Hoe groeit uw cortex? (2011)

Abstract

Introductie

Sinds de komst van in vivo structurele neuroimaging, de anatomie van de cortex is onder bijzonder intens onderzoek gekomen, waarbij corticaal volume (CV) de belangrijkste morfometrische index van interesse is. In eerste instantie stelden cross-sectionele onderzoeken robuuste relaties vast tussen CV en factoren zoals leeftijd, geslacht, cognitief vermogen en ziekte (Mechelli et al., 2005). Vervolgens toonden longitudinale onderzoeken die in staat zijn om rechtstreeks de anatomische verandering te meten aan dat (i) normale CV-ontwikkeling een kromlijnig "omgekeerd-U" -traject volgt (Giedd et al., 1999), en (ii) in deze context is CV-variatie op een bepaald moment in de tijd vaak een slechtere indicator voor hersenveroudering, seksueel dimorfisme en pathologie dan variatie in hoe CV in de tijd verandert (Giedd en Rapoport, 2010). Naast deze vooruitgang zijn er echter ook verschillende bewijslijnen geconcludeerd om aan te tonen dat CV in hoge mate een "samengestelde" maat is van de corticale anatomie, die verschillende biologisch onderscheiden morfometrische eigenschappen van de hersenen integreert (en aldus mogelijk verdoezelt).

Het corticale volume wordt bepaald door twee verschillende afmetingen van de corticale plaat - oppervlakte (SA) en corticale dikte (CT). Het oppervlak bestaat op zijn beurt uit het gebied van het blootgestelde corticale oppervlak of "convex rompgebied" (CHA), en het gebied van de cortex verborgen in sulci. De mate van sulcatie kan worden gekwantificeerd door een "gyrificatie-index" (GI) te berekenen - de verhouding tussen totaal SA en CHA (Van Essen en Drury, 1997). Vind ik leuk CV (Schmitt et al., 2007) en CV-wijziging (Brans et al., 2008), deze diverse neuroanatomische fenotypen, die samen CV bepalen, zijn allemaal zeer erfelijk (Panizzon et al., 2009; Rogers et al., 2010). Verschillende determinanten van CV vangen echter verschillende evolutionaire (Rakic, 1995), genetische (Panizzon et al., 2009; Raznahan et al., 2010b) en cellulair (Chenn en Walsh, 2002) processen die allemaal samengevoegd worden in de enige CV-maatstaf. Ziektestadia (Raznahan et al., 2010a), gemeenschappelijke genetische varianten (Joyner et al., 2009) en milieu-aanpassingen (Parkeer HJ, 2009) kunnen allemaal verschillende gevolgen hebben voor verschillende CV-subcomponenten.

Ondanks dat CHA, GI, SA en CT elk unieke biologische informatie bevatten, is alleen CT longitudinaal bestudeerd (Shaw et al., 2008). Resulterend is er weinig bekend over hoe veranderingen in CHA, GI, SA en CT in de loop van de tijd op elkaar inwerken om de typische CV-ontwikkeling vorm te geven (Giedd et al., 1999), of verschillen in CV-ontwikkeling tussen groepen gedefinieerd op basis van geslacht of ziektestatus (Giedd en Rapoport, 2010). Cross-sectionele pogingen om CV-ontwikkeling te fractioneren hebben inconsistente resultaten opgeleverd (Salat et al., 2004; Ostby et al., 2009).

Als veranderingen in CT en SA (en binnen SA - CHA en GI) bijdragen aan CV-verandering die verschillen als een functie van ontwikkelingsstadium en geslacht, dan wordt het fractioneren van CV-verandering een cruciale stap naar een beter begrip van de biologische onderbouwing van corticale ontwikkeling in gezondheid. en ziekte (Geschwind en Konopka, 2009). Daarom gebruikten we de grootste bekende longitudinale database van typische hersenontwikkeling, om referentie-rijpingscurven te karakteriseren voor de verschillende herseigenschappen die CV definiëren, en om te bepalen of veranderingen in deze herseigenschappen bijdragen aan CV op een manier die varieert met leeftijd en geslacht.

