Normaal seksueel dimorfisme van het volwassen menselijke brein bepaald door in vivo magnetische resonantie beeldvorming. Cerebrale cortex. 2001, 11: 490-497. [PubMed]
• Gould E, Tanapat P, Hastings NB, Shors TJ. Neurogenese op volwassen leeftijd: een mogelijke rol bij leren. Trends in cognitieve wetenschap. 1999, 3: 186-192. [PubMed]
• Greenough WT, Black JE, Wallace CS. Ervaring en ontwikkeling van de hersenen. Ontwikkelingspsychobiologie. 1987, 22: 727-252. [PubMed]
• Greenough WT, Chang FF. Plasticiteit van synapsstructuur en patroon in de hersenschors. In: Peters A, Jones EG, editors. Cerebral Cortex, Vol 7. New York, NY: Plenum Press; 1989. pp. 391-440.
• Gregg CT, Shingo T, Weiss S. Neurale stamcellen van de voorhersenen van zoogdieren. Symposium van de Society of Experimental Biology. 2001, 53: 1-19. [PubMed]
• Halliwell CI. Behandelingsinterventies na prenatale stress en neonatale corticale verwonding. 2011. Niet-gepubliceerd proefschrift, University of Lethbridge, Canada.
• Halliwell C, Tees R, Kolb B. Prenatale behandeling met choline verbetert het herstel van perinatale frontale schade bij ratten. 2011. Manuscript in inzending.
• Hamilton D, Kolb B. Nicotine, ervaring en plasticiteit van het brein. Gedrags-neurowetenschap. 2005, 119: 355-365. [PubMed]
• Harlow HF, Harlow MK. De affectieve systemen. In: Schier A, Harlow HF, Stollnitz F, redacteuren. Gedrag van niet-menselijke primaten. Vol. 2. New York, NY: Academic Press; 1965.
• Hebb DO. De organisatie van gedrag. New York, NY: McGraw-Hill; 1949.
• Hofer MA, Sullivan RM. Op weg naar een neurobiologie van gehechtheid. In: Nelson CA, Luciana M, redacteuren. Handbook of Developmental Cognitive Neuroscience. Cambridge, MA: MIT Press; 2008. pp. 787-806.
• Jacobs B, Scheibel AB. Een kwantitatieve dendritische analyse van het gebied van Wernicke bij mensen. I. Levensduurveranderingen. Journal of Comparative Neurology. 1993, 327: 383-396. [PubMed]
• Kempermann G, Gage FH. Nieuwe zenuwcellen voor het volwassen brein. Wetenschappelijke Amerikaan. 1999, 280 (5) 48-53. [PubMed]
• Kolb B. Plasticiteit en gedrag van hersenen. Mahwah, NJ: Erlbaum; 1995.
• Kolb B, Cioe J, Comeau W. Contrasterende effecten van motorische en visuele leertaken op dendritische arborisatie en ruggengraatdensiteit bij ratten. Neurobiologie van leren en geheugen. 2008, 90: 295-300. [PubMed]
• Kolb B, Gibb R. Tactiele stimulering vergemakkelijkt functioneel herstel en dendritische verandering na neonatale mediale frontale of posterieure pariëtale laesies bij ratten. Behavioral Brain Research. 2010, 214: 115-120. [PubMed]
• Kolb B, Gibb R, Gorny G. Ervaringsafhankelijke veranderingen in de dichtheid van dendritische as en wervelkolom in neocortex variëren met leeftijd en geslacht. Neurobiologie van leren en geheugen. 2003a; 79: 1-10. [PubMed]
• Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamine of cocaïne beperkt het vermogen van latere ervaringen om structurele plasticiteit in de neocortex en nucleus accumbens te bevorderen. Proceedings van de National Academy of Science (VS) 2003b; 100: 10523-10528. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Kolb B, Gibb R, Pearce S, Tanguay R. Prenatale blootstelling aan voorgeschreven medicijnen verandert herstel na vroeg hersenletsel bij ratten. Society for Neuroscience Abstracts. 2008, 349: 5.
