Neurale verwerking van beloning bij adolescente knaagdieren (2014)

Dev Cogn Neurosci. 2014 november 22. pii: S1878-9293 (14) 00082-6. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.11.001.

Simon NW1, Moghaddam B2.

Abstract

Onrijpheid bij de verwerking van beloningen bij adolescenten draagt ​​vermoedelijk bij aan slechte besluitvorming en verhoogde vatbaarheid om verslavende en psychiatrische stoornissen te ontwikkelen. Er is maar heel weinig bekend; echter, over hoe de hersenen van adolescenten beloning verwerken. De huidige mechanistische theorieën over beloningsverwerking zijn afgeleid van volwassen modellen. Hier bespreken we recent onderzoek gericht op inzicht in hoe het brein van de adolescent reageert op beloningen en aan beloning gerelateerde gebeurtenissen. Een cruciaal aspect van dit werk is dat leeftijdsgebonden verschillen duidelijk zijn in de neuronale verwerking van beloningsgerelateerde gebeurtenissen in meerdere hersenregio's, zelfs wanneer adolescente ratten gedrag vertonen dat vergelijkbaar is met volwassenen. Deze omvatten verschillen in beloningsverwerking tussen adolescente en volwassen ratten in orbitofrontale cortex en dorsale striatum. Verrassend genoeg worden minimale leeftijdsgerelateerde verschillen waargenomen in het ventrale striatum, dat een centraal punt van ontwikkelingsstudies is geweest. Vervolgens bespreken we de implicaties van deze verschillen voor gedragskenmerken die tijdens de adolescentie zijn aangetast, zoals impulsiviteit, het nemen van risico's en gedragsflexibiliteit. Gezamenlijk suggereert dit werk dat door beloning opgewekte neurale activiteit verschilt als een functie van leeftijd en dat regio's zoals het dorsale striatum die niet traditioneel geassocieerd zijn met affectieve verwerking bij volwassenen, mogelijk kritisch zijn voor beloningsverwerking en psychiatrische kwetsbaarheid bij adolescenten.

trefwoorden:

adolescent; dopamine; elektrofysiologie; Rat; Beloning; striatum

Hoogtepunten

  • Het brein van de adolescent verwerkt processen anders dan bij volwassenen.

  • Deze verschillen treden zelfs op als het gedrag vergelijkbaar is tussen leeftijdsgroepen.

  • DS was de locus van substantiële ontwikkelingsverschillen in beloningsactiviteit.

  • Verrassend genoeg waren verschillen niet zo uitgesproken in VS.

  • Deze verschillen kunnen gevolgen hebben voor de psychiatrische kwetsbaarheid van adolescenten.



1. Inleiding

Het huidige onderzoek naar psychiatrische stoornissen heeft een sterke nadruk gelegd op vroege detectie en behandeling. Veel symptomen van schizofrenie, stemmingsstoornissen en verslaving manifesteren zich het eerst tijdens de adolescentieperiode (Adriani en Laviola, 2004, Casey et al., 2008, Schramm-Sapyta et al., 2009 en Mitchell en Potenza, 2014). Daarom is het van cruciaal belang om de biologische en omgevingsrisicofactoren die adolescenten in hoge mate kwetsbaar maken voor deze stoornissen op te helderen. Een dergelijke mechanistische kennis is noodzakelijk voor de ontwikkeling van interventies om de opkomst van ziekten te voorkomen of te verminderen.

Voorgaand preklinisch onderzoek naar hersenontwikkeling en ziekte heeft voornamelijk morfologische veranderingen of veranderingen op receptorniveau beoordeeld. Deze studies hebben kritische informatie opgeleverd over de biologie en het gedrag van adolescenten. Er is echter weinig bekend over de real-time dynamiek van neuronale activiteit tijdens gedrag. Deze informatie is bijzonder relevant in het licht van recente theorieën die stellen dat disfunctionele neuronale netwerkactiviteit een cruciale bijdrage levert aan de etiologie van ziekten (Uhlhaas en Singer, 2012 en Moghaddam and Wood, 2014). Om volledig te begrijpen hoe gedragsrelevante neuronale netwerkactiviteit wordt veranderd in kwetsbare individuen, moeten we eerst begrijpen hoe individuele neuronen en neurale ensembles opvallende gebeurtenissen coderen bij gezonde adolescenten en volwassenen.

Veranderingen in affect, motivatie en motivationele verwerking tijdens de adolescentie behoren tot de eerste waargenomen gedragingen die voorspellend zijn voor schizofrenie en andere psychiatrische aandoeningen bij personen met een hoog risico (Ernst et al., 2006, Gladwin et al., 2011 en Juckel et al., 2012). Om de ontwikkeling van symptomen tijdens deze kwetsbare ontwikkelingsperiode te begrijpen, is het essentieel om de basale neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan de verwerking van adolescentenbeloningen te kwantificeren. Recente gegevens verzameld in ons laboratorium met adolescentie-ratten suggereren aanzienlijke leeftijdgerelateerde verschillen in door beloning geïnduceerde neuronale activiteit. Deze verschillen manifesteren zich zelfs wanneer (1) meetbaar gedrag equivalent is tussen adolescente en volwassen proefpersonen en (2) baseline niveaus van neuronale activiteit zijn equivalent tussen leeftijdsgroepen. Aldus kan door de beloning opgewekte neuronale activiteit in sommige gevallen effectiever zijn dan gedragsmaten van motivatie of baseline-activiteit als een marker van vroege kwetsbaarheid voor ziekte. In deze review vatten we adolescente beloningsverwerkingsgegevens samen die zijn verkregen van een ratmodel over meerdere hersenregio's, en bespreken de implicaties van deze verschillen voor adolescentiegedrag en kwetsbaarheid van ziekten.

