Kan het verband tussen drugsverslaving op volwassen leeftijd en middelengebruik in de adolescentie het gevolg zijn van een vervaging van de grenzen tussen stimulerende en hedonische processen? (2019)

Een korte geschiedenis van beloningsverwerking voor volwassenen: de dopamine-hypothese van beloning

In 1978 stelde Roy Wise de dopamine-hypothese van beloning voor, waarin stond dat dopamine-transmissie alle vormen van beloning bemiddelde.15 Destijds leek de hypothese te worden ondersteund door bewijsmateriaal dat de mesolimbische dopamine-route impliceerde bij gemotiveerd gedrag. Het mesolimbische pad verbindt het ventrale tegmentale gebied (VTA) met de nucleus accumbens (NaC).16 Activering van deze route leidt tot verhoogde afgifte van dopamine in de NaC. Deze verhoogde afgifte van dopamine verhoogt de saillantie van beloningen en beloningsgerelateerde stimuli om versterking, doelgericht en gewoontegedrag te vergemakkelijken.17 De nigrostriatale weg verbindt de substantia nigra met het dorsale striatum. Dit pad regelt de productie van beweging, die ook betrokken is bij gewoontegedrag.18 Het mesocorticale pad verbindt de VTA met de prefrontale cortex (PFC). Dit pad is betrokken bij cognitieve controle en is dus nauw verbonden met het mesolimbische pad.19 Bovendien bemiddelt dopamine in de basolaterale amygdala (BLA) het willen en stimuleren van leren.20

Olds & Milner ontdekten dat volwassen ratten met elektroden die op verschillende plaatsen in hun hersenen waren geïmplanteerd, op een hendel zouden drukken om zichzelf te stimuleren, een fenomeen dat bekend staat als intra-craniale zelfstimulatie (ICSS).21 Latere studies ontdekten dat elektroden geïmplanteerd langs de mesolimbische dopamine-route de grootste toename in ICSS mogelijk maakten. De stimulerende elektroden bleken extracellulaire dopamine binnen deze route te verhogen,22 die de hefboomwerking in de ratten leek te versterken. ICSS-gegevens hebben dus dopamine gekoppeld aan de versterkende eigenschappen van beloningen.

De theorie van Wise werd ook ondersteund door microdialyseonderzoeken in de hersenen. Bij volwassen mannelijke ratten, Di Chiara & Imperato23 ontdekte dat de dopaminewaarden vóór en tijdens seksueel gedrag in de NaC toenamen. Bovendien ontdekten Pfaus et al dat geneesmiddelen die gewoonlijk betrokken zijn bij stoornissen in het middelengebruik, zoals opiaten, alcohol en amfetamine, ook extracellulaire dopamine in de NaC van volwassen ratten verhoogden.24 Dit bewijs toonde aan dat accumulatie van dopamine gecorreleerd was met beloning.

Studies over zelfbeheer ondersteunden ook de theorie van Wise. Toen bijvoorbeeld Hoebel et al canules in de NaC van volwassen ratten implanteerden en de zelftoedieningspercentages van amfetamine en zoutoplossing bepaalden, handhaafden de ratten hogere snelheden van hefboomdrukken om zelf amfetamine toe te dienen.25 Bovendien ontdekten Yokel & Wise dat neuroleptica (D₂R-antagonisten) verlagen de snelheid van zelftoediening van amfetamine bij volwassen ratten.26 Bij lage doses neuroleptica verhoogden ratten hun hefboomwerking om het antagonisme te overwinnen (een verschuiving naar rechts in de dosis-responscurve). Maar bij hoge doses neuroleptica verminderden ratten hun reactiesnelheid aanzienlijk. De neuroleptica bleken daarom de lonende eigenschappen van amfetamine te verminderen en dus de zelftoediening te verminderen. Al met al suggereerde dit bewijs dat dopamine de versterkende effecten van amfetamine bemiddelde.

Er waren echter verschillende beperkingen aan Wise's dopamine-hypothese van beloning. Ten eerste bleek dopamine niet noodzakelijk te zijn voor de zelftoediening van alle geneesmiddelen. Dopamine-receptorantagonisme veroorzaakte geen dosisafhankelijke compenserende verhogingen van heroïne-zelftoediening, terwijl MOR (mu-opioïde-receptor) antagonisme met naltrexon dat wel deed,27 wat suggereert dat de primaire versterkende effecten van heroïne niet werden gemedieerd door dopamine-signalering, maar eerder door opiaat-signalering.