Materialen en methoden

We hebben een totaal van 1274 magnetische hersenschuddingen voor beeldvorming opgenomen, genomen van gezonde 647-vrouwen (319-mensen / 607-scans) en mannetjes (328-mensen / 667-scans) tussen 3- en 30-jaren [Kenmerken van deelnemers zijn samengevat in Tabel 1]. Alle sMRI-scans waren gewogen T-1-afbeeldingen met aaneengesloten axiale 1.5-mm-plakjes en 2.0mm-coronale plakjes, verkregen op dezelfde 1.5-T General Electric (Milwaukee, WI) Signa-scanner met een 3D verwende gradiënt opgeroepen echovolgorde. Elke scan werd verwerkt met behulp van een goed gevalideerde en volledig geautomatiseerde techniek voor MRI-analyse (Im et al., 2008) dat het totale CV schat en een 3-dimensionale reconstructie maakt van het ingewikkelde corticale blad waaruit vier metrieken zijn afgeleid; gemiddelde CT over ongeveer 80,0000-punten (hoekpunten) op het corticale oppervlak; totale SA; totaal CHA; en GI.

 

Tabel 1

Deelnemerskenmerken

We gebruikten gemengde modellen (Pinheiro en DM, 2000) om de vaste effecten van leeftijd, geslacht en interacties tussen deze termen voor elke maatstaf te schatten. Geneste termen met willekeurige effecten gemodelleerd binnen het gezin en binnen de persoonsafhankelijkheid van observaties. Dus (met behulp van kubieke CT-groei met de leeftijd als voorbeeld), werd CT voor het k-tijdpunt van het jde individu van de familie gemodelleerd als:

CT_ijk = Onderscheppen + d_i +d_ij + ß₁(geslacht) + ß₂(leeftijd) + ß₃(leeftijd²) + ß₄(leeftijd³) ß₅(geslacht * leeftijd) + ß₆(Geslacht * leeftijd²) + ß₇(Geslacht * leeftijd³) + e_ijk

Voor elke morfometrische index van interesse werd eerst een F-test gebruikt om te bepalen of een kubisch, kwadratisch of lineair groeimodel het best past bij de gegevens. Vervolgens werd een Likelihood Ratio-test gebruikt om te bepalen of een model met interacties tussen leeftijdsvoorwaarden en geslacht significant meer variantie in de gemeten waarde voorspelde in vergelijking met een eenvoudiger model dat alleen leeftijdsvoorwaarden en een hoofdeffect van seks omvatte (dwz als groei curve "vorm" voor de maat van belang was significant verschillend tussen mannen en vrouwen). Wanneer een significant verschil in geslacht niet werd gevonden in de vorm van een groeitraject, werd een tweede Likelihood Ratio-test gebruikt om te bepalen of een model inclusief leeftijd en een hoofdeffect van geslacht significant meer variantie voorspelde in de mate van interesse in vergelijking met een model inclusief leeftijdstermen alleen (dwz als de groeicurve "hoogte" significant verschilde tussen mannen en vrouwen voor de gemeten mate van interesse). Alle modellen werden uitgevoerd met behulp van 'gemiddelde gecentreerde' leeftijdsvoorwaarden, zodat de geslacht-termcoëfficiënt zou verwijzen naar het belangrijkste effect van geslacht op gemiddelde leeftijd (13.11 jr.) In plaats van leeftijd nul. Voor die morfometrische indices die niet-lineaire ontwikkelingstrajecten volgden, werd de "age-top" bepaald door het oplossen van het eerste-orde-derivaat van de groei-trajectvergelijking die was gedefinieerd voor die morfometrische index met behulp van gemengde modellering.