2. De verwerking van beloningen voor adolescenten verschilt van volwassenen in meerdere regio's

De techniek die in dit overzicht is gefocusseerd, is extracellulaire opname met een enkele eenheid waarbij de neuronale activiteit van meerdere neuronen in realtime in gedragen dieren kan worden gemeten (Sturman en Moghaddam, 2011b). Voor deze methode worden multiwire elektrode-arrays geïmplanteerd in specifieke hersengebieden en worden elektrische signalen versterkt en hoogdoorlaatfilter gefilterd om hoogfrequente neuronale activiteit te isoleren, zoals actiepotentialen of oscillaties van lokale veldpotentialen (Buzsaki, 2004, Sturman en Moghaddam, 2011b en Wood et al., 2012). Het meten van neurale activiteit bij adolescente ratten die zich wakker gedragen, is een uitdagende onderneming, aangezien het venster van de adolescent zich ongeveer tussen postnatale dagen uitstrekt 28-55 (Speer, 2000). Nadat rekening is gehouden met de vereiste tijd voor elektrode-implantatiechirurgie, herstel en gewenning, sluit het korte resterende tijdvenster het gebruik van complexe gedragsparadigma's met elektrofysiologie uit. Daarom moeten gedragstaken die geen lange trainingstijden vereisen, worden gebruikt om de verwerking van beloningen in adolescente ratten te meten. Ons lab gebruikt een beloonde instrumentele taak waarbij ratten leren neus in een verlichte poort te steken om een ​​enkele suikerkorrel te ontvangen, terwijl neurale activiteit wordt geregistreerd van elektrode-arrays geïmplanteerd in specifieke hersengebieden (Fig 1). Belangrijk is dat de taak eenvoudig genoeg is dat het leren en de prestaties van de primaire componenten van de taak vergelijkbaar zijn tussen volwassenen en adolescenten (Sturman et al., 2010), dus eventuele verschillen in neuronale activiteit zijn indicatief voor verschillen in beloningverwerking, in plaats van een product van gedragsasymmetrie tussen groepen. Elk van deze gedragsgebeurtenissen kan worden gesynchroniseerd met metingen van neurale activiteit met een sub-seconde lange temporele resolutie, waardoor de beoordeling van neurale activiteit geassocieerd met beloningsgerelateerde signalen, doelgerichte acties en beloning van anticipatie en levering mogelijk wordt. Met behulp van varianten van deze taak hebben we opgenomen van orbitofrontale cortex, dorsale en ventrale striatum en ventrale tegmentale gebied bij volwassen en adolescente ratten. Vervolgens bespreken we hoe deze verschillen in beloningsverwerking gerelateerd kunnen zijn aan beloningsgerelateerde cognitieve kenmerken waargenomen tijdens de adolescentie, inclusief impulsiviteit, het nemen van risico's en gedragsflexibiliteit.

  • Afbeelding op volledige grootte (57 K)
  • Fig. 1. 

     

    (A) Elektrofysiologie van één eenheid werd uitgevoerd met waakzaam gedragende adolescente en volwassen ratten tijdens beloningsgerelateerd gedrag. Ratten werden geïmplanteerd met microwire-reeksen en geplaatst in een operante kamer uitgerust met een neus-poriënpoort, voedseltrog die suikerkorrelbeloningen afleverde, en een keulicht gebruikt om de beschikbaarheid van beloningen aan te geven. Opgemerkt moet worden dat de identiteit van de keu een licht, een toon of een samengesteld signaal was dat uit beide bestond. (B) De gebruikte instrumentele taken begonnen met het verlichten van de lichte keu, gedurende dewelke het uitvoeren van een neus-por (actie) de afgifte van een pelletbeloning veroorzaakte. Nadat de rat de beloning had verzameld, werd een variabel inter trial-interval geïnitieerd, waarna de volgende proef begon. (C) Deze hittegrafiek toont voorbeeldgegevens die de typische reactie van individuele neuronen op een met een beloning gepaard gaande gebeurtenis aantonen. Een subset van neuronen toont een verhoogde activeringssnelheid rondom de gebeurtenis (onder), andere tonen onderdrukte activeringssnelheid tijdens het evenement aan (boven) en andere reageren niet (midden).