Ten tweede was het niet mogelijk om mechanismen van willen en leuk te scheiden tijdens ICSS en zelftoedieningsexperimenten, waardoor het ongeldig was om te concluderen dat dopamine alle aspecten van beloning bemiddelde. Latere studies zijn erin geslaagd mechanismen van het ontbreken van voedselliefde bij ratten te scheiden.28 Pasgeboren mensen en knaagdieren maken kenmerkende affectieve reacties op zoete en bittere smaken: positieve reacties op zoete prikkels zijn onder meer likken van de poot en tonguitsteeksel, terwijl negatieve reacties op bittere smaken gapen en hoofdschudden omvatten.21 Deze orofaciale maatregelen zijn op grote schaal gebruikt om het neurocircuit te bestuderen dat de voorkeur voor voedselbeloningen regelt. Pecina et al. Gaven ratten pimozide, een dopaminereceptorantagonist, en vonden dat de ratten geen veranderingen vertoonden in orofaciale reacties op smakelijk voedsel.29 Dit suggereerde dat dopamine geen invloed heeft op de hedonische waardering van voedselbeloning. In plaats daarvan lijkt opiaatsignalering een rol te spelen, zoals blijkt uit het feit dat MOR-agonisme orofaciale reacties op smakelijk voedsel bij ratten verhoogt.30 Het is echter belangrijk op te merken dat orofaciale reacties tot expressie worden gebracht bij pasgeborenen zonder cortex en gedegenereerde dieren.12 Daarom kunnen deze gegevens alleen niet worden gebruikt om conclusies te trekken over subjectief plezier bij mensen, omdat dit gedrag niet afhankelijk is van hogere cognitieve functies.

Bij mensen kunnen willen en liken worden gedissocieerd met behulp van subjectieve rapporten. L-Dopa is bijvoorbeeld een medicijn dat de niveaus van dopamine in de hersenen verhoogt, maar menselijke patiënten die L-Dopa krijgen om de ziekte van Parkinson te behandelen, melden zelf geen toename van genot.31 Dit geeft aan dat dopamine niet altijd gecorreleerd is met beloning, wat de sterkte van de relatie tussen dopamine en beloning betwist, die Wise probeerde vast te stellen.

Hedonische processen bij volwassenen

Endogene opiaten lijken een belangrijke rol te spelen in hedonische processen. Injecties van MOR en DOR (delta-opioïde-receptor) agonisten in het rostrodorsale kwadrant van de NaC mediale shell verbeteren orofaciale reacties op zoete smaken bij ratten, terwijl KOR (kappa-opioïde-receptor) agonisme in dezelfde regio aversie veroorzaakt.17 Bovendien blokkeert MOR-agonisme in het posterieure ventrale pallidum (VP) van ratten, een belangrijke outputstructuur van de NaC, de normale verhogingen die te zien zijn aan sucrose zoals gewenst in hongerige staten.36 Al met al laten deze gegevens zien dat het rostrodorsale kwadrant van de NaC-mediale schaal en de posterieure VP hedonische hotspots zijn en dat opioïde neurotransmissie binnen deze hotspots codeert voor voedsel.

Er zijn twee hedonische hotspots in de hersenen. De NaC mediale shell hotspot, ongeveer één millimeter in volume in ratten gekubeerd, bevindt zich in het rostrodorsale kwadrant van de shell. De tweede hotspot bevindt zich in het achterste ventrale pallidum. MOR en DOR en signalering binnen deze hotspots verhogen de sympathie terwijl KOR-stimulatie aversie veroorzaakt.17 Omgekeerd bestaan ​​hedonische coldspots; MOR- en DOR-signalering in deze coldspots onderdrukken de voorkeur. De coldspots bevinden zich in de caudale NaC-schil en het voorste ventrale pallidum.37 De hotspots in de VP en NaC zijn verbonden; als opiaten-signalering in één gebied wordt geblokkeerd, kan een toename van de voorkeur niet worden geproduceerd.17 Opiaatneurotransmissie over de NaC en VP verbetert of onderdrukt de sympathie afhankelijk van waar precies de stimulatie plaatsvindt; op deze manier wordt een affectief toetsenbord geproduceerd op deze sites.28 Bovendien wordt het glutamatergische circuit van de laterale hypothalamus (LH) naar de VTA gemoduleerd door orexin.38 Orexin van de LH werkt hier om subjectieve voorkeuren tijdens perioden van honger te vergroten.

