Abstract
Objectief
Epidemiologische studies tonen aan dat het experimenteren met verslavende middelen en het begin van verslavende aandoeningen voornamelijk geconcentreerd is in adolescentie en jongvolwassenheid. De auteurs beschrijven basis- en klinische gegevens die de neurologische ontwikkeling van adolescenten ondersteunen als een biologisch kritieke periode van grotere kwetsbaarheid voor het experimenteren met stoffen en het verwerven van stoornissen in het gebruik van middelen.
Methode
De auteurs bestudeerden recente literatuur over neurocircuits die ten grondslag liggen aan motivatie, impulsiviteit en verslaving, met een focus op studies die de neurologische ontwikkeling van adolescenten onderzoeken.
Resultaten
Adolescente neurologische ontwikkeling vindt plaats in hersengebieden die verband houden met motivatie, impulsiviteit en verslaving. De impulsiviteit van de adolescent en / of het zoeken naar nieuwe dingen als een tijdelijk kenmerk van eigenschappen kan deels worden verklaard door volwassenveranderingen in frontale corticale en subcorticale monoaminerge systemen. Deze ontwikkelingsprocessen kunnen met voordeel leerritmes bevorderen voor aanpassing aan volwassen rollen, maar kunnen ook een grotere kwetsbaarheid voor de verslavende werking van geneesmiddelen verlenen.
Conclusies
Een verkenning van ontwikkelingsveranderingen in het neurocircuit betrokken bij impulsbeheersing heeft significante implicaties voor het begrijpen van adolescentengedrag, kwetsbaarheid voor verslaving en het voorkomen van verslaving in adolescentie en volwassenheid.
Drugsstoornissen zijn een belangrijke oorzaak van medische morbiditeit, mortaliteit en gezondheidsuitgaven in de Verenigde Staten (1). Regionale beschikbaarheid van stoffen en maatschappelijke trends beïnvloeden de prevalentie van specifieke stoornissen in verband met middelengebruik (2). Drie belangrijke observaties suggereren dat de ontwikkelingsperioden van adolescentie en vroege volwassenheid primaire correlaten zijn van middelengebruik en verslavingsstoornissen, werkend over culturele trends en stoffen. Ten eerste vertonen adolescenten en jongvolwassenen over het algemeen een hogere mate van experimenteel gebruik en stoornissen in het gebruik van geneesmiddelen dan oudere volwassenen, zoals blijkt uit studies van de algemene bevolking van de laatste twee decennia en van het gebruik van alternatieve diagnostische criteria (3-5). Ten tweede hebben verslavende stoornissen die zijn vastgesteld bij volwassenen het vaakst begin in de adolescentie of jonge volwassenheid (6, 7). De meeste volwassen Amerikaanse rokers beginnen bijvoorbeeld te roken voordat zij 18 hebben (8), en het begin van dagelijks roken is ongebruikelijk na de leeftijd 25 (9). Meer dan 40% van volwassen alcoholisten ervaart alcoholisme-gerelateerde symptomen tussen 15 en 19 en 80% van alle gevallen van alcoholisme begint voor de leeftijd 30 (10). De mediane gerapporteerde leeftijd voor de start van het gebruik van illegale drugs bij volwassenen met stoornissen in het gebruik van middelen is 16 jaar, met 50% van de gevallen beginnend tussen de leeftijd 15 en 18 en zeldzame initiatie na de leeftijd 20 (3). Ten derde voorspelt een eerder begin van het gebruik van de stof een grotere ernst en morbiditeit van de verslaving, waaronder het gebruik van stoornissen in en het gebruik van stoffen die samenhangen met meerdere stoffen (6, 11, 12). Hoewel epidemiologische onderzoeken over het algemeen een grotere prevalentie aantonen van stoornissen in het gebruik van substanties bij mannelijke dan vrouwelijke proefpersonen in de loop van de eeuwen, worden deze leeftijdsspecifieke trends waargenomen in zowel mannelijke als vrouwelijke subgroepen, wat erop wijst dat er gender-onafhankelijke factoren zijn bij het ontstaan van stoornissen in het gebruik van geneesmiddelen. (4, 13).
Twee belangrijke variabelen in het ontstaan van verslavende aandoeningen zijn de 1) mate / hoeveelheid medicijninname en 2) de inherente kwetsbaarheid voor verslaving, gegeven een vaste hoeveelheid geneesmiddelinname (14, 15). Inzicht in het feit of één of beide van deze factoren in de adolescentie groter zijn, is van belang bij het verklaren van de ontwikkeling van stoornissen in het gebruik van geneesmiddelen. Hoewel culturele, peer- en familie-invloeden bijdragen aan de beschikbaarheid van geneesmiddelen en substantie-experimenten (16), verschillende bewijslijnen suggereren dat sociaal-culturele aspecten die specifiek zijn voor het leven op de adolescentie alleen niet volledig verantwoordelijk zijn voor een grotere inname van geneesmiddelen. Hoewel marketing en de beschikbaarheid van legale drugs (alcohol en nicotine) overal in de Amerikaanse samenleving overheersend zijn en alleen voor volwassenen juridisch worden gesanctioneerd, is het begin van stoornissen in het gebruik van middelen die met deze geneesmiddelen zijn geassocieerd, geconcentreerd in de adolescentie en jonge volwassenheid en neemt niet toe. op een cumulatieve manier met toenemende leeftijd. In Europa, waar tienercultuurnormen en maatschappelijke beperkingen ten aanzien van stoffen verschillen van die in de Verenigde Staten, komen de incidentie en morbiditeit in verband met middelengebruiksstoornissen ook vaak voor bij adolescenten en jonge volwassenen (17, 18).