2.1. Prefrontale cortex

Prefrontale cortex (PFC) ondergaat een substantiële ontwikkeling gedurende de adolescentie, en deze ontwikkeling is betrokken bij gedragsneigingen van adolescenten, in het bijzonder het vermogen om gemotiveerd gedrag te reguleren en te remmen (Brenhouse et al., 2010, Geier et al., 2010, Sturman en Moghaddam, 2011a en Ernst, 2014). PFC is onderverdeeld in meerdere functioneel verschillende subregio's met verschillende implicaties voor het gedrag van adolescenten en de kwetsbaarheid van ziekten. Orbitofrontale cortex (OFC) is een lateraal prefrontaal-corticaal gebied dat input ontvangt van sensorische regio's en dat uitgebreid is verbonden met limbische gebieden (Prijs, 2007 en Rolls en Grabenhorst, 2008). Daarom is OFC bij uitstek geschikt om fysieke aspecten van belonende en aversieve uitkomsten te integreren met emotionele informatie en vervolgens deze affectieve informatie te gebruiken om gedrag te sturen. Neuronale activiteit in OFC is geassocieerd met de representatie van lonende resultaten (van Duuren et al., 2007, Balleine et al., 2011 en Schoenbaum et al., 2011) en is betrokken bij meerdere facetten van impulsief gedrag (Berlin et al., 2004, Winstanley et al., 2010 en Zeeb et al., 2010), die verhoogd is in mensen en ratten tijdens de adolescentie (Green et al., 1994, Adriani en Laviola, 2003, Burton en Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater et al., 2012 en Mitchell en Potenza, 2014). Omdat van OFC (samen met andere prefrontale regio's) is aangetoond dat het onderontwikkeld is bij menselijke adolescenten (Sowell et al., 1999 en Galvan et al., 2006), OFC is een logisch doelwit voor het zoeken naar leeftijdgerelateerde verschillen in beloningsverwerking.

Extracellulaire opname met een enkele eenheid werd gebruikt voor het meten van taakgerelateerde activiteit in individuele neuronen. Bij volwassenen nam de OFC-populatie-neuronale activiteit af tijdens het ophalen van de beloning (Fig 1B). Daarentegen was de OFC-activiteit van adolescenten toegenomen tijdens het ophalen (Sturman en Moghaddam, 2011b). Dit grote verschil in activiteit trad op ondanks een vergelijkbare basislijn-activeringssnelheid tussen groepen en vergelijkbare neuronale remming tijdens de uitvoeringsfase van de instrumentale actie die leidde tot beloningsaflevering. Deze gegevens suggereren dat beloningsverwerking in OFC een effectieve biomerker kan zijn van leeftijdsgerelateerde verschillen, zelfs wanneer baseline neuronale activiteit en gedrag equivalent zijn tussen groepen.

Hoewel de baseline-activeringssnelheid vergelijkbaar was tussen leeftijdsgroepen, onthulde een alternatieve analyse van schietpatronen verdere verschillen. Adolescent OFC vertoonde een verhoogde variabiliteit in vergelijking met volwassenen in de activeringssnelheid tijdens meerdere onderzoeken, zoals bepaald door de fano-factor, die een maat voor de genormaliseerde variabiliteit oplevert en kan worden berekend met behulp van ross-trial-variantie door middel van cross-trial-gemiddelde (Churchland et al., 2010). Deze variabiliteit kan een aanwijzing zijn voor inefficiënte neurale codering van beloningsgerelateerde gebeurtenissen, aangezien spike-variabiliteit effectieve interregionale communicatie ondermijnt door spike-field-coherentie (Friet, 2005 en Churchland et al., 2010). Belangrijk is dat deze bevinding suggereert dat maatregelen die verder gaan dan de eenvoudige schietfrequentie mogelijk nodig zijn om functionele verschillen in neurale verwerking tussen leeftijdsgroepen en mogelijk tussen gezonde controles en zieke of risicopatiënten te detecteren.

OFC speelt een modulerende rol bij impulsieve keuze, gedefinieerd als een voorkeur voor onmiddellijke beloningen / voldoening (Winstanley, 2007). Adolescente mensen en ratten hebben een verhoogde voorkeur voor onmiddellijke bevrediging in vergelijking met volwassen mensen en ratten, en dit is in verband gebracht met drugsgebruik door adolescenten en onaangepast gedrag (Adriani en Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater et al., 2012, Mitchell en Potenza, 2014 en Stanis en Andersen, 2014). Impulsieve besluitvorming is geassocieerd met verschillende psychiatrische stoornissen (Bechara et al., 2001, Ahn et al., 2011 en Nolan et al., 2011), en is zowel een voorspeller van drugsmisbruik als een gevolg van langdurige blootstelling aan drugs van misbruik (Simon et al., 2007, Perry et al., 2008, Anker et al., 2009, de Wit, 2009 en Mendez et al., 2010). Er kan zich dus een feed forward-situatie ontwikkelen waarin personen met psychiatrische kwetsbaarheden met afwijkende, impulsieve regulatie hoogstwaarschijnlijk geneesmiddelen misbruiken, die de eigenschap impulsiviteit verergeren (Garavan en Stout, 2005 en Setlow et al., 2009). Onze gegevens suggereren dat leeftijdsverschillen in impulsiviteit deels kunnen worden veroorzaakt door neuronale verwerkingsverschillen in de OFC, omdat OFC informatie codeert over aan beloning gerelateerde vertragingen (Roesch en Olson, 2005 en Roesch et al., 2006). De zeer variabele neurale verwerking gedurende taakprestaties (zoals beoordeeld door de fano-factor) en hyperactieve door beloning opgewekte respons waargenomen in OFC voor adolescenten kan daarom verband houden met onstabiele representaties van aan beloning gerelateerde gebeurtenissen. Onze waarneming kan ook verband houden met een suboptimaal vermogen om lange vertragingen tussen acties en uitkomsten te overbruggen, een functie die geassocieerd is met OFC-neuronen (Roesch et al., 2006). Dit zou op zijn beurt de aanhoudende keuze van onmiddellijke over uitgestelde bevrediging vergemakkelijken.