• Kolb B, Morshead C, Gonzalez C, Kim N, Shingo T, Weiss S. Groeifactor-gestimuleerde generatie van nieuw corticaal weefsel en functioneel herstel na beroertebeschadiging van de motorische cortex van ratten. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 2007, 27: 983-997. [PubMed]
• Kolb B, Stewart J. Sekse-gerelateerde verschillen in dendritische vertakking van cellen in de prefrontale cortex van ratten. Journal of Neuroendocrinology. 1991, 3: 95-99. [PubMed]
• Kolb B, Whishaw IQ. Fundamentals of Human Neuropsychology. 6e editie. New York, NY: Worth; 2009.
• Leung BM, Wiens KP, Kaplan BJ. Verlengt de suppletie van prenatale micronutriënten de geestelijke ontwikkeling van kinderen? Een systematische review. BCM Zwangerschap Bevalling. 2011, 11: 1-12. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Lewis PD. Voeding en anatomische ontwikkeling van de hersenen. In: van Gelder NM, Butterworth RF, Drujan BD, redacteuren. (Mal) Nutrition and the Infant Brain. New York, NY: Wiley-Liss; 1990. pp. 89-109.
• Liston C, Miller MM, Godwater DS, Radley JJ, Rocher AB, Hof PR, McEwen BS. Stress-geïnduceerde veranderingen in de prefrontale corticale dendritische morfologie voorspellen selectieve stoornissen in perceptuele aandachtsset-verschuiving. Journal of Neuroscience. 2006, 26: 7870-7874. [PubMed]
• Mattson MP, Duan W, Chan SL, Guo Z. In: Toward a Theory of Neuroplasticity. Shaw CA, McEachern J, redacteuren. Philadelphia, PA: Psychology Press; 2001. pp. 402-426.
• Meck WH, Williams CL. Metabolische imprinting van choline op basis van beschikbaarheid tijdens de zwangerschap: implicaties voor het geheugen en aandachtsprocessen over de hele levensduur. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2003, 27: 385-399. [PubMed]
• Mehl-Madrona L, Leung B, Kennedy C, Paul S, Kaplan BJ. Micronutriënten versus standaard medicatiebeheer bij autisme: een naturalistische case-control studie. Journal of Child Adolescent Psychopharmacology. 2010, 20: 95-103. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Mittal VA, Ellman LM, Cannon TD. Gen-omgeving interactie en covariatie bij schizofrenie: de rol van obstetrische complicaties. Schizophrenia Bulletin. 2008, 34: 1083-1094. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Muhammad A, Hossain S, Pellis S, Kolb B. Tastbare stimulatie tijdens ontwikkeling verzwakt amfetamine sensibilisatie en verandert de neuronale morfologie. Gedrags-neurowetenschap. 2011, 125: 161-174. [PubMed]
• Muhammad A, Kolb B. Milde prenatale stress moduleert het gedrag en de dichtheid van de wervelkolom van de wervelkolom zonder de sensibilisatie van amfetamine te beïnvloeden. Developmental Neuroscience (in druk). [PubMed]
• Muhammad A, Kolb B. Maternale scheiding veranderde het gedrag en de dichtheid van de wervelkolom van de wervelkolom zonder de sensibilisatie van amfetamine te beïnvloeden. Behavioral Brain Research. 2011, 223: 7-16. [PubMed]
• Murmu M, Salomon S, Biala Y, Weinstock M, Braun K, Bock J. Veranderingen in ruggengraat dichtheid en dendritische complexiteit in de prefrontale cortex bij nakomelingen van moeders blootgesteld aan stress tijdens de zwangerschap. European Journal of Neuroscience. 2006, 24: 1477-1487. [PubMed]
• Mychasiuk R, Gibb R, Kolb B. Prenatale omstanderstress induceert neuroanatomische veranderingen in de prefrontale cortex en de hippocampus van zich ontwikkelende nakomelingen van ratten. Hersenenonderzoek. 2011, 1412: 55-62. [PubMed]
• Myers MM, Brunelli SA, Squire JM, Shindledecker R, Hofer MA. Moederlijk gedrag van SHR-ratten in relatie tot de bloeddruk van het nageslacht. Ontwikkelingspsychobiologie. 1989, 22: 29-53. [PubMed]
• Nemati F, Kolb B. Schade aan de motorcortex heeft verschillende gedrags- en anatomische effecten bij jonge en adolescente ratten. Gedrags-neurowetenschap. 2010, 24: 612-622. [PubMed]
• O'Hare ED, Sowell ER. Beeldvorming van ontwikkelingsveranderingen in grijze en witte materie in het menselijk brein. In: Nelson CA, Luciana M, redacteuren. Handbook of Developmental Cognitive Neuroscience. Cambridge, MA: MIT Press; 2008. pp. 23-38.