Om de relatieve bijdrage van CT en SA-verandering in CV-verandering en van GI- en CHA-verandering in SA-verandering te kwantificeren, hebben we groei-trajecten voor elke meting geconverteerd naar jaarlijkse veranderingsprocessen. Als de cortex als een plaat wordt beschouwd, is CV het product van CT en SA. Gelet hierop is percentage CV-verandering de som van percentuele veranderingen in CT en SA. Evenzo, aangezien SA het product is van CHA en GI, is de procentuele SA-verandering de som van percentage veranderingen in CHA en GI. Deze relaties kunnen worden benut om de relatieve bijdrage van veranderingen in CT, SA, CHA en GI aan veranderingen in CV te kwantificeren.

Resultaten

Door eerst de CV-verandering met de leeftijd in mannetjes en vrouwtjes in kaart te brengen [Fig1], repliceerden we onze eerdere bevindingen in een kleinere steekproef (Lenroot et al., 2007) dat; CV volgt een kubusbaan met omgekeerde U (F_2,629 = 64.7, p <0.0001) die piekt in de late kindertijd / vroege adolescentie en vervolgens afneemt met afnemende snelheid voordat het stabiliseert in de 3^rd decennium van het leven; absolute CV is groter bij mannen dan bij vrouwen (t = 14, p <0.00005); en CV-trajecten zijn seksueel dimorf [Likelihood Ratio (LR) = 18, p = 0.0002], met een piek later bij mannen (9.3 jaar) dan bij vrouwen (8 jaar). De twee determinanten van CV - CT en SA - volgen beide ook een omgekeerd kubisch U-traject (F._2,629= 12.8, p <0.0001 en F_2,629= 66.8, p <0.0001 respectievelijk), die eerder piekt voor CT dan voor SA bij beide geslachten. Trajectvormen en leeftijd bij het bereiken van piekwaarden zijn seksueel dimorf voor SA (trajectverschil: LR = 32.9, p <0.0001 / piek = 9.7 jaar mannen vs. 8.1 jaar vrouwen), maar niet CT (LR = 0.45, p = 0.8 / piek = 8.6 jaar mannen versus 8.4 jaar vrouwen). De twee determinanten van SA - CHA en GI - volgen ook beide omgekeerde U kubieke trajecten [CHA (F_2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F_2,629= 28.9, p <0.0001)]. Trajectvormen waren seksueel dimorf voor zowel CHA (LR = 27.4, p <0.0001) als GI (LR = 11.1, p = 0.01). Het bolle rompoppervlak neemt fors toe vanaf de leeftijd van 3 jaar bij beide geslachten, maar bereikt zijn hoogtepunt veel later bij mannen (15.2 jaar) dan bij vrouwen (11.8 jaar). Daarentegen treden piek-GI-waarden op aan de ondergrens van onze leeftijdscategorie bij beide geslachten en nemen daarna gestaag af. Zowel CHA (t = 15.7, p <0.00005) als GI (t = 4.8, p <0.00005) zijn groter bij mannen dan bij vrouwen. Tijdens de bestudeerde leeftijdscategorie kruisen de geschatte gemiddelde groepstrajecten voor mannen en vrouwen elkaar niet voor CV, CT, SA, CHA of GI.

 

Figuur 1

Ontwikkelingstrajecten voor corticaal volume en elk van zijn subcomponenten bij mannen en vrouwen