Verwacht wordt dat genetische en neurobiologische factoren bij individuen de drempels verlagen voor blootstelling aan drugs die vereist is voor "overstappen" van experimenteel naar verslavend drugsgebruik (15). Toenemend klinisch bewijs suggereert dat de adolescentie een periode is van verhoogde biologische kwetsbaarheid voor de verslavende eigenschappen van illegale en wettelijk gesanctioneerde stoffen. Zo laten jongeren een duidelijkere ontwikkeling zien van het gebruik van illegale drugs dan volwassenen (4, 19). Ondanks het roken van minder sigaretten dan volwassenen, vertonen adolescenten hogere afhankelijkheidsniveaus met een vergelijkbaar gebruiksniveau (20), en hoewel het alcoholgebruik tijdens de adolescentie en de volwassenheid vergelijkbaar is, variëren de percentages van misbruik / afhankelijkheid omgekeerd evenredig met de leeftijd (5). Dit artikel bespreekt fundamenteel en klinisch bewijs voor neurologische ontwikkeling van adolescenten als een kritieke periode van kwetsbaarheid voor verslaving. Gedrag dat schijnbaar wordt gekenmerkt door impulsiviteit en suboptimale besluitvorming wordt beschreven als normatieve kenmerken van adolescentie die overeenkomen met de ontwikkeling van motivatiecircuits die betrokken zijn bij de pathofysiologie van verslaving. Ontwikkelingsgebeurtenissen die motiverende driften bevorderen die leren over volwassen ervaringen bevorderen, kunnen tegelijkertijd de kwetsbaarheid voor neurologische gedragseffecten van verslavende geneesmiddelen verhogen, wat leidt tot stoornissen in het gebruik van geneesmiddelen.
Impulsiviteit en besluitvorming
De prevalentie van middelengebruiksstoornissen is verhoogd bij volwassenen met schizofrenie, ernstige affectieve stoornissen, antisociale en borderline persoonlijkheidsstoornissen en pathologisch gokken (2, 3, 10, 21, 22). Adolescenten met antecedente of volledig tot expressie gebrachte versies van deze stoornissen hebben ook meer kans op stoornissen in het gebruik van geneesmiddelen (23-25). Associaties van deze psychische aandoeningen en adolescentie met stoornissen in het gebruik van geneesmiddelen suggereren dat in deze verschillende contexten vaak gemeenschappelijke hersenmechanismen ten grondslag liggen aan de kwetsbaarheid voor stoornissen in het gebruik van geneesmiddelen. Deze mechanismen kunnen zich manifesteren als een algemeen klinisch motief of gedragskenmerk dat adolescent, psychiatrisch of drugsverslaafde groepen overstijgt. Gestoorde impulsbesturing vertegenwoordigt zo'n motief (23, 26, 27). Net als bij andere beschrijvende constructies in de klinische psychiatrie, is de precieze betekenis van impulsiviteit en de relatie met eigenschappen van nieuwheid of sensatie zoeken discutabel. Variaties van impulsiviteit zijn voorgesteld, afhankelijk van de klinische maat en de functie van specifieke hersengebieden die worden beoordeeld (28). Hier formuleren we impulsiviteit als doelgericht gedrag, gekenmerkt door een slecht beoordelingsvermogen bij het behalen van beloningen, zoals verslavende drugs, seks, voedsel, sociale macht (door middel van geweld), geld of andere middelen (27, 28). Met deze definitie leiden impulsieve gedragingen over het algemeen tot nadelige of schadelijke gevolgen; gedrag dat wordt gekenmerkt door toegenomen nieuwheidsaanvragen of slechte besluitvorming kan als impulsief worden beschouwd (29).
Psychische stoornissen die vaak worden geïdentificeerd met stoornissen in beloningsmotivatie en verslaving aan middelengebruik worden in verband gebracht met impulsiviteit (3, 27, 28, 30). Instrumenten die de besluitvorming meten, identificeren impulsiviteit als een voorkeur voor hoog-risico / lage-uitkeringskeuzes of minder onmiddellijke beloningen over grotere vertraagde beloningen (temporele discontering) (31, 32). Impulsresponspatronen zijn geïdentificeerd in samenhang met stoornissen in de impulsbeheersing, stoornissen in het gebruik van middelen en psychiatrische diagnoses met stoornissen in de beheersing van de impuls en / of comorbiditeit van de stoornis van het drugsgebruik (26, 33). Hoewel vergelijkbare instrumenten nog niet zijn toegepast bij adolescenten, wordt algemeen waargenomen dat impulsiviteit en / of het zoeken naar nieuwigheden in de adolescentie toenemen en afnemen met de leeftijd (34, 35).
Het begrijpen van de relatie tussen impulsiviteit en stoornissen in het gebruik van stoffen kan belangrijk blijken voor het begrip van de pathogenese van stoornissen in het gebruik van middelen en hun grotere prevalentie in specifieke klinische contexten, inclusief adolescentie. Conceptualisaties van de klinische syndromen van stoornissen in het gebruik van middelen en slechte beheersing van de impuls of besluitvorming delen kenmerken die vergelijkbare vormen van motivationele psychopathologie suggereren. Personen met een slechte impulsbeheersing vertonen een thematische neiging om deel te nemen aan gedrag dat wordt gekenmerkt door nadelige resultaten op de lange termijn. Evenzo worden verslavende stoffen collectief geassocieerd met chemische stimulatie en neuroplastische veranderingen in substraten voor motivatie van de hersenen, wat leidt tot verder gebruik van drugs ten koste van sociale en beroepsresultaten (15). Analoge klinische conceptualisaties van impulsiviteit en verslavingen in termen van disfunctionele motivationele repertoires kunnen een afspiegeling zijn van veel voorkomende neurobiologische mechanismen met betrekking tot motiverende neurocircuits.
