Neurobiologie van het brein en gedrag van adolescenten: implicaties voor verslavingsstoornissen (2010)

Introductie

Adolescentie is een overgangsperiode van ontwikkeling wanneer er veel veranderingen gelijktijdig worden ervaren, zoals fysieke rijping, streven naar onafhankelijkheid, toegenomen aandacht voor sociale interactie en interactie tussen collega's en hersenontwikkeling. ^1-3. Deze ontwikkelingsperiode is ook een tijd die gekenmerkt wordt door een verbuiging in riskant gedrag, waaronder experimenten met drugs en alcohol, criminele activiteiten en onbeschermde seks. Het begrijpen van de neurale basis van deze risicovolle gedragingen is van cruciaal belang bij het identificeren van welke tieners risico lopen op slechte resultaten, zoals verslaving en misbruik.

Er is een aantal hypothesen gepostuleerd voor de vraag waarom adolescenten zich kunnen bezighouden met impulsief en risicovol gedrag. Traditionele verslagen van adolescentie suggereren dat het een periode van ontwikkeling is die samenhangt met een steeds grotere efficiëntie van cognitieve controle-capaciteiten. Deze efficiëntie in cognitieve controle wordt beschreven als afhankelijk van rijping van de prefrontale cortex, zoals blijkt uit de beeldvorming ^4-7 en post mortem studies^8-10 die structurele en functionele ontwikkeling van deze regio tot ver in de jongvolwassenheid laat zien.

Verbeterde cognitieve controle met de ontwikkeling van de prefrontale cortex is consistent met een lineaire toename van dit vermogen van kindertijd tot volwassenheid. Suboptimale keuzes en acties die tijdens de adolescentie worden waargenomen, vertegenwoordigen echter een verbuiging in de ontwikkeling ¹¹ dat is uniek van kindertijd of volwassenheid, zoals blijkt uit het National Center for Health Statistics over gedrag en mortaliteit bij adolescenten ¹². Als cognitieve controle en een onvolgroeide prefrontale cortex de basis waren voor suboptimaal keuzegedrag alleen, dan moeten kinderen er opmerkelijk vergelijkbaar of vermoedelijk slechter uitzien dan adolescenten, gezien hun minder ontwikkelde prefrontale cortex en cognitieve vaardigheden ². Deze review gaat in op de belangrijkste vraag hoe de hersenen tijdens de adolescentie aan het veranderen zijn, wat een verklaring kan zijn voor verbuiging in riskant en impulsief gedrag. Daarnaast geven we voorbeelden van hoe alcohol- en drugsgebruik tijdens deze periode van ontwikkeling deze veranderingen verder kunnen verergeren en tot later misbruik en afhankelijkheid kunnen leiden.

Om nauwkeurig cognitieve en neurobiologische veranderingen vast te leggen tijdens de adolescentie, moet deze periode worden behandeld als een tijdelijke in plaats van een enkele momentopname in de tijd ³. Met andere woorden, om deze ontwikkelingsperiode te begrijpen, zijn overgangen in en uit de adolescentie noodzakelijk om onderscheid te maken tussen verschillende kenmerken van deze periode ten opzichte van andere tijdspunten in ontwikkeling. Daarom zijn empirische gegevens die ontwikkelingspaden van kindertijd tot volwassenheid bepalen voor cognitieve en neurale processen essentieel voor het karakteriseren van deze overgangen en, nog belangrijker, voor het beperken van interpretaties over veranderingen in hersenen of gedrag tijdens de adolescentie.

Ten tweede vereisen accurate afbeeldingen van adolescentie een verfijning van de fenotypische karakterisering van deze periode. Op gedragsniveau bijvoorbeeld, worden adolescenten vaak gekarakteriseerd als impulsieve en grotere risiconemers, waarbij deze constructies bijna synoniem worden gebruikt. Toch zijn deze constructen verschillend en waarderen ze dat dit onderscheid belangrijk is voor het beschrijven van hun ontwikkelingsroutes en neurale onderbouwing. We bieden gedrags-, klinisch en neurobiologisch bewijs dat suggereert dat het nemen van risico's nauwer gekoppeld is aan de gevoeligheid voor stimulansen voor het milieu (sensatiezoekend), terwijl impulsiviteit geassocieerd is met een slechte cognitieve controle van bovenaf.