Leeftijdsgerelateerde verschillen worden ook waargenomen in infralimbische en prelimbische regio's van de mediale PFC, die betrokken zijn bij gedragsplanning en feedback, aandacht en responsremming (Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross en Coutureau, 2003, Magno et al., 2006, Peters et al., 2008, Burgos-Robles et al., 2013 en Pezze et al., 2014). Hoewel neuronale activiteit nog niet in deze regio's is geregistreerd bij adolescente dieren, zijn ontwikkelingsgerelateerde correlaten van beloningsverwerking onthuld door directe vroege genen te kwantificeren. Na zelftoediening door heroïne vertoonden adolescenten een verzwakte toename in Fos-positieve neuronen in prelimbische en infralimbische cortices in vergelijking met volwassenen, een aanwijzing voor verminderde activering van mediale PFC voor adolescenten door middel van beloning bij drugsgebruik (Doherty et al., 2013). Meldingen van door nicotine opgewekte activiteit zijn tegenstrijdig, wat een verhoogde toename in Arc of vergelijkbare veranderingen in cfos bij adolescenten aantoont vergeleken met de mediale PFC voor volwassenen (Leslie et al., 2004 en Schochet et al., 2005). Ten slotte veroorzaakte cocaïneblootstelling een verhoogde c-fos-expressie bij adolescente PFC (Cao et al., 2007). Hoewel deze onderzoeken bruikbare gegevens verschaffen, zullen directe metingen van neurale verwerking van zowel medicamenteuze als natuurlijke beloningen in PFC van adolescenten mediane specifieke informatie opleveren over de mediale PFC-functie van adolescenten.

Dopamine receptor expressie in prelimbische cortex pieken tijdens de adolescentie (Andersen et al., 2000). D1-dopaminereceptoren zijn in het bijzonder in verband gebracht met gemotiveerd gedrag van adolescenten. Adolescente ratten vertonen een verhoogde gevoeligheid voor drugsgerelateerde signalen in vergelijking met volwassen ratten (Leslie et al., 2004, Brenhouse en Andersen, 2008, Brenhouse et al., 2008 en Kota et al., 2011); het blokkeren van D1-receptoren in de puberale prelimbische cortex vermindert de gevoeligheid voor deze signalen (Brenhouse et al., 2008). Bovendien vertoonden overexpressie van D1-receptoren in adulte prelimbische cortex recapitulatie van gedragseigenschappen van adolescenten, inclusief impulsiviteit en verhoogde gevoeligheid voor aan drugs gerelateerde aanwijzingen (Sonntag et al., 2014). D1-receptormanipulatie moduleert ook gedragsgevoeligheid voor amfetamine in hogere mate bij adolescenten dan volwassenen (Mathews en McCormick, 2012).

2.2. striatum

Neurale ontwikkeling tijdens de adolescentie is aan de gang in het striatum (Sowell et al., 1999, Ernst et al., 2006, Casey et al., 2008, Geier et al., 2010 en Somerville et al., 2011). Striatum houdt zich bezig met leren, beloningsverwerking en beweging, en is sterk betrokken bij psychiatrische stoornissen waaronder schizofrenie en verslaving (Kalivas en Volkow, 2005, Everitt et al., 2008 en Horga en Abi-Dargham, 2014). Zowel ventrale als dorsale striatum ontvangen dichte dopaminerge projecties van de middenhersenen en dopamine-overdracht heeft herhaaldelijk aangetoond te verschillen tussen volwassenheid en adolescentie (Adriani en Laviola, 2004, Volz et al., 2009 en McCutcheon et al., 2012). Hoewel er een schat aan gegevens is van diermodellen die neuro-anatomische en farmacologische verschillen in striatum beschrijven tussen adolescente en volwassen knaagdieren (Andersen et al., 1997, Bolanos et al., 1998 en Tarazi et al., 1998), zijn er aanzienlijk minder gegevens die leeftijdgerelateerde verschillen in neurale activiteit beschrijven. Het merendeel van de neurale beeldvormende onderzoeken die bij adolescente proefpersonen zijn uitgevoerd, hebben zich vooral gericht op het ventrale striatum (VS), met name de nucleus accumbens (NAc), die betrokken is bij motivatie, leren en cue-verwerking (Robbins en Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst et al., 2006, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010 en Hart et al., 2014). Echter, dorsale striatum (DS), dat betrokken is bij leren, actieselectie en gewoontevorming (Packard en White, 1990, Balleine et al., 2007 en Kimchi et al., 2009), is grotendeels over het hoofd gezien als een locus van ontwikkelingsverschillen. Voor het kwantificeren en vergelijken van neurale correlaten van beloningsverwerking in beide striatale regio's registreerde ons lab extracellulaire activiteit van één eenheid in zowel DS als NAc van volwassen en adolescente ratten tijdens doelgericht gedrag.

Enigszins verrassend verschilde taakgerelateerde activiteit in NAc niet aanzienlijk tussen volwassen en adolescente ratten (Sturman en Moghaddam, 2012). Robuuste leeftijdgerelateerde verschillen werden echter waargenomen bij DS. Adolescente neuronen werden geactiveerd vlak voor een actie op zoek naar belonen, terwijl volwassen neuronen pas reageerden na voltooiing van de actie (Fig 1B). Adolescente neuronen in DS werden ook geactiveerd voorafgaand aan beloningherstel, terwijl volwassen neuronen werden geremd door beloning (Fig 1B). Dit toonde aan dat het adolescente brein DS-circuits zowel eerder als in grotere mate rekruteren dan volwassenen tijdens het ophalen van beloningen.