Neurocircuit van motieven substraten
Het begrijpen van de anatomie en functie van motivationele hersensystemen kan belangrijke informatie opleveren over overeenkomsten tussen impulsiviteit, risico voor stoornissen in het gebruik van middelen en adolescentie. Motivatie kan worden geconceptualiseerd als hersenactiviteit die "input" -informatie verwerkt over de interne toestand van de individuele en externe omgeving en die de "output" van gedrag bepaalt (36). In plaats van te werken als een eenvoudig reflexsysteem dat discrete gedragingen produceert als reactie op discrete stimuli, omvat motivatie verwerking van hogere orde, ontworpen om gedrag te organiseren om de overleving te maximaliseren (37). Doelgericht gedrag omvat het integreren van informatie over meerdere veranderende interne toestanden (bijv. Honger, seksuele begeerte of pijn) en omgevingsomstandigheden (inclusief bronnen of reproductieve mogelijkheden, de aanwezigheid van gevaar) bij het genereren van een voordelige gedragsreactie (31). Samengaand met deze complexiteit kunnen meerdere overlevingsdoelen tegelijkertijd belangrijk zijn, maar onafhankelijk haalbaar in ruimte en tijd, en er kunnen grote aantallen potentieel succesvolle gedragsstrategieën bestaan om een of meer van deze doelen te bereiken. Motiverende neurocircuits zouden daarom mechanismen moeten omvatten die in staat zijn om alternatieve gemotiveerde aandrijvingen te vertegenwoordigen en op efficiënte wijze prioriteiten te stellen en geschikte gemotiveerde aandrijvingen te selecteren voor de uitvoering (36, 38).
Translationele neurowetenschappen beginnen neurobiologisch bewijs te genereren dat deze theoretische overwegingen ondersteunt. Het belang van motivatie voor evolutionaire fitheid zou voorspellen dat er substantiële delen van de hersenen bij betrokken zijn, volgens een hiërarchische anatomische en functionele organisatie geconserveerd over verschillende soorten. Dier- en mensstudies suggereren het bestaan van een primaire motivatieschakeling met betrekking tot de prefrontale cortex en het ventrale striatum, die directe toegang hebben tot en invloed hebben op motorische "output" -structuren (37). Dit anterieure systeem wordt ondersteund door een meer breed gedistribueerde en naar achteren gelegen secundaire motivatieschakeling die meerdere modaliteiten van sensorische "invoer" -informatie verschaft door middel van directe axonale projecties die convergeren in primaire motivatiecircuits (Figuur 1) (39-41). De hippocampus en amygdala bieden bijvoorbeeld contextueel geheugen en affectieve informatie die relevant is voor motivationele stimuli (31, 39, 42, 43), terwijl hypothalamische en septale kernen informatie bieden die relevant is voor primitief of instinctief gemotiveerd gedrag, zoals de inname van voedingsstoffen, agressie en reproductieve reacties (44).
Recente bevindingen karakteriseren primaire motivatiecircuits als bevattende populaties van neuronen die in staat zijn om ontsteekpatronen te genereren die meerdere aspecten van gemotiveerde aandrijvingen kunnen coderen of alternatieve gemotiveerde aandrijvingen (45). Deze voorstellingen vinden plaats tussen neuronale ensembles onderling verbonden door parallelle lussen van seriële axonale projecties van de prefrontale cortex tot het ventrale striatum (de nucleus accumbens tot de ventrale globus pallidus) tot de thalamus en terug naar de cortex (46, 47) (Figuur 1 en Figuur 2). Cortical-striatale-thalamisch-corticale lussen worden parallel beschreven omdat specifieke subregio's van de prefrontale cortex (bijv. Anterieure cingulate, ventromediale en dorsolaterale regio's) naar specifieke compartimenten in het striatum projecteren, die op hun beurt enige mate van segregatie behouden in projecties naar de thalamus en terug naar de cortex (48). Zowel anatomisch als neurofysiologisch bewijs suggereert dat het vuren van patronen van neuronale ensembles binnen functioneel specifieke compartimenten van het striatum gedeeltelijk gecorreleerd zijn met patronen van vuren in specifieke prefrontale cortex subregio's (42, 49). Op hun beurt worden vurenpatronen in zowel de nucleus accumbens als de prefrontale cortex beïnvloed door glutamaterge inputs van de hippocampus en amygdala, wat suggereert dat afwijkingen in deze distale structuren zowel mentale ziekte als motivationele stoornissen kunnen veroorzaken (50). Omdat striatale populaties directe invloed hebben op premotorische en motorische cortices en de motorcentra van de hersenstam, bepaalt hun activiteit directer motiverende toestanden en gedragsoutput (39, 44). Dichte verzamelingen van γ-aminoboterzuur (GABA) -ergische remmende neuronen in het striatum communiceren door middel van recurrente collaterale inhibitie die suggereert dat de grote capaciteit van lokale neurale netwerken codeert voor grote aantallen alternatieve schietpatronen die zouden kunnen dienen als computerbouwstenen van meerdere, zeer uitgebreide gemotiveerde aandrijvingen (39, 47, 51-67).
Bewijsmateriaal suggereert dat neurocircuits die coderen voor repertoires van alternatieve gemotiveerde aandrijvingen onderhevig zijn aan neurobiologische gebeurtenissen die prioriteiten stellen en gemotiveerde aandrijvingen selecteren voor gedragsmatige actie. Bepaalde neurale substraten zijn geassocieerd met het bevorderen (vergroten van de waarschijnlijkheid van het vaststellen) of het remmen van gemotiveerde aandrijvingen. Verstoringen van het motiverende repertoire, waaronder variëteiten van impulsiviteit en verslavingen, kunnen dus vaak een slechte coördinatie of abnormaal functioneren van promotionele of remmende neurale systemen die integraal zijn met de primaire motivatieschakeling weerspiegelen (41, 52). In overeenstemming met deze notie impliceren neuroimaging-onderzoeken gemeenschappelijke subcorticale striatale regio's en de prefrontale cortex in emotionele en cognitieve processen van besluitvorming en de farmacologische werking van verslavende geneesmiddelen (53). Om deze hypothese verder te onderzoeken, zullen gegevens die promoterende en remmende motivatiesubstraten karakteriseren worden beschreven, gevolgd door een evaluatie van veranderingen binnen deze paden tijdens de adolescentie.