De bevindingen die opiaten koppelen aan hedonische processen zijn ook gerepliceerd bij menselijke proefpersonen. Ziauddeen et al. Gaven eetbuien van 18 – 60 MOR-antagonist GSK1521498.39 In vergelijking met controles vertoonden binge-eters van het medicijn significante dalingen van hun zelfgerapporteerde hedonische reacties op gezoete voedingsmiddelen.

Alles bij elkaar genomen is er bewijs voor een dissociatie tussen stimulerende en hedonische processen, waarbij dopamine de eerstgenoemde regelt en opiaten de tweede (Figuur 1). Dit verklaart echter niet waarom cocaïnegebruikers zelf vaak gevoelens van high en euforie rapporteren wanneer cocaïne in de eerste plaats is om extracellulaire dopamine-niveaus te verhogen.40 Vandaar dat deze dissociatie nader moet worden bekeken.

Niet zo subtiele nuances

Dopamine-signalering domineert momenteel de theoretische kaders voor stimuleringsprocessen. Een groeiend werk suggereert echter dat opiaatsignalering ook een rol speelt. Onder een tweede-orde versterkingsschema, verminderden ratten die MOR-antagonist GSK1521498 kregen hun voedselzoekgedrag sterk voordat voedselpresentatie werd gegeven.46 Tweede-orde versterkingsschema's zijn metingen van cue-gecontroleerd zoeken. Cue-gestuurd zoekgedrag wordt gedacht te worden geregeld door dopamine neurotransmissie, maar in dit experiment slaagde GSK1521498 erin dit gedrag te verminderen. Dit laat zien dat opiaten een rol spelen in anticiperende mechanismen. De vermindering van zoekgedrag zou kunnen worden veroorzaakt door de actie van GSK1521498 op MOR's op GABAergic interneurons in de VTA of veranderingen in de invloed die geconditioneerde stimuli hebben op instrumentele respons.

Opioïde activiteit bij MOR's op GABAergic interneurons in de VTA leidt indirect tot een toename van dopamine-afgifte in de NaC met als hoogtepunt een toename van de motivatie. Opiaten remmen de GABAergic interneuronen, die VTA dopamine-neuronen remmen.47 Opiaten werken ook rechtstreeks in op MOR's op NaC-neuronen en in veel andere regio's. De opiaatreceptoren en dopamine-receptoren op NaC-neuronen signaleren via Gi; dus wordt de signalering verbeterd.47

GSK1521498 werkt daarom door de indirecte en directe werking van opiaten bij MOR's in deze route te remmen. Er is echter een alternatieve verklaring voor de vermindering van zoekgedrag die GSK1521498 veroorzaakt. MOR's in de BLA zijn nodig voor stimulerend leren.22,36 Stimulerend leren is een proces waarbij de positieve effecten van een beloning worden gecodeerd als stimulerende waarde voor toekomstig gedrag dat beloningen zoekt. Vandaar dat antagonisme in de BLA de codering van instrumentele associaties zou kunnen verzwakken, wat zou leiden tot een vermindering van zoekgedrag. Een studie die de effecten van gelokaliseerde en systemische MOR-antagonistenactie vergelijkt, zou helpen de effecten van opiaten op zoekgedrag beter te analyseren.

Er zijn andere sites waar opioïde neurotransmissie stimulerende processen kan bemiddelen. Ten eerste ondersteunt bewijs de rol van opiaten in stimuleringsprocessen in de DLS. In een autoshaping-experiment waarbij MOR-agonist DAMGO in de DLS van ratten werd geïnjecteerd, bleek het zoekgedrag specifiek te zijn voor elke rat. Sommige ratten liepen over naar de doelschotel in afwachting van beloning, terwijl anderen overliepen naar de CS-hendel. DAMGO-injecties verhoogden de cue-gecontroleerde aanpak bij beide soorten ratten. Dit laat zien dat MOR-agonisme binnen de DLS een rol speelt in smakelijke processen.35 Bovendien is van MOR-agonisme in de centrale kern van de amygdala (CeN) ook gevonden dat het de stimulans van beloning-gepaarde signalen verhoogt en het zoekgedrag bij ratten verhoogt.22

Bij mensen zijn alleen systemische manipulaties uitgevoerd. Cambridge et al. Gaven GSK1521498 aan patiënten met matig eetgedrag.48 In vergelijking met controles toonden patiënten die het medicijn kregen minder moeite om beelden van smakelijk voedsel op hun schermen te houden met behulp van een grijpkrachttransducer. Dit toont aan dat het medicijn de bereidheid om te werken voor de lonende stimuli verminderde en geeft aan dat het medicijn en dus opiaten een rol spelen in stimuleringsmechanismen. De rol die opiaten spelen lijkt echter complex te zijn, aangezien Ziauddeen et al meldden dat GSK1521498 niet verschilde van de placebo wat betreft de effecten op gewicht, vetmassa en eetaanvallen van eetbuien.39 MOR-antagonisten hebben dus een gemengde effectiviteit op gemotiveerd gedrag in de praktijk.