Terwijl adolescente DS-neuronen hypergevoelig zijn voor beloningen, wordt door amfetamine opgewekte dopamine-afgifte verzwakt in vergelijking met volwassenen in deze regio. Lagere niveaus van amfetamine-opgewekte dopamine-efflux in de DS, maar nogmaals, niet het NAc van adolescente ratten in vergelijking met volwassenen (Matthews et al., 2013). Interessant is dat het tegenovergestelde effect is waargenomen met dopaminerge geneesmiddelen die werken als opname-remmers, zoals cocaïne en methylfenidaat, die verhoogde dopamine-efflux veroorzaken bij adolescenten in vergelijking met volwassen DS (Walker en Kuhn, 2008 en Walker et al., 2010). Net als bij amfetamine was dit leeftijdgerelateerde cocaïne-effect meer uitgesproken in DS dan NAc (Frantz et al., 2007 en Walker en Kuhn, 2008). Dit verschil tussen DS dopamine-afgifte kan een functie zijn van de beschikbaarheid van dopamine dopamine, omdat een verminderde beschikbaarheid van dopamine in projectie dopamine neuronen waarschijnlijk geneesmiddelen zal beïnvloeden die dopamine-afgifte (zoals amfetamine) in grotere mate bevorderen dan geneesmiddelen die dopamine in de synaps houden (zoals als cocaïne). Dienovereenkomstig was tyrosinehydroxylase, een enzym dat betrokken is bij de synthese van dopamine, verminderd bij adolescente DS, maar niet NAc (Matthews et al., 2013). Deze vermindering van evoked-dopamine neurotransmissie suggereert dat dopamine-projecties naar DS, die voortkomen uit substantia nigra pars compacta (Ungerstedt, 1971 en Lynd-Balta en Haber, 1994), kan tijdens de adolescentie hypoactief zijn. Dopamine heeft een remmende invloed op middelgrote stekelige neuronen in het striatum (Kreitzer en Malenka, 2008). Een hypoactieve dopamine-neurotransmissie in de adolescentie DS kan daarom bijdragen aan onze waargenomen verhoogde door beloning opgewekte activiteit in DS-neuronen. Toekomstige studies die van dopamine-projecties naar de adolescent DS gaan, zullen dit mechanisme direct aanpakken.

Het striatumgebied dat van oudsher geassocieerd wordt met de waarde van toewijzen en de motivatie voor cues en beloningen, is VS (Robbins en Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper en Knutson, 2008 en Flagel et al., 2011). Veel theorieën over de ziekte van adolescenten en de kwetsbaarheid van gedrag hangen dus samen met afwijkend op beloning gebaseerd gemotiveerd gedrag en de responsiviteit van op beloning betrekking hebbende hersencircuits (Bjork et al., 2004, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010 en Van Leijenhorst et al., 2010). De eerdere gegevens suggereren echter dat leeftijdsgerelateerde verschillen met beloningen mogelijk nog groter zijn in DS (Sturman en Moghaddam, 2012 en Matthews et al., 2013). Hoewel deze de rol van de zich ontwikkelende VS in adolescente gedrags- en ziektebrekbaarheid niet uitsluiten, suggereren ze dat DS mogelijk ook een substantiële rol speelt in adolescente gedragstendensen.

De DS wordt sterk geassocieerd met leren en de fysieke manifestatie van locomotiefgedrag (Robbins en Everitt, 1992, Packard en Knowlton, 2002 en Gittis en Kreitzer, 2012). In het bijzonder is het dorsomediale striatum (DMS) of associatieve striatumregio van de DS betrokken bij het koppelen van acties aan belonende resultaten, aangezien letsels van DMS het leren en de uitdrukking van doelgericht gedrag afschaffen (Yin en Knowlton, 2004 en Ragozzino, 2007) en DMS-activiteit is ook betrokken bij de codering van flexibele responspatronen (Kimchi en Laubach, 2009). Omgekeerd is dorsolaterale striatum (DLS) betrokken bij de consolidatie en uitdrukking van gewoontegedrag, waarbij acties niet langer afhankelijk zijn van uitkomstweergave (Yin et al., 2004 en Yin et al., 2009). De studies naar neuronale activiteit van adolescenten en dopamine-afgifte die in deze review zijn beschreven (Sturman en Moghaddam, 2012 en Matthews et al., 2013) werden beide gelokaliseerd in DMS, wat het belang van deze regio in ontwikkeling voor het adolescente gedragsfenotype en de kwetsbaarheid van ziekten onderstreepte. In overeenstemming met dit idee zijn er verschillende verschillen waargenomen in het instrumentele gedrag tussen volwassen en adolescente ratten, waarbij adolescenten verschillen in instrumentaal gedrag aantoonden, waaronder verschillen in appetitieve motivatie, verminderde extinctie, verzwakte responsremming en verminderde mogelijkheid om zich aan te passen aan veranderingen in actie. uitkomstongevallen (Friemel et al., 2010, Sturman et al., 2010, Andrzejewski et al., 2011, Speer, 2011, Burton en Fletcher, 2012 en Naneix et al., 2012). Bovendien vertonen adolescenten een verminderd vermogen om snel een gepaste reactie te initiëren na een stopsignaal (Simon et al., 2013), vergelijkbaar met het effect waargenomen na laesies van DMS (Eagle en Robbins, 2003).