Promotionele motivatiesubstraten
De afgifte van dopamine in het striatum is een belangrijke neuromodulerende gebeurtenis die betrokken is bij de vertaling van gecodeerde gemotiveerde aandrijvingen naar actie, en werkt als een algemeen "go" -signaal (54). Dopamine-afgifte in het ventrale striatum (nucleus accumbens) en dorsale striatum (caudate putamen) wordt veroorzaakt door exciterende signalen van de cortex en andere gebieden die dopamine-neuronactiviteit in respectievelijk het ventrale tegmentale gebied en substantia nigra stimuleren (55, 56) (Figuur 1). De ventrale en dorsale coupes zijn echter geassocieerd met verschillende niveaus van premotorverwerking. De afgifte van dopamine in het dorsale striatum, gecompromitteerd in de pathogenese van de ziekte van Parkinson, wordt voornamelijk geassocieerd met de initiatie en stroom van concrete motorische activiteit en gewoontegedrag (57). Daarentegen wordt dopamine-afgifte in de nucleus accumbens geassocieerd met motivationele stimuli, subjectieve beloning, premotorische cognitie (denken) en het leren van nieuw gedrag (43, 46, 58). De precieze manier waarop dopamine-afgifte betrokken is bij de vertaling van gedachten in actie is onbekend. Sommige werken geven aan dat dopamine-ontlading direct invloed heeft op de schietpatronen van neuronale ensembles in de nucleus accumbens en hun reacties op glutamaterge invoer uit de cortex, amygdala en hippocampus beïnvloedt (51, 59) (Figuur 2B). Deze bevinding suggereert dat sensorische, affectieve en contextuele geheugeninformatie, leidend tot het genereren van representaties van gemotiveerde aandrijvingen, wordt geblokkeerd door dopamine-afgifte in het striatum, zodanig dat stroomafwaartse motorcentra specifieke motiverende informatie kunnen ontvangen en daarop kunnen reageren (51, 59, 60). Dienovereenkomstig veranderen neurotoxische laesies van de prefrontale cortex, amygdala of hippocampus gedragsrepertoires veroorzaakt door farmacologische stimulatie van dopamine-afgifte in de nucleus accumbens (61-63).
Er is aangetoond dat een breed scala aan motivatieprikkels dopamine in de nucleus accumbens doet toenemen. Deze omvatten de farmacologische werking van verslavende drugs (waaronder nicotine, alcohol, cocaïne, amfetamine, opiaten, cannabis), natuurlijke beloningen (voedsel, seks of andere middelen), beloningsgerelateerde stimuli en situaties (videogame spelen) en stressvolle of aversieve stimuli (43, 64-67). Milieubewustzijn is van vitaal belang voor het efficiënt verwerven van beloningsmiddelen, en de drang om het onbekende te zoeken en te verkennen, is op zichzelf een krachtige primaire motivatie (43). Nieuwheid in de omgeving veroorzaakt viraal-striatale dopamine-afgifte (68) en produceert, net als verslavende drugs, locomotorisch gedrag bij proefdieren (69). Nieuwigheid, gepresenteerd in de vorm van onvoorziene onvoorziene omstandigheden of omgevingsstimuli, in combinatie met verslavende middelen, is bijzonder motiverend (70). Beloningen die worden afgeleverd in afwisselende, willekeurige of onverwachte modes hebben een groter vermogen ten opzichte van herhaalde onderzoeken om het vuren van dopaminecellen en het gedrag met beloning te behouden (71, 72). Veel goed geleerde gemotiveerde gedragingen of gewoonten die worden uitgevoerd onder verwachte onvoorziene omstandigheden worden daarentegen minder afhankelijk van nucleus accumbens dopamine-afgifte. Directe farmacologische stimulering van dopamine-systemen gemedieerd door verslavende geneesmiddelen lijkt dus synergistisch na te bootsen en / of te werken met de natuurlijke motivatie-coderende eigenschappen van nieuwe omgevingskenmerken.
Een tweede belangrijke functie van dopamine, samen met glutamatergische afferente activiteit in de nucleus accumbens en intrinsieke GABA-erge activiteit van nucleus accumbens neuronen, omvat de bepaling van toekomstige representaties en selectievoorkeuren van gemotiveerde aandrijvingen. Bij beloningsgerelateerd leren wordt toekomstig gedrag gevormd in overeenstemming met eerdere ervaringen die zijn geassocieerd met beloningen door middel van neuroplastische veranderingen in nucleus accumbens neuronen (73). Herhaalde door geneesmiddelen veroorzaakte afgifte van dopamine in de nucleus accumbens induceert veranderingen in cellulaire eiwitten die betrokken zijn bij intracellulaire receptorsignaleringsroutes, genexpressie en cellulaire architectuur (15). De overdracht van dopamine in nucleus accumbens en prefrontale cortexregio's die naar de nucleus accumbens projecteren, is betrokken bij mechanismen van leren en plasticiteit, waaronder veranderingen in de langetermijnpotentiatie en morfologie van neuronale dendritische bomen (74-77). Deze neuroplastische processen kunnen ten grondslag liggen aan gedragssensibilisatie, waarbij de motivatieaandrijving geassocieerd met een beloning steeds sterker wordt naarmate de beloningscontext herhaaldelijk wordt ervaren (78, 79). Sensitisatie, als een toename van de motivationele prioriteit in verband met een specifieke contextuele beloning ten opzichte van andere gecodeerde motivationele schijven, levert beloningsspecifiek acquisitiegedrag op dat steeds dwangmatiger wordt (78). Op deze manier kan dopaminesysteemactiviteit op lange termijn een functie hebben bij het verkleinen of focussen van het repertoire van motivationele aandrijvingen van het individu.