Om theoretisch de empirische bevindingen te baseren, bieden we een plausibel neurobiologisch model voor de adolescentie en suggereren hoe de ontwikkeling in deze periode kan leiden tot een toename van kwetsbaarheden voor alcohol- en drugsmisbruik. De bedoeling van deze review is niet om de adolescentie psychopathologisch te onderbouwen, maar om uit te leggen waarom sommige tieners, maar anderen niet kwetsbaar zijn voor alcohol- en drugsmisbruik. Als zodanig proberen we mogelijke biologische en gedragsmarkers te identificeren voor vroege identificatie en voor uitkomstbeoordelingen van interventies.

Neurobiologisch model van adolescentie

Een neurobiologisch model van de ontwikkeling van adolescenten ² dat bouwt voort op knaagdiermodellen ^{13, 14} en recente beeldvormingsstudies van adolescentie ^{6, 7, 15-20} is afgebeeld Figuur 1. Dit model illustreert hoe subcorticale en prefrontale top-down besturingsgebieden samen als een circuit moeten worden beschouwd. De cartoon toont verschillende ontwikkelingsroutes voor signalering van deze regio's, waarbij limbische projecties eerder ontwikkelen dan prefrontale controlegebieden. Volgens het model is de adolescent vooringenomen door functioneel volwassen subcorticaal ten opzichte van minder volwassen corticale circuits tijdens de adolescentie (dwz onbalans in afhankelijkheid van systemen), vergeleken met kinderen, voor wie dit frontolimbische circuit nog in ontwikkeling is; en vergeleken met volwassenen, voor wie deze systemen volledig volgroeid zijn. Met ontwikkeling en ervaring wordt de functionele connectiviteit tussen deze regio's versterkt en biedt het een mechanisme voor top-down modulatie van de subcorticale systemen ⁷. Het is dus het frontostriatale circuit, samen met de functionele versterking van verbindingen binnen dit circuit, die een mechanisme kunnen bieden om veranderingen in zowel impulsiviteit als het nemen van risico's tijdens de ontwikkeling te verklaren.

Figuur 1

Cartoonmodel van ventrale striatale en prefrontale cortex (PFC) interacties over ontwikkeling heen. Een diepere kleur geeft een grotere regionale signalering aan. Lijn staat voor functionele connectiviteit, met ononderbroken lijn die een volwassen verbinding en een stippellijn aangeeft ...

Dit model komt overeen met voorgaande modellen ^21-24 in die zin dat het een basis biedt voor niet-lineaire verbuigingen die worden waargenomen in gedrag van kindertijd tot volwassenheid, als gevolg van eerdere rijping van subcorticale projecties ten opzichte van minder gerijpte prefrontale prefrontaliteiten. Specifiek, het triadische model ²¹ stelt voor dat gemotiveerd gedrag drie verschillende neurale circuits heeft (benadering, vermijding en regulering). Het benaderingssysteem wordt grotendeels gecontroleerd door het ventrale striatum, vermijdingssysteem door de amygdala en tenslotte het regulatiesysteem door de prefrontale cortex ²⁵. Het huidige model verschilt grotendeels van anderen doordat het gebaseerd is op empirisch bewijs voor veranderingen in de hersenen, niet alleen in de overgang van adolescentie naar volwassenheid, maar eerder in de overgang in adolescentie vanaf kindertijd en later van adolescentie naar volwassenheid. Bovendien suggereert het model niet dat het striatum en de amygdala specifiek zijn voor aanpak en vermijdend gedrag gegeven recente onderzoeken die de valentie-onafhankelijkheid van deze structuren aantonen. ²⁶, maar eerder systemen die belangrijk zijn bij het detecteren van motiverende en emotioneel relevante signalen in de omgeving die gedrag kunnen beïnvloeden. In deze review beschrijven we het meest recente bewijsmateriaal van gedrags- en humane beeldvormingsstudies van adolescentie in de context van ons model dat de overgang van kindertijd naar volwassenheid illustreert.