In tegenstelling tot DMS voor adolescenten, is de aanwezigheid van ontwikkelingsverschillen in DLS minder duidelijk. Tijdens de expressie van doelgericht gedrag zijn acties aanvankelijk nauw verbonden met de uitkomstrepresentatie. Na overtraining worden acties echter minder beïnvloed door de uitkomstweergave en meer geautomatiseerd ("gewoon") (Dickinson, 1985). Plasticiteit gerelateerd aan deze gewoonte leren gebeurt in DLS (Yin et al., 2009, Balleine en O'Doherty, 2010 en Thorn et al., 2010), en de verschuiving van doelgericht naar gewoontegedrag wordt gedeeltelijk gemedieerd door dopamine-overdracht in DS (Packard en White, 1991 en Belin en Everitt, 2008). Er zijn tegenstrijdige gegevens over de ontwikkeling van gewoontevorming bij adolescente versus volwassen ratten. Adolescente ratten tonen aan dat ze niet in staat zijn om te reageren op veranderingen in onvoorziene omstandigheden, evenals in toegenomen gewoontegedrag in een versterkende devaluatietaak (Naneix et al., 2012 en Hammerslag en Gulley, 2014). Er is bewijs voor gedragstijfheid of -flexibiliteit bij adolescente ratten op een vastgestelde verschuivende taak in vergelijking met volwassenen, op basis van taakontwerp en parameters (Leslie et al., 2004, Newman en McGaughy, 2011 en Snyder et al., 2014). Meer complexe taken lijken consequent meer flexibiliteit te bieden bij adolescenten. Een omkeuzetaak met vier keuzes, waarvoor een grotere cognitieve belasting vereist is dan het standaard tweewegkeuzeschakelaarontwerp, toonde grotere flexibiliteit bij adolescenten vergeleken met volwassen muizen (Johnson en Wilbrecht, 2011). Bovendien tonen recente gegevens aan dat adolescente ratten, nadat ze hebben leren een actie in de aanwezigheid van een keu te onthouden, die keu sneller verwerven als een door Pavlovian geconditioneerde stimulus die beloning voorspelt, zoals beoordeeld door een toename van het gedrag van beloningsaanpak. Dit suggereerde dat adolescenten in staat zijn om snel de waarde aan te passen van een cue die eerder saillant was (wat verschilt van omkeringstaken, waarbij doorgaans waarde wordt toegekend aan een eerder niet beloonde cue). Een recent experiment in ons laboratorium testte dit vermogen om zich verder aan te passen aan veranderingen in cue-identiteit door ratten te trainen in een cued instrumenteel paradigma, waarbij een cue van 10 seconden (licht of toon) werd gepresenteerd en een neus in een verlichte poort werd geprikt. levering van voedselpellets. Bij deze taak werd geen verschil in correcte respons tussen volwassenen en adolescenten waargenomen (F(1,12) = .23, p = .64; n = 7 / leeftijdsgroep; Fig 2). In de tweede fase van dit experiment werd de instrumentele keu in modaliteit verschoven naar een 10 s Pavloviaanse keu. Na de verschuiving in de keu-uitkomstrelatie vertoonden adolescenten een hoger percentage Pavloviaanse benadering tijdens deze keu dan volwassenen, gemeten aan de hand van de tijd doorgebracht in de voedselbak tijdens de keu (F(1,12) = 6.96, p = .023; Fig 2). In een controle-experiment namen adolescente en volwassen ratten de Pavloviaanse benadering van een nieuwe cue in dezelfde mate over, wat aangeeft dat dit effect niet gerelateerd was aan een leeftijdgerelateerd verschil in het algemene vermogen om te leren of Pavloviaanse conditionering uit te voeren (F(1,12) = .26, p = 62). Deze gegevens geven daarom aan dat, wanneer een cue fungeert als een stop- of go-signaal binnen een instrumentele context, veranderingen in cue-uitkomstrelaties sneller flexibel kunnen worden verworven door adolescente ratten dan volwassenen. Dit kenmerk van het brein van adolescenten zou het mogelijk maken om zich efficiënter aan te passen aan veranderingen in waarde van eerder opvallende signalen of omgevingen dan het brein van een volwassene. Dit is een interessante bevinding omdat veel van het onderzoek bij adolescenten zich richt op onaangepast gedrag, terwijl gedragsflexibiliteit over het algemeen wordt voorgesteld als een voordelig kenmerk.

  • Afbeelding op volledige grootte (23 K)
  • Fig. 2.   

    (A) Volwassen en adolescente ratten hebben geleerd om een ​​instrumentale actie uit te voeren voor beloning na cue-presentatie. (B) Dezelfde keu werd verplaatst naar een Pavloviaanse keu, gedurende welke beloning niet langer afhankelijk was van een antwoord, maar werd altijd afgeleverd als de keu werd beëindigd. Adolescente ratten kregen een Pavloviaans antwoord op de cue (gedefinieerd als tijd doorgebracht in het voedsel via anticiperen op een beloning tijdens de keu) sneller dan volwassenen.