Remmende Motivatie Substraten
Tekortkomingen in functie of structuur van remmende systemen worden geassocieerd met het vaststellen van gemotiveerde aandrijvingen die als suboptimaal of ongepast worden beschouwd. De belangrijkste hiervan zijn het serotonine (5-HT) neurotransmittersysteem en prefrontale cortexcomponenten van motivatiecircuits (Figuur 1). Maatregelen van verminderde hersenactiviteit 5-HT-activiteit wordt geassocieerd met impulsief gedrag, inclusief naar buiten gericht en zelfgestuurd geweld, zelfmoord, vuurbegin en pathologisch gokken (80-82). Farmacologisch letsel van 5-HT-systemen bij dieren resulteert in impulsief reageren op beloningsgerelateerd leren en stimulerende motivatie (83). Omgekeerd verminderen pro-serotonerge middelen sociale agressie en impulsiviteit bij dieren en mensen (84, 85). Hoewel de mechanismen voor deze bevindingen niet volledig zijn uitgewerkt, lijken 5-HT-projecties van de raphaische kernen van de middenhersenen naar motiverende circuits, waaronder het ventrale tegmentale gebied, nucleus accumbens, prefrontale cortex, amygdala en hippocampus, betrokken (55, 86).
Prefrontale cortexfunctie is al lang geassocieerd met impulscontrole. Gedocumenteerd al in 1848, veroorzaakt schade aan de ventromediale prefrontale cortex wijdverbreide motivationele impulsiviteit geassocieerd met affectieve instabiliteit, slechte besluitvorming en uitvoerende planning en onverschilligheid voor sociale aanwijzingen (87). Verminderde impulscontrole is vervolgens gemeld in talrijke neuropsychiatrische aandoeningen (bijv. Antisociale persoonlijkheidsstoornis, affectieve stoornissen, schizofrenie, stoornissen in het gebruik van substanties, dementie en traumatisch hersenletsel) die worden gekenmerkt door abnormale metingen van de prefrontale cortexfunctie (26, 30, 88-90).
Prefrontale cortexafwijkingen gaan gepaard met een groter risico op het ontwikkelen van stoornissen in het gebruik van geneesmiddelen, mogelijk met veranderingen in motivationele reacties op verslavende middelen. Klinische studies tonen een verband aan van traumatisch hersenletsel, vaak met betrekking tot de prefrontale cortex, met verhoogde comorbiditeit van de comedicatie van het substantiegebruik en suggereren dat het begin van elk van deze factoren alleen het risico voor de ander verhoogt (91-93). Functionele of anatomische afwijkingen van de prefrontale cortex van niet-specifieke etiologie worden ook vaak vastgesteld in populaties met stoornissen in het gebruik van middelen (94-97). Overeenkomstig deze klinische waarnemingen kunnen prefrontale cortexlesies bij ratten de versterkende werkzaamheid van cocaïne tijdens zelftoediening vergroten (98, 99).
Onderzoek naar corticostriatale interacties suggereert een mechanisme voor disfunctie van de prefrontale cortex, met zowel impulsiviteit als een groter risico op stoornissen in het gebruik van middelen. Exciterende glutamaterge projecties van de prefrontale cortex tot de nucleus accumbens en het ventraal tegmentale gebied beïnvloeden dopamine-afgifte, neuronale vuren en neuroplastische processen in de nucleus accumbens (39, 100, 101). Deze anatomische en functionele koppelingen suggereren dat de prefrontale cortex betrokken is bij de representatie, uitvoering en inhibitie van motivationele drijfveren door het beïnvloeden van patronen van neuraal ensemble-vuren in de nucleus accumbens. Compromis van de prefrontale cortex of zijn toevoer naar de nucleus accumbens kan 1) veranderen van de variëteit aan representaties van motiverende aandrijfopties in de nucleus accumbens, 2) verander de responspatronen tussen nucleus accumbens neuronale ensembles tot het "go" -signaal geleverd door dopamine-instroom , resulterend in een grotere waarschijnlijkheid van het uitvoeren van bepaalde gemotiveerde aandrijvingen, en / of 3) verminderen neuroplastische processen in de nucleus accumbens die normaal de kracht zouden verminderen van gemotiveerde aandrijvingen die ongeschikt worden geacht door eerdere ervaring. Een slechte prefrontale cortexfunctie, ongeacht de specifieke pathologie, zou de kans op het uitvoeren van ongepaste gemotiveerde aandrijvingen, klinisch gezien als impulsief, kunnen vergroten. Evenzo kan prefrontale cortex disfunctie resulteren in 1), een preferentiële motivatie die reageert op rechtstreeks gecodeerde beloningen door de prodopamine-effecten van geneesmiddelen en / of 2), een ongecontroleerde progressie van neuroadaptieve effecten van geneesmiddelen die ten grondslag liggen aan motiverende sensibilisatie en een omschakeling naar het zoeken naar compulsieve geneesmiddelen (102, 103). Als zodanig zou een relatieve beperking van remmende motivatiesystemen bij het vaststellen van robuuste activiteit van promotionele motivatiesystemen vaak de impulsiviteit en het risico op stoornissen in het gebruik van stoffen verhogen. Neurologische veranderingen tijdens de adolescentie die tot deze aandoeningen leiden, kunnen een verhoogde kwetsbaarheid voor de verslaving genereren.
Rijping van motiverend neurocircuit tijdens de adolescentie
Een grondige psychofysiologische verandering vindt plaats tijdens de adolescentie. Adolescenten krijgen steeds volwassener wordende cognitieve en emotionele stijlen (104, 105) en worden steeds meer gemotiveerd door volwassen milieustimuli (106). In de kindertijd bevordert de motivatie om te spelen niet-participerend leren over ervaringen van volwassenen, een proces dat schadelijke resultaten minimaliseert (43). In de adolescentie vordert de motivatie om te spelen tot deelname aan nieuwe volwassen ervaringen, zonder de voordelen van contextuele ervaringskennis als leidraad bij de besluitvorming (107). Vanuit een volwassen perspectief kan nieuwheidsgedreven adolescentengedrag slecht beoordeeld en impulsief lijken (34, 35).