Fenotypische karakterisatie van adolescentie

Het vermogen om verleiding te weerstaan ​​ten gunste van langetermijndoelen is een vorm van cognitieve controle. Afwijkingen in dit vermogen zijn gesuggereerd als de kern van risicovol gedrag van adolescenten ²⁷. Cognitieve controle, die weerstand tegen verleiding of vertraging van onmiddellijke bevrediging omvat, is bestudeerd in de context van sociale, ontwikkelings- en cognitieve psychologie. In de ontwikkeling is dit vermogen gemeten door te beoordelen hoe lang een peuter een directe beloning (bijvoorbeeld een cookie) kan weerstaan ​​ten gunste van een grotere beloning later (bijvoorbeeld twee cookies) ²⁸. Hoewel individuen in dit vermogen zelfs als volwassenen variëren, suggereren ontwikkelingsstudies ramen van ontwikkeling wanneer een individu bijzonder vatbaar is voor verleidingen. Dit vermogen is beschreven als een vorm van impulsbeheersing ²⁹ en het is veelzijdig ^{30, 31}, maar kan operationeel worden gedefinieerd als het vermogen om doelgericht gedrag te bereiken in het licht van opvallende, concurrerende inputs en acties ³².

Historisch gezien hebben ontwikkelingsstudies een gestage verbetering aangetoond in de cognitieve controle-capaciteit van de kindertijd tot de volwassenheid ³³. Deze observatie wordt ondersteund door een schat aan gedragsgegevens van experimentele paradigma's in gecontroleerde laboratoriumomgevingen, inclusief paradigma's zoals de Go-NoGo-taak, Simon-taak en taakomschakelingsparadigma's die vereisen dat deelnemers een prepotente reactie negeren om een ​​correcte te bereiken ^{32, 34}. Wanneer het echter voordelig is om een ​​reactie op aan stimulansen gerelateerde signalen te onderdrukken, lijdt cognitieve controle ²⁰. Deze verminderde controle is vooral duidelijk tijdens de adolescentieperiode, wanneer suboptimale keuzes in seksueel en drugsgerelateerd gedrag piek vertonen ^{3, 11, 12, 14}. Deze observaties impliceren dat ontwikkelingsroutes in cognitieve controle complex zijn en kunnen worden gemoduleerd door emotioneel geladen of versterkende contexten (bijv. Sociale en seksuele interacties), waarbij cognitieve controle eist dat ze interageren met motiverende aandrijvingen of processen.

Motivatie kan cognitieve controle op minstens twee manieren moduleren. Ten eerste kan beloning voor prestaties bij een bepaalde taak mensen harder laten werken en uiteindelijk beter presteren dan wanneer ze niet worden beloond ¹⁷. Ten tweede kan het vermogen om controle uit te oefenen worden betwist wanneer dit nodig is om gedachten en acties tegen appetijtelijke signalen te onderdrukken ²⁰. Recente studies van de ontwikkeling van adolescenten zijn begonnen de cognitieve controle capaciteit te vergelijken in relatief neutrale versus motivationele contexten. Deze studies suggereren een verandering in gevoeligheid voor omgevingsfactoren, vooral op beloningen gebaseerde op verschillende punten in ontwikkeling, en suggereren een unieke invloed van motivatie op cognitie tijdens de adolescentiejaren.

In het volgende gedeelte lichten we enkele van de meest recente studies toe over hoe adolescentengedrag differentieel bevooroordeeld is in emotioneel geladen contexten ten opzichte van volwassenen.

Bijvoorbeeld Ernst en collega's ^{35, 36} onderzocht de prestaties van een antisaccadienst met een belofte van financiële beloning voor nauwkeurige prestaties bij sommige proeven, maar niet bij andere. De resultaten toonden aan dat belofte van een beloning het cognitieve controlegedrag van adolescenten meer vergemakkelijkt dan voor volwassenen, een bevinding die is gerepliceerd ¹⁷ en onlangs uitgebreid met sociale beloningen (bijv. blije gezichten ²⁰).