Samenvattend suggereert bewijs dat zowel opiaten als dopamine in bepaalde situaties zowel willen als willen bemiddelen. Er zijn ook aanwijzingen dat sympathie onze cognitieve beoordeling is van zowel stimulerende als hedonische processen. Er is dus een overlap tussen incentive- en hedonische processen. Deze overlap in beloningscircuits voor volwassenen zou belangrijke implicaties kunnen hebben voor het analyseren van theorieën over beloningscircuits voor adolescenten.

Verminderde cognitieve controle

Verminderde cognitieve controle tijdens de adolescentie lijkt ook toe te voegen aan de escalatie van het zoeken naar sensaties gezien in deze periode. Normaal gesproken is de ontwikkeling van de PFC langdurig, eindigend in de late adolescentie.59 Naarmate de PFC rijpt, worden uitvoerende functies zoals remming en planning verbeterd.60 Dit helpt te verklaren waarom het zoeken naar sensatie afneemt bij het benaderen van de volwassenheid.

Regelgevingsmechanismen binnen de NaC

De rol die de PFC speelt in de top-downcontrole van impulsiviteit wordt algemeen erkend. Er zijn echter aanwijzingen dat de NaC ook bottom-up kan bijdragen.62 Ten eerste lijkt de NaC-kern belangrijk te zijn voor de regulatie van impulsiviteit. In een mate van keuze-impulsiviteit kregen aan voedsel gebonden adolescente ratten de keuze tussen een hendel die 4 voedselpellets na een vertraging afleverde en een hendel die onmiddellijk één kleine voedselpellet afleverde. Excitotoxische laesies van de NaC-kern verslechterden het vermogen van de ratten om de vertraagde grotere beloning te kiezen.63 Deze gegevens suggereren dat de NaC-kern een rol speelt bij het reguleren van impulsiviteit.

Verdere studies hebben aangetoond dat dopaminerge transmissie betrokken is bij deze regulerende mechanismen. Besson et al. Gebruikten in-situ hybridisatie om de expressie van dopamine D te meten₂-receptorniveaus in de hersenen van ratten met hoge impulsiviteit en lage impulsiviteit.64 Ratten met een hoge impulsiviteit hadden lagere niveaus van dopamine D₂-receptor mRNA in het mesolimbische pad dan ratten met lage impulsiviteit. De auteurs hebben dit nader bestudeerd toen ze ratteninfusies met een hoge impulsiviteit van een D gaven₂/D₃-receptorantagonist in de NaC-kern of schaal en gemeten impulsiviteit bij een 5-keuze seriële reactietijdtaak.65 Infusies van NaC-kern verminderden de impulsiviteit aanzienlijk, terwijl infusies van NaC-shell de impulsiviteit verhoogden. Samen impliceren deze bevindingen accumulaire dopamine bij de regulatie van impulsiviteit.

Naast dopaminerge transmissie kan opioidergische transmissie binnen de NaC ook een rol spelen bij het reguleren van impulsiviteit. Olmstead et al. Trainden volwassen MOR- en DOR-knock-outmuizen in een neuspoke-taak die motorimpulsiviteit meet.66 MOR knock-out muizen vertoonden een verminderde motorimpulsiviteit terwijl de DOR knock-out muizen impulsiever waren dan controles. Deze gegevens suggereren dat MOR-signalering dient om impulsiviteit te verbeteren en DOR-signalering dient om deze te verlagen. Omdat de NaC-kern rijk is aan MOR's, is het waarschijnlijk dat opioidergische transmissie hier de effecten veroorzaakt die in deze studie zijn waargenomen. Studies die MOR-antagonisten in de NaC-kern of schaal toedienen en het meten van impulsiviteit bij ratten zouden helpen om de werking van opiaten hier te bevestigen. Het bestaande bewijsmateriaal suggereert echter nog steeds een overlap in de functies van de substraten die stimulerende en hedonische processen bemiddelen.