Promotionele motivatiesubstraten
Ontwikkelingsveranderingen in primaire motivatieschakelingen tijdens de adolescentie kunnen nieuwheidszoekend gedrag bevorderen en incentive motiverende processen versterken. Neuropsychiatrische stoornissen met centrale dopaminefunctie volgen ontwikkelingspatronen die in overeenstemming zijn met deze notie. Tic-stoornissen, behandeld door het blokkeren van dopamine-activiteit, komen het meest voor in de late kindertijd en vroege adolescentie en hebben de neiging om op volwassen leeftijd over te gaan (108). Daarentegen neemt de incidentie van de ziekte van Parkinson, waarbij sprake is van een tekort aan dopamine, toe met de leeftijd (57). Dat deze waarnemingen algemene ontwikkelingsthema's weerspiegelen, wordt ondersteund door dierstudies die verschillen vertonen in peri-adolescentiegedrag met betrekking tot de functie van dopaminesystemen (109). Peri-adolescente ratten vertonen verhoogd verkennend gedrag in een nieuw open veld en houden zich meer bezig met sociaal spel dan jongere en oudere ratten (110). Peri-adolescente ratten vertonen motorische hyporesponsiviteit voor prodopaminerge middelen en overgevoeligheid voor dopamineblokkade, wat suggereert dat hun dopamine-systeem op basislijn werkt dichter bij een functioneel plafond vóór farmacologische uitdaging (110). Peri-adolescente muizen vertonen een grotere basislijnvoorkeur voor nieuwe omgevingen dan volwassen muizen (111). Bij de behandeling met amfetamine vertonen volwassenen een toename in nieuwheidsvoorkeuren en vertonen peri-adolescenten dalingen, waarbij ze de voorkeur geven aan de vertrouwde omgeving die eerder gepaard ging met levering van amfetamine (111). Peri-adolescente ratten vertonen grotere gedragssensibilisatie en striatale dopamine-afgifte na herhaalde injecties met psychostimulant dan volwassen ratten (112, 113). Samen suggereren deze bevindingen dat adolescente experimenten met en kwetsbaarheid voor verslavende geneesmiddelen ontwikkelingsverschillen in dopaminesysteemactiviteit en sensitisatie met zich meebrengen.
Maturatieverschillen in promotivationele dopaminesystemen en remmende 5-HT-systemen kunnen bijdragen aan het opfokken van nieuwe adolescenten / impulsiviteit. CSF-concentraties van dopamine- en 5-HT-metabolieten nemen af tijdens de kindertijd en nemen af naar leeftijd voor volwassenen op de leeftijd van 16 (114). De verhouding van de dopamine-metaboliet homovanillinezuur tot de 5-HT-metaboliet 5-hydroxyindool-azijnzuur neemt echter toe, wat duidt op een hogere dopamine-snelheid tot 5-HT-turnover (114). Bij apen neemt de dichtheid van dopamine-dragende presynaptische uitgangen in de prefrontale cortex toe van de helft van de volwassen niveaus op 6-maanden tot volwassen niveaus in de late adolescentie (2-jaren), wanneer de dichtheid van dopamine-axonale input ongeveer drievoudig is van 5-HT (115). Daarentegen bereiken de 5-HT-productielocaties op prefrontale cortexneuronen de niveaus van volwassenen in de tweede week na de geboorte (115). Samen duiden deze bevindingen erop dat adolescentie kan worden gekenmerkt door een grotere activiteit in dopamine-stimulerende systemen dan in remmende 5-HT-systemen.
Hormonale veranderingen in de puberteit die de secundaire motivatieschakelingen beïnvloeden, kunnen ook bijdragen aan de bevordering van het functioneren van dopaminesystemen. Geslachtssteroïdereceptoren die diepe neuroplastische effecten mediëren, komen in hoge mate tot expressie in de hippocampus en de hypothalamus (116, 117). Neuroplastische revisie tijdens de puberteit kan representaties van contextuele motivatieprikkels in deze structuren veranderen, waardoor de aard van motivationele aandrijvingen die worden vertegenwoordigd in primaire motivatieschakelingen (118, 119). Stijgingen van geslachtshormonen dragen bijvoorbeeld bij aan een grotere seksuele motivatie, gevoeligheid voor nieuwe seksuele en sociale stimuli, seksuele competitie en agressie bij adolescenten (43, 120, 121).
Hippocampusfunctie kan belangrijk zijn voor aan geslachtshormonen gerelateerde veranderingen in nieuwheidsgericht gedrag. Door middel van een brede connectiviteit met de cortex vergelijkt de hippocampus de onmiddellijke omgevingscontexten met herinneringen uit het verleden om milieuwieuwheid te detecteren (122). Resulterende informatie kan gecodeerd worden in motivationele drives door middel van hippocampale regulatie van de amplitude of impact van dopamine-ontlading in de nucleus accumbens of door directe invloeden op neuronale activiteit van de nucleus accumbens (51, 123, 124). Dit begrip komt overeen met anatomische en fysiologische gegevens waaruit blijkt dat schade aan de hippocampus de kwantitatieve dopamine-afgifte in de nucleus accumbens en gedragsreacties op nieuwe omgevingen beïnvloedt (69). Samen suggereren deze gegevens een mechanisme waarmee hormonale aandoeningen in specifieke levensstadia (kindertijd, adolescentie, volwassenheid) de dopamine-stimulerende activiteiten kunnen beïnvloeden om gedrag te oriënteren dat het meest aangepast is aan het ontwikkelingsstadium.
Remmende Motivatie Substraten
Wijzigingen in promotionele motivatiesubstraten komen gelijktijdig voor met ontwikkelingsgebeurtenissen in de prefrontale cortex. In de adolescentie heeft de prefrontale cortex nog niet een groot aantal cognitieve functies gemaximaliseerd, waaronder het vermogen om impulsen te remmen. Maatregelen van de prefrontale cortexfunctie, waaronder werkgeheugen, complexe probleemoplossing, abstract denken en aanhoudend logisch denken, verbeteren duidelijk tijdens de adolescentie (104, 105, 125). Hoewel het vermogen om psychomotorische reacties te remmen, verbetert tijdens de kindertijd, met een hoogtepunt bij de late adolescentie (126), meer directe metingen van impulsiviteit van adolescenten (bijv. besluitvorming) blijven grotendeels onontgonnen.