Hoewel de vorige voorbeelden voorbeelden geven van verbeterde prestaties bij tieners met prikkels, kunnen beloningen ook de prestaties verminderen wanneer reacties op beloningen worden onderdrukt die tot hoge winst leiden. Bijvoorbeeld, met behulp van een goktaak waarbij beloningsfeedback direct werd gegeven tijdens de besluitvorming ("hete" onderzoeken die de door de taak veroorzaakte affectieve opwinding verhoogden) of achtergehouden bleef tot na de beslissing ("koude" doelbewuste besluitvormingsprocessen), Figner en collega's ³⁷ toonde aan dat adolescenten onevenredig risicovollere gokspelen maakten dan volwassenen, maar alleen in de 'hete' toestand. Met behulp van een soortgelijke taak, de Iowa Gambling Task, Cauffman en collega's ³⁸ hebben aangetoond dat deze gevoeligheid voor beloningen en incentives zelfs piekt tijdens de adolescentie, met een gestage toename van de late kindertijd tot de adolescentie in de neiging om te spelen met voordeliger kaartspellen en vervolgens een daling van late adolescentie tot volwassenheid. Deze bevindingen illustreren een kromlijnige functie, die ruwweg een piek maakt tussen 13 en 17, en vervolgens afneemt ²⁷. Terwijl eerdere bevindingen met de Iowa Gambling-taak een lineaire toename in prestaties met de leeftijd hebben laten zien ³⁹, deze onderzoeken keken niet voortdurend naar ouderdom noch onderzochten ze alleen proeven met voordelige pakjes kaarten.

Recente studies hebben gesuggereerd dat sociale contexten, met name leeftijdsgenoten, ook als een motiverende impuls kunnen dienen en cognitieve controle tijdens de adolescentie kunnen verminderen. Het is aangetoond dat de mate waarin de leeftijdgenoten van een adolescent stoffen gebruiken, recht evenredig is met de hoeveelheid alcohol of illegale stoffen die de adolescent zelf zal gebruiken. ⁴⁰. Een gesimuleerde rijtaak gebruiken, Gardner en collega's ⁴¹ hebben aangetoond dat adolescenten risicovollere beslissingen nemen in aanwezigheid van leeftijdsgenoten dan wanneer ze alleen zijn en dat deze risicovolle beslissingen lineair afnemen met de leeftijd ^{23, 40}.

Samenvattend suggereren deze studies dat tijdens de adolescentie motiverende aanwijzingen van potentiële beloning in het bijzonder opvallen en kunnen leiden tot verbeterde prestaties indien verschaft als een versterkend of beloond resultaat, maar tot riskantere keuzen of suboptimale keuzen wanneer verschaft als een keu. In het laatste geval kan het motiverende richtsnoer effectief doelgericht gedrag verminderen. Bovendien suggereren deze studies dat de gevoeligheid voor beloningen en sensatiezoekend gedrag verschilt van impulsiviteit met zeer verschillende ontwikkelingspatronen (kromlijnige functie versus een lineaire functie, respectievelijk). Dit onderscheid is verder duidelijk in een recente studie van Steinberg et al. ⁴² gebruik van zelfrapportage-metingen van sensatiezoekend en impulsiviteit. Ze testten of de vaak samengevoegde constructies van sensatiezoekend en impulsiviteit zich langs verschillende tijdschema's ontwikkelen in bijna 1000-individuen tussen de leeftijden van 10 en 30. De resultaten toonden aan dat verschillen in sensatie-zoeken met de leeftijd een kromlijnig patroon volgden, met pieken in sensatie-zoeken die toenamen tussen 10 en 15 jaar en daarna afnamen of stabiel bleven. Daarentegen volgden leeftijdsverschillen in impulsiviteit een lineair patroon, met afnemende impulsiviteit met de leeftijd op een lineaire manier (zie Figuur 2 paneel A). Deze bevindingen samen met de op laboratoriumresultaten gebaseerde bevindingen suggereren verhoogde kwetsbaarheid voor het nemen van risico's tijdens de adolescentie "kan te wijten zijn aan de combinatie van relatief hogere neigingen om opwinding en relatief onrijpe vermogens voor zelfbeheersing te zoeken die typerend zijn voor deze periode van ontwikkeling" ⁴².

Figuur 2

Illustratie van verschillende ontwikkelingsstages voor sensatiezoekende en impulsiviteit. Panel A. Plot van sensatiezoekende en impulsiviteit als een functie van leeftijd (aangepast van ⁴²). Paneel B. Overzicht van patronen van activiteit in hersengebieden die gevoelig zijn voor beloning ...