Om de bijdragen van CT en SA aan CV-verandering en van CHA en GI aan SA-verandering beter te illustreren, hebben we de jaarlijkse procentuele verandering voor elk van deze maatregelen tegen de leeftijd van [Figuur 2]. Figuur 2a onthult dat terwijl snelle CV-expansie tijdens de kindertijd ook wordt aangedreven door veranderingen in CT en SA bij vrouwen, ongeveer 2 / 3 van CV-verandering bij mannen door SA wordt verwerkt. Ook ontstaan ​​door het onderzochte leeftijdscategorie geslachtsverschillen bij CV-verandering als gevolg van geslachtsverschillen in de manier waarop SA in plaats van CT verandert met de leeftijd. Omdat het tempo van CT-rijping weinig verschilt tussen de geslachten, vertaalt een snellere en meer aanhoudende SA-toename bij mannen (gevolgd door langzamer SA-verlies) zich in een uitgestelde CV-piek ten opzichte van vrouwen (gevolgd door langzamer CV-verlies). Figuur 2b laat zien dat de factoren die dit sekse-verschil in de rijping van de SA sturen, variëren naargelang de leeftijd. Sekse-verschillen in het tempo van SA-expansie tijdens de kindertijd worden evenzeer bijgedragen door sekseverschillen in CHA- en GI-rijping, maar in de loop van de tijd worden sekseverschillen in GI-rijping een kleinere component van sekseverschillen bij SA-verandering. Dus na leeftijd 12.9 jaar (wanneer GI van baan verandert bij mannen en vrouwen convergeren), zijn sekseverschillen in SA-verandering bijna volledig voor rekening van CHA. Bij beide geslachten is CHA-verlies echter verantwoordelijk voor een kleiner deel van het SA-verlies bij laattijdige adolescenten dan voor verlagingen van GI.

 

Figuur 2

a) Percentage verandering in corticale volume (CV), dikte (CT) en oppervlaktegebied (SA) uitgezet tegen leeftijd voor mannen en vrouwen: Relatieve bijdragen van CT en SA aan CV-verhogingen in de jeugd zijn seksueel dimorf. Sekseverschillen in volumeverandering met ...

Discussie

Onze studie laat voor het eerst zien hoe volwassenveranderingen en seksuele dimorfieën van CV ontstaan ​​door het complexe samenspel van verschillende onderscheiden facetten van de corticale anatomie. "Niet alle CV-verandering is gelijk gemaakt", omdat CV-verandering zo verschillend is samengesteld uit veranderingen in CT, CHA en GI, afhankelijk van de geslachts- en ontwikkelingsfase die wordt overwogen. Het kennen van deze dissociaties maakt een nieuwe versmalling mogelijk van de zoektocht naar die genetische en omgevingsfactoren die ten grondslag liggen aan normatieve en pathologische variaties in corticale ontwikkeling. Studies naar de seksueel dimorfe hersenanatomie bij gezonde mensen zijn bijvoorbeeld pas recentelijk voortgegaan uit cross-sectionele vergelijking van volumetrische metingen, om meer aandacht te besteden aan sekseverschillen in het tempo van volumetrische hersenvergroeiing (Lenroot et al., 2007). We laten nu zien dat seksueel dimorfisme in de dynamiek van CV-rijping zelf op zichzelf een eigenschap is van ontwikkelingssekse verschillen in CHA (die varieert met de radiale hersengrootte), in plaats van de mate van corticale vouwing (geïndexeerd door GI) of CT. Specifiek worden geslachtsverschillen in CV-verandering met de leeftijd grotendeels bepaald door de vertraagde piek en langzamere daaropvolgende afname van CHA bij mannen in vergelijking met vrouwen. Bovendien, omdat we er niet in slagen significante sekseverschillen te vinden in het tempo van de algemene gemiddelde CT-verandering, suggereert onze studie dat andere, niet-corticale, determinanten van radiale hersengroei ten grondslag moeten liggen aan seksueel dimorfe CHA- en CV-ontwikkeling. Cruciale volgende stappen in het ontrafelen van geslachtsverschillen in het tempo van CV-verandering zullen dus zijn: (i) longitudinaal onderzoeken hoe radiale dimensies van de weefselmassa die ten grondslag ligt aan de corticale mantel veranderen met de leeftijd, en (ii) vaststellen hoe sekseverschillen in deze radiale rijping komt voort uit ontwikkelingsveranderingen in het volume van cerebrale witte stof, sub-corticale grijze stof en hersenvocht.