Veranderingen in hersenanatomie en -functie corresponderen tijdelijk met veranderingen in de cognitieve functie. Gedurende de adolescentie worden veranderingen in EEG-metingen van corticale activiteit en reacties op sensorische stimuli waargenomen (104, 127). Vanaf de leeftijd 6 tot 12 blijft de verhouding tussen het laterale ventrikel en het hersenvolume constant; daarna neemt het gestaag toe van 12 naar 18 (128). Van 4 tot 17 is er een toenemende toename in dichtheid van witte stof in de frontale cortex, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde myelinisatie van neuronen en axonale diameters en een bijdrage aan een verhoogde efficiëntie van actiepotentiaalvermeerdering (129). Veranderingen in het hersenmetabolisme als gevolg van veranderde neuroplasticiteit en informatieverwerking worden ook waargenomen. Wereldwijd verhoogt het brein het energieverbruik, komt het volwassenheidsniveau overeen met de leeftijd 2, neemt het toe tot tweevoudig hoger dan het volwassenheidsniveau op leeftijd 9, en neemt het af tot het niveau van volwassenen tegen het einde van de adolescentie (130, 131). In vergelijking met subcorticale gebieden ondergaan corticale gebieden vergelijkbare, maar meer uitgesproken tijdelijke fluctuaties van metabole snelheden en vertonen deze veranderingen later, waarbij frontale corticale regio's het laatst overgaan (131).
Bruto ontwikkelingsveranderingen in de prefrontale cortex zijn parallel aan neuroplastische veranderingen, zoals blijkt uit dichtheden van dendritische processen, synapsen en myelinisatie, snelheden van neuronale membraansynthese en opkomst van volwassen cognitieve stijlen (129, 132-134). Dalingen in metabole activiteit in frontale en andere corticale regio's kunnen synaptische snoei weerspiegelen, waarbij reducties worden gemaakt in energieverslindende neuronale verbindingen die niet efficiënt informatie overbrengen die betrekking heeft op accumulerende ervaring. In de menselijke prefrontale cortex neemt de synaptische dichtheid in de belangrijkste axonale ontvangstzones toe tot 17 × 108 per mm3 tussen de leeftijden van 1 en 5 en daalt tot volwassenenniveaus van 11 × 108 per mm3 tegen late adolescentie (135). Synaptisch snoeien in peri-adolescente apen vindt plaats in componenten van corticale microarchitectuur die een indicatie zijn van specifieke effecten op informatieverwerking (134). Reductie van prefrontale cortex synapsen is groter voor die van axonen die afkomstig zijn van lokale corticale regio's in plaats van uit verre associatie-cortices en wordt voorgesteld om een relatieve toename weer te geven in de afhankelijkheid van lokale prefrontale cortexcircuits op hoog-verwerkte multimodale informatie (125). Deze functie kan top-down verwerking mogelijk maken, waarbij een groter, meer verfijnd repertoire van ervaringen uit het verleden opgeslagen in verre structuren een grotere computationele invloed heeft (134). Peri-adolescent synaptisch snoeien vermindert zowel exciterende als remmende inputs (136). Deze gereduceerde reducties kunnen de stabiliteit van schietpatronen van corticale neuronen (137) en het versterken van de capaciteit van ensembles van prefrontale cortex neuronen om op een duurzame, gecoördineerde manier te vuren (134, 138), waardoor opslag op korte termijn van een toenemende hoeveelheid informatie wordt vergemakkelijkt. In overeenstemming met deze opvatting komt verbeterde werkgeheugenprestatie bij adolescente apen positief overeen met het percentage prefrontale cortexneuronen dat aanhoudende activiteit vertoont tijdens de vertragingsperiode van de taak (139).
Neurale netwerksimulaties suggereren dat de toename van de corticale interconnectiviteit in de kindertijd, gevolgd door een afname van het volwassenheidsniveau gedurende de adolescentie, een optimalisatie van het leerpotentieel weerspiegelt, overeenkomend met een afname van het aantal neuroplastische veranderingen (125, 140). Deze processen bepalen een afweging tussen de capaciteit om nieuwe informatie te leren versus die om te gebruiken en uitwerken van eerder geleerde informatie (140). Naarmate accumulerende informatie wordt opgeslagen in verbindingen binnen neurale netwerken, zouden de leerresultaten of de capaciteiten voor neuroplasticiteit, zoals vertegenwoordigd door het aantal synaptische verbindingen, moeten afnemen, wat resulteert in een systeem dat werkt om verlies van eerder geleerde informatie te voorkomen (140). Synaptisch snoeien en andere ontwikkelingsprocessen in de prefrontale cortex, samen met grotere motivationele driften naar nieuwe ervaringen voor volwassenen, kunnen in combinatie werken om de adolescente verwerving van een steeds geavanceerder cognitief en perceptueel begrip van de omgeving te vergemakkelijken. De rijping van de prefrontale cortex wordt aldus vergemakkelijkt door motivationele drijfveren om deel te nemen aan nieuwe volwassenachtige ervaringen, uiteindelijk leidend tot op ervaring gebaseerde motivatie die het uitvoeren van meer "gepaste" besluitvorming begeleidt.