Neurobiologie van de adolescentie

Zoals aangegeven in ons model van de adolescentie, zijn twee sleutelregio's die betrokken zijn bij cognitief en motivatiegedrag de prefrontale cortex, waarvan bekend is dat ze belangrijk is voor cognitieve controle ⁴³ en het striatum kritisch in het ontdekken en leren van nieuwe en lonende aanwijzingen in de omgeving ⁴⁴. We belichten recent dierlijk en menselijk beeldonderzoek met betrekking tot neurobiologische veranderingen ter ondersteuning van deze motivationele en cognitieve systemen bij de ontwikkeling in de context van de eerdere gedragsevindingen over de ontwikkeling van sensatiezoekend en impulsiviteit. We gebruiken het eerder beschreven onbalansmodel van lineaire ontwikkeling van top-down prefrontale regio's ten opzichte van een kromlijnige functie voor de ontwikkeling van bottom-up striatale gebieden die betrokken zijn bij het opsporen van opvallende aanwijzingen in de omgeving om de bevindingen te baseren. Het belang van het onderzoeken van circuits in plaats van specifieke regionale veranderingen, met name in frontostriatale circuits die ten grondslag liggen aan verschillende vormen van doelgericht gedrag, is van cruciaal belang. Dit perspectief verplaatst het veld weg van het onderzoeken van hoe elke regio afzonderlijk rijpt tot hoe ze kunnen interageren in de context van onderling verbonden circuits.

Baanbrekend dierlijk en menselijk werk heeft aangetoond hoe striatale en prefrontale corticale gebieden doelgericht gedrag bepalen ^{7, 27, 37, 38, 44}. Met behulp van enkelvoudige opnames bij apen, Pasupathy & Miller ⁴⁵ aangetoond dat bij het flexibel leren van een reeks beloningscondities de zeer vroege activiteit in het striatum de basis vormt voor op beloning gebaseerde associaties, terwijl later meer deliberatieve prefrontale mechanismen worden ingezet om de gedragsoutputs te behouden die de grootste winst kunnen optimaliseren, hebben deze bevindingen zijn gerepliceerd in laesiestudies ^46-48. Een rol voor het striatum in vroegtijdige temporele codering van beloningscondities voorafgaand aan het begin van activering in prefrontale gebieden is ook uitgebreid tot mensen ⁴⁹. Deze bevindingen suggereren dat inzicht in de interacties tussen regio's (samen met hun componentfuncties); in de frontostriatale circuits is van cruciaal belang voor het ontwikkelen van een model voor cognitieve en motivationele controle tijdens de adolescentie.

Frontostriatale circuits ondergaan een aanzienlijke uitwerking tijdens de adolescentie ^50-53 die bijzonder dramatisch zijn in het dopaminesysteem. Pieken in de dichtheid van dopaminereceptoren, D1 en D2 in het striatum ontstaan ​​vroeg in de adolescentie, gevolgd door verlies van deze receptoren door jonge volwassenheid ^54-56. De prefrontale cortex vertoont daarentegen geen pieken in de D1- en D2-receptordichtheid tot de late adolescentie en jonge volwassenheid. ^{57, 58}. Vergelijkbare ontwikkelingsveranderingen zijn aangetoond in andere aan beloning gerelateerde systemen, waaronder cannabinoïde-receptoren ⁵⁹. Het blijft onduidelijk hoe veranderingen in de dopamine-systemen kunnen samenhangen met gemotiveerd gedrag, aangezien controverse blijft bestaan ​​over de vraag of beloningsgevoeligheid wordt gemoduleerd door dopamine-systemen (bijv. ^{60, 61}) en of het een resultaat is van minder actieve of overgevoelige dopaminesystemen (bijv. ^{62, 63}). Gezien de dramatische veranderingen in het dopamine-rijke circuit tijdens de adolescentie, is het waarschijnlijk gerelateerd aan veranderingen in gevoeligheid voor beloningen die verschillen van jeugd of volwassenheid ^{50, 64}. Naast de significante veranderingen in dopamine-receptoren, zijn er ook dramatische hormonale veranderingen die optreden tijdens de adolescentie die leiden tot geslachtsrijpheid, en de functionele activiteit in frontostriatale circuits beïnvloeden ⁶⁵een gedetailleerde bespreking valt echter buiten de reikwijdte van dit document. Zie? ^{66, 67} voor gedetailleerde recensies over het onderwerp.