Overlap in de functie van substraten die stimulerende en hedonische substraten mediëren, draagt ​​daarom bij aan zowel de verhoogde zoektocht naar sensatie als de verhoogde impulsiviteit die wordt waargenomen in de adolescentie. Bovendien is de hyperactiviteit van mechanismen binnen de NaC onevenwichtig door een onrijp cognitief controlesysteem in de PFC. Daarom lijkt de dual-systems theorie een samenhangend verslag te geven van de sensatiezoekende en impulsiviteit die in de adolescentie wordt waargenomen. Het is echter belangrijk op te merken dat er inter-individuele verschillen zijn in de niveaus van deze eigenschappen tijdens de adolescentie. Sommige jongeren ervaren snelle veranderingen in hun niveau van zoeken naar sensatie en impulsiviteit terwijl ze de adolescentie passeren, terwijl anderen een constant niveau van deze eigenschappen handhaven met de leeftijd.5 Dit is belangrijk omdat deze eigenschappen voorspellende endofenotypen zijn bij drugsverslaving bij volwassenen. Verbanden tussen het beloningsprofiel bij volwassen drugsverslaving en de aanwezigheid van deze eigenschappen in de adolescentie kunnen ophelderen waarom de leeftijd van aanvang een belangrijke risicofactor is voor de ontwikkeling van verslaving.

Verminderde cognitieve controle

Het laatste kenmerk van volwassen drugsverslaving is verminderde cognitieve controle.68 De PFC onderwerpt functioneel functioneren. Afwijkingen in de PFC-functie spelen een rol bij de ontwikkeling van dwangmatig drugsgebruik. Goldstein et al. Rapporteerden dat verminderde dichtheid en dikte van PFC grijze stof bij drugsverslaafden in verband werd gebracht met verhoogde ernst en langere periodes van alcoholgebruiksstoornis en slechter uitvoerende functies.77 De effecten werden tot zes jaar na onthouding waargenomen. Deze gegevens suggereren dat de schade die drugs aan de PFC toebrengen, bijdraagt ​​aan het faciliteren en handhaven van verslaving op latere leeftijd. De langdurige aard van de effecten suggereert echter ook dat structurele afwijkingen in de dichtheid van PFC grijze stof een pre-disposing kwetsbaarheid kunnen zijn die aanwezig is vóór het nemen van drugs.

In de adolescentie is het functioneren van PFC ook niet optimaal. De ontwikkeling van de PFC duurt tot de vroege volwassenheid; dus neemt de cognitieve controle af tijdens de adolescentie. Deze verminderde cognitieve controle kan de toename van impulsiviteit en het zoeken naar sensaties halverwege de adolescentie vergemakkelijken. Adolescenten met een hoog niveau van beide eigenschappen kunnen het grootste risico lopen om drugsverslaving op latere leeftijd te ontwikkelen.

Misschien kan het bevorderen van cognitieve controle bij adolescenten met een verhoogd risico op volwassenheid het risico op het ontwikkelen van verslaving op volwassen leeftijd verminderen? Veelbelovend bewijs komt uit de proef van het HOPE-programma voor overtreders op proef, van wie velen volwassenen zijn met middelengebruik. Individuen in het programma moeten dagelijks een centrum bezoeken om te zien of ze een willekeurige drugstest moeten doen. Dit bevordert executief functioneren en cognitieve controle, aangezien individuen hun eigen gedrag moeten volgen en dagelijks proactief naar het centrum moeten komen. Het HOPE-programma werd een jaar lang gevolgd via willekeurige toewijzing. 13% van HOPE-leden slaagde voor hun drugstests in vergelijking met 46% van controles. Deze gegevens zijn veelbelovend omdat ze de kracht tonen die een verhoogde cognitieve controle kan hebben op de resultaten.48

Verder bewijs dat dit ondersteunt, is afkomstig van een gerandomiseerde controleproef met 732 middelbare schoolkinderen in Londen.78 Deelnemers die hoog scoorden op impulsiviteit, sensatie zoeken en andere persoonlijkheidsrisicofactoren voor middelenmisbruik werden toegewezen aan een controlegroep of een interventiegroep voor copingvaardigheden. De coping-vaardighedeninterventie was gericht op het onderwijzen van doelen stellen, bewustzijn van gedrag en vereenvoudigde CGT. De controlegroep had een hoger percentage drugsgebruik en gebruikte meer drugs dan de interventiegroep gedurende de follow-upperiode van twee jaar in vergelijking met de interventiegroep. Dit ondersteunt verder het idee dat het verbeteren van de cognitieve controle bij adolescenten die risico lopen, later het begin van een stoornis met middelengebruik zou kunnen voorkomen. Langere studies moeten ook worden uitgevoerd om de langetermijnpercentages van drugsgebruikers van dit type programma te beoordelen.