Conclusies
Adolescente neurologische ontwikkeling omvat veranderingen in de hersenorganisatie en -functie die worden gekenmerkt door een relatief grotere invloed van promotionele motivatiesubstraten in de setting van onrijpe remmende substraten. Grotere motiverende driften voor nieuwe ervaringen, gekoppeld aan een onrijp, remmend controlesysteem, zouden vatbaar kunnen zijn voor de uitvoering van impulsieve acties en risicovol gedrag, waaronder experimenteren met en misbruik maken van verslavende drugs. Evenzo omvatten psychiatrische aandoeningen die gewoonlijk comorbide zijn met stoornissen in het gebruik van stoffen vaak impuls-dyscontrol die vermoedelijk chronisch deficiënte remmende en / of hyperactieve promotiemechanismen van motiverende neurocircuits weerspiegelen. In normale adolescentie ondergaat het motiverende neurocircuit een overgangsfase die op deze omstandigheden lijkt. Directe farmacologisch-motivationele effecten van verslavende geneesmiddelen op dopamine-systemen kunnen tijdens deze ontwikkelingsperioden worden versneld, waardoor de progressie of de permanentie van neurale veranderingen die ten grondslag liggen aan verslaving worden versterkt.
Een belangrijke implicatie van dit model is dat stoornissen in het gebruik van stoffen neurologische aandoeningen zijn. Als zodanig kunnen onderzoek en behandeling gericht op adolescenten en jongvolwassenen alle leeftijdsgroepen met stoornissen in het gebruik van middelen ten goede komen. Verdere karakterisering van specifieke componenten van motiverende neurocircuits die adolescentie-neurologische ontwikkeling ondergaan (inclusief subcorticale dopamine en prefrontale cortex en andere geassocieerde substraten) kan afzonderlijke mechanismen onthullen die betrokken zijn bij verschillen in gevoeligheid tussen geslachten of geestesziektes in de kwetsbaarheid voor stoornissen in het gebruik van stoffen. De invloed van praktijken in de psychofarmacologie van kinderen en adolescenten op de ontwikkeling van motiverende neurocircuits en het risico op stoornissen in het gebruik van middelen is vrijwel onontgonnen. Er zijn beperkte gegevens, waarbij de meeste informatie is afgeleid van meldingen van het gebruik van psychostimulantia voor ADHD. Bevindingen suggereren beschermende effecten tegen middelengebruiksstoornissen in specifieke diagnostische groepen of subgroepen en mogelijk geen of schadelijke effecten bij anderen (141-144).
Aanvullend onderzoek is vereist om de voorgestelde mechanismen en implicaties van dit model te testen. Bewijs voor een verband tussen impulsiviteit en het risico op stoornissen in het gebruik van geneesmiddelen in alle klinische contexten, waaronder adolescentie en / of psychiatrische stoornissen, is sterk maar meestal correlatief. Er is gecoördineerd onderzoek met verschillende benaderingen nodig om de voorgestelde oorzakelijke relaties rechtstreeks te onderzoeken. Diermodellen van impulsiviteit en verslavend gedrag bij zelftoediening van geneesmiddelen moeten worden getest bij proefpersonen met zowel transversale als longitudinale benaderingen. Genetische, moleculaire, neurochemische en neurofysiologische methoden moeten worden toegepast op deze modellen om gemeenschappelijke en unieke aspecten van motivatiecircuits te identificeren die predisponeren tot zowel impulsiviteit als verslaving. Neurocomputatiesimulaties van primaire motiverende circuits, waarin meerdere lijnen met biologische gegevens zijn opgenomen, kunnen nodig zijn om verschijnselen op neuraal systeemniveau te onderzoeken die niet gemakkelijk kunnen worden bestudeerd in unimodaal biologisch onderzoek.
Gezien het voorgestelde bestaan van hersenmechanismen die gewoonlijk impulsiviteit en risico's veroorzaken voor stoornissen in het gebruik van middelen bij geestesziekten die ook vaak voorkomen bij jonge volwassenen, moet nog worden bepaald in welke mate de kwetsbaarheid van adolescenten voor middelengebruiksstoornissen 1) de vroege manifestatie van volwassenheid weerspiegelt. psychiatrische ziektebeelden die een groter risico vormen voor stoornissen in het gebruik van middelen en / of 2) vertegenwoordigen een groter risico in alle subgroepen van adolescenten. Mogelijk doen zich beide opties voor, die een grotere kwetsbaarheid voor stoornissen in het gebruik van middelen bij alle adolescenten, maar in sterkere mate bij jongeren met psychiatrische problemen veroorzaken. Een dergelijke interpretatie zou consistent zijn met het bestaan van individueel unieke genetische en milieurisico- en beschermende factoren die werken in samenhang met temporele ontwikkelingsveranderingen in de hersenfunctie om een specifiek niveau van verslavingskwetsbaarheid te genereren. Bij het beoordelen van de relatieve bijdragen van deze mogelijkheden, zal het modelleren van middelenstoornissen bij proefpersonen tijdens verschillende ontwikkelingsstadia, met alternatieve schema's van peri-adolescente blootstelling aan geneesmiddelen, belangrijk zijn, inclusief het gebruik van diermodellen voor geestesziekte en substantie binnen proefpersonen. gebruik stoornissen. Longitudinale klinische onderzoeken, met name die met objectieve metingen van impulsiviteit en besluitvorming en met behulp van genetische en functionele neuroimagingtechnologieën, zullen van grote waarde zijn voor het begrip van verslavingskwetsbaarheid in leeftijdsgroepen bij gezonde en psychiatrisch zieke adolescenten (31). De identificatie van adolescente subgroepen met verhoogde kwetsbaarheid voor middelengebruiksstoornissen, ontwikkeling van evidence-based preventieve strategieën en verfijning van farmacotherapeutische en psychosociale behandelingen zijn belangrijke aandachtsgebieden om de grote impact van middelengebruiksstoornissen op de samenleving te verminderen.
Dankwoord
Ondersteund door een Veterans Administration Special Neuroscience Research Fellowship Grant en subsidies van de National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression (Young Investigator Award), het National Institute on Drug Abuse (DA-11717, DA-00167), de American Psychiatric Association (DA -00366) en het National Center for Responsible Gaming.
De auteurs danken George Heninger voor hun opmerkingen over het manuscript.
;