Humane beeldvormingsstudies zijn begonnen ondersteuning te bieden voor versterking in de verbindingen van dopamine-rijke frontostriatale circuits, over ontwikkeling heen. Met behulp van diffusie tensor imaging en functionele magnetische resonantie (fMRI), Casey en collega's ^{68, 69} en anderen ⁷⁰ hebben meer kracht getoond in distale verbindingen binnen deze circuits in ontwikkeling en hebben verbindingssterkte verbonden tussen prefrontale en striatale gebieden met de capaciteit om effectief cognitieve controle te activeren bij typisch en atypisch ontwikkelende individuen ^{68, 69}. Deze studies illustreren het belang van signalering in corticostriatale circuits die het vermogen ondersteunen om effectief deel te nemen aan cognitieve controle.

Evenzo is er toenemend bewijs van menselijke functionele neuroimaging-onderzoeken over hoe subcorticale systemen zoals het striatum en de prefrontale cortex interageren en aanleiding geven tot riskant gedrag waargenomen bij adolescenten ⁷¹. Het merendeel van de beeldvormingsstudies heeft zich gericht op één of de andere regio's waaruit blijkt dat de prefrontale cortex, waarvan wordt gedacht dat deze leeftijdsgerelateerde verbetering van de cognitieve controle kan ondersteunen ^72-78 ondergaat een vertraagde rijping ^{4, 79, 80} terwijl striatale gebieden gevoelig voor nieuwheid en beloning manipulaties eerder ontwikkelen ^{74, 81}. Verschillende groepen hebben aangetoond dat adolescenten in anticipatie en / of ontvangst van beloningen verhoogde activering van het ventrale striatum vertonen in vergelijking met volwassenen. ^{6, 15, 17, 18}, maar anderen melden hypogevoeligheid ⁸².

Een van de eerste onderzoeken naar beloningsgerelateerde processen in het hele spectrum van ontwikkeling van kindertijd tot volwassenheid werd voltooid door Galvan en collega's ⁶ in 6 tot 29-jarigen. Ze toonden aan dat de ventrale striatale activering gevoelig was voor variërende magnitudes van geldbeloningen ⁴⁹ en dat dit antwoord overdreven was tijdens de adolescentie, in verhouding tot kinderen en adolescenten ⁶ (Zie Figuur 3), indicatief voor signaaltoenames ⁶ of meer aanhoudende activering ⁸³. In tegenstelling tot het patroon in het ventrale striatum, orbitale prefrontale regio's, toonde langdurige ontwikkeling in deze leeftijden (Figuur 2b).

Figuur 3

Ventral Striatal-activiteit om te belonen en om te gaan met het nemen van risico's. Lokalisatie van het ventrale striatum in het axiale vlak (linkerpaneel), die wordt geactiveerd met beloning (middenpaneel) en gecorreleerd met het nemen van risico's (rechterpaneel) (aangepast van ^{6, 16})

Maar, hoe verhoudt deze verbetering van signalering in het ventrale striatum zich tot gedrag? In een vervolgstudie, Galvan en collega's ¹⁶ onderzocht de associatie tussen activiteit in het ventrale striatum tot grote monetaire beloning met persoonlijkheidskenmerken van het nemen van risico's en impulsiviteit. Anonieme zelfbeoordelingsbeoordelingsschalen van risicogedrag, risicoperceptie en impulsiviteit werden verkregen in haar steekproef van 7 tot 29-jarigen. Galvan et al. vertoonde een positieve associatie tussen ventrale striatale activiteit tot grote beloning en de waarschijnlijkheid van risicovol gedrag (zie Figuur 3) Deze bevindingen komen overeen met de volwassen beeldvormingsstudies die de ventrale striatale activiteit met risicovolle keuzes laten zien ^{84, 85}.