• Pellis SM, Hastings E, Takeshi T, Kamitakahara H, Komorowska J, Forgie ML, Kolb B. De effecten van orbitale frontale cortexschade op de modulatie van verdedigende reacties door ratten in een speelse en niet-speelse sociale context. Gedrags-neurowetenschap. 2006, 120: 72-84. [PubMed]
• Pellis S, Pellis V. The Playful Brain. New York, NY: Oneworld-publicaties; 2010.
• Prusky GT, Silver BD, Tschetter WW, Alam NM, Douglas RM. Ervaring-afhankelijke plasticiteit van het openen van de ogen maakt een duurzame visuele cortex-afhankelijke verbetering van de bewegingsvisie mogelijk. Journal of Neuroscience. 2008, 28: 9817-9827. [PubMed]
• Raison C, Capuron L, Miller AH. Cytokines zingen de blues: ontsteking en de pathogenese van depressie. Trends in immunologie. 2006, 27: 24-31. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Rampon C, Jiang CH, Dong H, Tang YP, Lockart DJ, Schultz PG, Hu Y. Effecten van omgevingsverrijking op genexpressie in de hersenen. Procedures van de National Academy of Science (VS) 2000; 97: 12880-12884. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Robinson TE, Kolb B. Structurele plasticiteit geassocieerd met drugs van misbruik. Neurofarmacologie. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
• Sandstrom NJ, Loy R, Williams CL. Prenatale choline-suppletie verhoogt de NGF-waarden in de hippocampus en de frontale cortex van jonge en volwassen ratten. Hersenenonderzoek. 2002, 947: 9-16. [PubMed]
• Schanberg SM, Field TM. Zintuiglijke deprivatie stress en aanvullende stimulatie bij de rattenjong en te vroeg geboren neonaten bij de mens. Kinder ontwikkeling. 1987, 58: 1431-1447. [PubMed]
• Sirevaag AM, Greenough WT. Een multivariate statistische samenvatting van synaptische plasticiteitsmetingen bij ratten blootgesteld aan complexe, sociale en individuele omgevingen. Hersenenonderzoek. 1987, 441: 386-392. [PubMed]
• Tees RC, Mohammadi E. De effecten van neonatale choline-voedingssupplementen op volwassen ruimtelijk en configuratiegericht leren en geheugen bij ratten. Ontwikkelingspsychobiologie. 1999, 35: 226-240. [PubMed]
• Teskey GC, Monfils MH, Silasi G, Kolb B. Neocorticale aanmaak is geassocieerd met tegengestelde veranderingen in dendritische morfologie in neocorticale laag V en striatum van neocorticale laag III. Synapse. 2006, 59: 1-9. [PubMed]
• Teskey GC. Gebruik maken van aanmaak om de neuroplastische veranderingen te modelleren die geassocieerd zijn met leren en geheugen, neuropsychiatrische stoornissen en epilepsie. In: Shaw CA, McEachern JC, editors. Op weg naar een theorie van neuroplasticiteit. Philadelphia, PA: Taylor en Francis; 2001. pp. 347-358.
• van den Bergh BR, Marcoen A. Hoge antenatale maternale angst is gerelateerd aan ADHD-symptomen, externaliserende problemen en angst bij 8- en 9-jarigen. Kinder ontwikkeling. 2004, 75: 1085-1097. [PubMed]
• Weaver ICG, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szf M, Meaney MJ. Epigenetische programmering door maternaal gedrag. Nature Neuroscience. 2004, 7: 847-854. [PubMed]
• Weaver ICG, Meaney M, Szf M. Maternale zorg effecten op de maternale transcriptoom en angst-gemedieerde gedrag bij de nakomelingen die omkeerbaar zijn in de volwassenheid. Procedures van de National Academy of Science (VS) 2006; 103: 3480-3486. [PMC gratis artikel] [PubMed]
• Weinstock M. De langetermijngedragsgevolgen van prenatale stress. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2008, 32: 1073-1086. [PubMed]
• Wiesel TN, Hubel DH. Enkelvoudige celresponsen in de gestrekte cortex van kittens zonder visie in één oog. Journal of Neurophysiology. 1963, 26: 1003-1017. [PubMed]