De samengevatte gegevens suggereren dat adolescente ratten relaties tussen cues en uitkomsten kunnen coderen, waarbij signalen eerder zinvoller waren dan volwassenen (Simon et al., 2013; Fig 2), of in situaties met een hogere cognitieve belasting (Johnson en Wilbrecht, 2011). De hyperresponsiviteit die werd waargenomen in adolescent DMS tijdens evenementen gerelateerd aan de beloning (Sturman en Moghaddam, 2012) kan een verhoogd vermogen om gedragsstrategieën te veranderen bevorderen (Kimchi en Laubach, 2009). Het zou interessant zijn om op te nemen van adolescent DLS, dat betrokken is bij het leren en de expressie van gewoontegedrag, om te observeren of deze regio hypoactief is in vergelijking met volwassenen. Er wordt een versnelde vorming van gewoonten voorgesteld om verslaving te bevorderen, aangezien het gebruikelijke gedrag van drugszoekende personen minder gevoelig is voor de negatieve gevolgen van drugsmisbruik en verslaving (Everitt et al., 2008 en Hogarth et al., 2013). Daarom is de voortdurende studie van de rol van de zich ontwikkelende DS in gewoontevorming van groot belang voor het overwicht van verslaving aan adolescenten.

Zowel DS als VS zijn betrokken bij risicovolle besluitvorming (Kardinaal, 2006, Simon et al., 2011, Kohno et al., 2013 en Mitchell et al., 2014), gedefinieerd als een voorkeur voor riskant ten opzichte van veilige beloningen. Risicovol gedrag is een kenmerk van de adolescentie en houdt verband met drugsgebruik (Bornovalova et al., 2005 en Balogh et al., 2013). Bovendien laat recent bewijs van een rattenmodel van risicovolle besluitvorming zien dat risicovol gedrag bij adolescenten zelftoediening door cocaïne voorspelt (Mitchell et al., 2014), die de verslaving aan drugs en verslaving tijdens de adolescentie kan bevorderen (Adriani en Laviola, 2004, Merline et al., 2004 en Doremus-Fitzwater et al., 2010). Verminderde dopaminereceptorbeschikbaarheid in beide striatale gebieden is voorspellend voor hogere niveaus van risicovolle besluitvorming bij ratten, en lokale infusie van selectieve dopamine-agonisten, zowel systemisch als in adolescente striatum, vermindert riskant gedrag (Simon et al., 2011 en Mitchell et al., 2014). Dienovereenkomstig vertonen adolescente ratten verminderde dopamine-responsiviteit en TH-expressie in DS (Matthews et al., 2013), die een gedeeltelijk mechanisme kan bieden voor riskant gedrag bij adolescenten. Risicovolle besluitvorming houdt ook verband met neuronale activiteit en dopamine-receptorexpressie in OFC (Eshel et al., 2007, Van Leijenhorst et al., 2010, Simon et al., 2011 en O'Neill en Schultz, 2013). Het is mogelijk dat de hyperactieve beloningsreacties in zowel OFC als DS (Sturman en Moghaddam, 2011b en Sturman en Moghaddam, 2012) zijn gerelateerd aan de excessieve en soms onaangepaste risicovolle besluitvorming tijdens de adolescentie. Nader onderzoek van dit circuit zou interessante gegevens en therapeutische opties kunnen opleveren voor de vroege stadia van ziekten die worden gekenmerkt door risicovol gedrag dat zich manifesteert tijdens de adolescentie, inclusief verslaving, schizofrenie en depressie (Ludewig et al., 2003, Bornovalova et al., 2005 en Taylor Tavares et al., 2007).

2.3. Ventraal tegmentaal gebied

Dopamine-neuronen, vooral die gelokaliseerd in het ventrale tegmentale gebied (VTA), zijn betrokken bij beloningverwerking, associatief leren en de pathofysiologie van verslaving, stemmingsstoornissen en schizofrenie (Wise en Bozarth, 1985, Schultz, 1998, Wise, 2004, Sesack en Grace, 2010 en Howes et al., 2012). Het dopamine-systeem is betrokken bij adolescente gedrags- en ziektetekorten (Luciana et al., 2012, Matthews et al., 2013 en Niwa et al., 2013), en aspecten van dopamine-overdracht en VTA-activiteit zijn verschillend bij volwassenen en adolescenten (Robinson et al., 2011, McCutcheon et al., 2012 en Matthews et al., 2013). Bovendien projecteren dopamine-neuronen in VTA op prefrontale cortex en ventraal striatum, regio's die zich ontwikkelen tijdens de adolescentie. Er is echter weinig bekend over hoe adolescente VTA-neuronen beloningsgerelateerde gebeurtenissen verwerken in vergelijking met volwassenen. Recente voorlopige registratie van extracellulaire activiteit van VTA-neuronen bij volwassen en adolescente ratten geeft aan dat deze neuronen een vergelijkbare basale stookratio hebben en reageren op aanverwante signalen (Kim en Moghaddam, 2012), en er wordt gewerkt aan het beoordelen van de beloningsverwerking door adolescenten in deze en andere dopaminerge gebieden.