Onze resultaten hebben ook belangrijke implicaties voor toekomstige studies van atypische hersenontwikkeling. Het is bijvoorbeeld goed vastgesteld dat mannen een groter risico lopen dan vrouwen voor autisme in de kindertijd, en dat het optreden van de aandoening in de vroege kinderjaren sterk geassocieerd is met CV-overgroei (Raznahan en Bolton, 2008). Onze fractionering van CV-rijping laat nu zien hoe deze twee kernaspecten van het ASD-fenotype tegelijkertijd verklaard kunnen worden door de nieuwe (maar toetsbare) hypothese dat ASS risicofactoren werken door ontsporing van SA (in plaats van CT). Figuur 2a illustreert waarom de verwachting is dat aberrante SA-rijping zijn maximale impact zal hebben op CV-ontwikkeling tijdens de vroege kinderjaren, en bij mannen eerder dan bij vrouwen. Dergelijke inzichten vertegenwoordigen de broodnodige aanwijzingen in de biologische studie van zeer erfelijke neurologische ontwikkelingsomstandigheden zoals autisme, aangezien de genetische invloeden op CT en SA grotendeels niet-overlappend zijn (Panizzon et al., 2009), en differentieel veranderd door allele variatie binnen gevestigde risicogenen voor ontwikkelingsstoornissen (Joyner et al., 2009). Onze bevindingen verschaffen ook tot nu toe het sterkste bewijs dat het identificeren van gedissocieerde veranderingen van verschillende CV-componenten in ziektetoestanden kan helpen om ontwikkelingsbeledigingen "te dateren". Bijvoorbeeld omdat we vinden dat piek-GI wordt bereikt tijdens of vóór peuter (dat samenkomt met in-utero-onderzoeken van andere primaten (Kochunov et al., 2010)), komt variatie in corticale gyrificatie naar voren als een potentieel nuttige marker van dit cruciale vroege ontwikkelingsraam.

De bevindingen die we presenteren moeten in het licht van bepaalde voorbehouden worden beschouwd. Ten eerste werden uitsluitingscriteria toegepast tijdens de werving van deelnemers (uitgewerkt in (Giedd et al., 1996)) om mogelijke verstorende factoren, zoals een persoonlijke of familiale geschiedenis van psychische aandoeningen of ontwikkelingsstoornissen, te beperken. De hieruit voortvloeiende voordelen van het versterken van de interne validiteit van ons grote longitudinale monster moeten worden afgewogen tegen de potentiële nadelen van een onbedoelde selectiebias voor andere attributen die ook geassocieerd kunnen zijn met verschillen in hersenontwikkeling, zoals IQ. Ten tweede, terwijl onze studie de eerste is om longitudinaal ontwikkelingsroutes te karakteriseren voor verschillende verschillende CV-determinanten parallel, waren we niet in staat om te onderzoeken hoe specifieke genetische en omgevingsverschillen kunnen werken en de ontwikkelingsduur beïnvloeden om elk van de beschreven anatomische trajecten te genereren. Ten derde, om onze vraag te beantwoorden over hoe veranderingen in CT, CHA en GI bijdragen aan CV verandering, moesten schattingen van absolute anatomische verandering voor elk van deze verschillende maatregelen worden geconverteerd naar een gemeenschappelijke en vergelijkbare metriek van procentuele verandering. Absolute verandering kan echter een meer geschikt fenotype zijn dan procentuele verandering om verschillende vragen over ontwikkelingsveranderingen in de hersenanatomie aan te pakken. Ten vierde kunnen veel van de CV-subcomponenten die in onze studie zijn onderzocht, in principe verder worden gefractioneerd (bijv. Dikteveranderingen in verschillende corticale lagen die bijdragen aan CT, veranderingen in sulcal-diepte versus sulcal-lengte als bijdragers aan GI), en dit zal een belangrijk aandachtspunt zijn voor toekomstig werk blijven methoden voor de acquisitie en verwerking van sMRI doorgaan.

Ondanks deze beperkingen laat onze studie voor het eerst zien hoe biologisch verschillende determinanten van CV bijdragen aan CV-verandering op een manier die dramatisch varieert als een functie van het geslacht en het ontwikkelingsstadium. Kennis van deze dissociaties maakt het mogelijk om toekomstige vragen over de oorzaken en gevolgen van corticale rijping op efficiëntere manieren te stellen.

Dankwoord

voetnoten

Referenties