2.4. Beloningsverwerkingscircuitsamenvatting

Adolescenten tonen versterkt impulsief gedrag, het nemen van risico's, cue salience, het zoeken naar drugs en beloningen en gedragsflexibiliteit in vergelijking met volwassenen. Zoals hierboven uiteengezet, onthulden elektrofysiologie van één eenheid leeftijdgerelateerde verschillen in beloningsverwerking die waarschijnlijk betrokken zijn bij deze gedragstendensen. Adolescenten vertonen hyperactivatie als beloning ten opzichte van volwassenen in zowel OFC als DS (Fig 3). De OFC projecteert direct naar de DS, tenminste bij volwassen knaagdieren, wat suggereert dat onrijpe OFC-DS-connectiviteit ook kan bijdragen aan deze waargenomen effecten (Berendse et al., 1992 en Reep et al., 2003). Dopaminerge neuronen die projecteren vanuit de substantia nigra projecteren ook naar DS (Voorn et al., 2004), en afwijkende door beloning opgewekte activiteit in deze neuronen kan bijdragen aan de verwerking van hyperactieve DS-beloningen tijdens de adolescentie. De verminderde dopamine-efflux waargenomen in DS na blootstelling aan amfetamine suggereert dat deze neuronen inderdaad hyperactief kunnen zijn in vergelijking met volwassenen, hoewel verdere experimenten nodig zijn om dit functionele verschil te bevestigen. Door beloning opgewekte activiteit in DLS, die de sterkste dopaminerge input ontvangt van substantia nigra (Groenewegen, 2003 en Voorn et al., 2004), zal ook waarschijnlijk verschillen tussen volwassenen en adolescenten, aangezien de ontwikkeling van gedragsgewoonten varieert gedurende de levensduur (Johnson en Wilbrecht, 2011, Newman en McGaughy, 2011, Simon et al., 2013 en Snyder et al., 2014).

  • Afbeelding op volledige grootte (25 K)
  • Fig. 3.   

    Een aangepast beloningscircuit voor de hersenen van de adolescent. Verbindingen van de gebruikelijke "beloningscircuits" zijn in het zwart weergegeven en hebben betrekking op nucleus accumbens (NAc), ventrale tegmentale gebied (VTA) en mediale prefrontale cortex (mPFC). Onze bevindingen bij adolescenten identificeren een complementair beloningsverwerkingspad dat in rood wordt weergegeven. We vinden dat dopamineprojecties naar het dorsale striatum (DS), die voortkomen uit substantia nigra (SNc), bij adolescenten hypoactief kunnen zijn (Matthews et al., 2013) terwijl orbitofrontale cortex (OFC) en DS-neuronen van adolescenten hypergevoelig reageren op beloning in vergelijking met volwassenen (Sturman en Moghaddam, 2011a, Sturman en Moghaddam, 2011b en Sturman en Moghaddam, 2012). Aan de andere kant zijn NAc dopamine-afgifte en door beloning opgewekte activiteit en baseline-vuren van dopamineneuronen in het ventrale tegmentale gebied (VTA) vergelijkbaar tussen volwassenen en adolescenten (Kim en Moghaddam, 2012 en Matthews et al., 2013).

Interessant is dat er geen substantiële leeftijdsgerelateerde verschillen werden waargenomen in NAc-beloningsverwerking, ondanks dat VS een prominente factor was in modellen van kwetsbaarheid van adolescentengedrag (Ernst et al., 2009 en Geier et al., 2010). Deze vergelijkbare neurale activiteit tussen leeftijdsgroepen komt overeen met meldingen van geen leeftijdgerelateerde verschillen in door dopamine opgewekte dopamine-efflux in NAc (Frantz et al., 2007 en Matthews et al., 2013), hoewel studies over dopamine-receptorexpressie in NAc tegenstrijdig zijn (Teicher et al., 1995 en Tarazi en Baldessarini, 2000). Het gebrek aan verschillen in NAc-beloningsverwerking sluit de invloed van het zich ontwikkelende adolescentie-NAc op gedrags- en psychopathologische kwetsbaarheden niet uit; echter, de waargenomen verschillen in motivatieprocessen tijdens de adolescentie (Speer, 2011) kan in grotere mate voortkomen uit functionele neurale activiteit in DS- en PFC-regio's dan NAc. Samengevat suggereren deze bevinding dat het traditionele circuit voor hersenbeloningen aangepast moet worden voor adolescenten (Fig 3).

3. Conclusie

De hier besproken bevindingen informeren het toekomstige adolescente onderzoek op twee manieren: (1) baseline-activiteit of respons op sensorische stimuli, zoals beloningsvoorspellende cues worden niet beïnvloed of minder beïnvloed dan neuronale verwerking rond het beloningsmoment. Daarom kan een focus op beloningsreacties de ideale biomarker zijn voor vroege kwetsbaarheid voor aandoeningen van motivatie en affect. (2) Robuuste neuronale responsen werden waargenomen in regio's die niet typisch geassocieerd zijn met beloningsverwerking bij volwassenen. Het dynamische circuit van gemotiveerd gedrag kan dus anders zijn dan onze volwassen modellen en bestaat uit corticale en basale ganglia-gebieden die niet klassiek geassocieerd zijn met beloningsverwerking. Toekomstige nadruk op regio's zoals de DS kan onze kennis van dit dynamische circuit en de bijdrage aan de kwetsbaarheid van de ziekte bij at-risk individuen enorm vergroten.

Belangenconflicten

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn.

Danksagung

Dit werk werd ondersteund door VANAF 035050 (NWS) en MH048404-23 (BM).

Referenties

  •  
  • Corresponderende auteur bij: University of Pittsburgh, Department of Neuroscience, A210 Langley Hall, Pittsburgh, PA 15260, Verenigde Staten. Tel .: + 1 412 624 2653; fax: + 1 412 624 9198.