Om een ​​verband tussen het risicovolle gedrag van adolescenten en de gevoeligheid voor beloning verder te ondersteunen, zoals geïndexeerd door een overdreven ventrale striatale respons, stellen Van Leijenhorst en collega's ¹⁸ deze associatie getest met behulp van een goktaak. De taak bestond uit gokspelen met een laag risico met een grote kans op het verkrijgen van een kleine geldelijke beloning en risicovolle gokspelen met een kleinere kans op het verkrijgen van een grotere geldelijke beloning. De fMRI-resultaten bevestigden dat keuzes met hoog risico verband hielden met ventraal striatale rekrutering, terwijl keuzes met laag risico verband hielden met activatie in de prefe- rale cortex van de ventrale mediale. Deze bevindingen komen overeen met de hypothese dat risicovol gedrag in de adolescentie geassocieerd is met een onbalans veroorzaakt door verschillende ontwikkelingsroutes van subcorticale beloning en prefrontale regulerende hersenregio's in overeenstemming met ons neurobiologisch adolescentie-model.

Hoewel er een verband lijkt te bestaan ​​tussen het nemen van risico's en ventrale striatale activering, in de Galvan-studie ¹⁶ er werd geen correlatie gerapporteerd tussen ventrale striatale activiteit met impulsiviteit. Integendeel, de beoordelingen van de impulsiviteit waren gecorreleerd met de leeftijd, consistent met talrijke beeldvormende onderzoeken die een lineaire ontwikkeling laten zien met de leeftijd bij prefrontale corticale rekrutering tijdens impulscontroletaken. ^{7, 75, 77} (en bekijk beoordelingen door ^{34, 86}). Bovendien hebben recente studies aangetoond dat de scores voor impulsiviteit omgekeerd evenredig zijn met het volume van de ventrale mediale prefrontale cortex in een steekproef van gezonde jongens (7-17yrs) ⁸⁷. Ten slotte vertonen studies van klinische populaties die worden gekenmerkt door impulsiviteitsproblemen zoals ADHD, een verminderde impulscontrole en verminderde activiteit in prefrontale gebieden in vergelijking met controles, ^{88, 89} maar laat geen verhoogde respons op incentives zien ⁹⁰.

Deze bevindingen bieden neurobiologische empirische ondersteuning voor een dissociatie van de constructen gerelateerd aan het nemen van risico's en beloningsgevoeligheid van die van impulsiviteit, waarbij de eerste een kromlijnig patroon vertoont en de laatste een lineair patroon (zie Figuur 2 B). Dus adolescente keuzes en gedrag kunnen niet worden verklaard door impulsiviteit of langdurige ontwikkeling van de prefrontale cortex alleen. In plaats daarvan moeten motiverende subcorticale regio's worden beschouwd om te verklaren waarom gedrag van adolescenten niet alleen verschilt van volwassenen, maar ook van kinderen. Het ventrale striatum lijkt dus een rol te spelen in niveaus van opwinding ^{82, 91} en positief effect ¹⁵ bij het ontvangen van beloningen, evenals de neiging tot sensatie-zoeken en het nemen van risico's ^{16, 91}. Belangrijker is dat deze bevindingen suggereren dat sommige individuen tijdens de adolescentie meer geneigd zijn om risicovol gedrag aan te nemen als gevolg van ontwikkelingsveranderingen in overeenstemming met variabiliteit in de aanleg van een bepaald individu om risicovol gedrag aan te gaan, in plaats van eenvoudige veranderingen in impulsiviteit.

Een wetenschappelijk gebied dat minder aandacht heeft gekregen, is bepalend voor de wisselwerking tussen cognitieve controle en motivationele systemen in de loop van de ontwikkeling. Zoals eerder vermeld, Ernst en collega's ^{35, 36} toonde aan dat belofte van een monetaire beloning het cognitieve controlegedrag van adolescenten meer vergemakkelijkt dan voor volwassenen. Geier et al. ¹⁷ heeft onlangs de neurale substraten van deze cognitieve opwaartse regulatie geïdentificeerd met behulp van een variant van een antisaccadaak tijdens functionele hersenscans. Bij adolescenten en volwassenen bespoedigden onderzoeken waarvoor geld in het spel was de prestaties en faciliteerden ze de nauwkeurigheid, maar dit effect was groter bij adolescenten. Na een signaal dat de volgende proef zou worden beloond, toonden adolescenten overdreven activering in het ventrale striatum tijdens de voorbereiding en vervolgens het uitvoeren van de antisaccade. Een overdreven respons werd waargenomen bij adolescenten in prefrontale regio's langs de precentrale sulcus, belangrijk voor het beheersen van oogbewegingen, wat ook een suggestie zou kunnen zijn voor een aan de beloning gerelateerde opwaartse regulatie in controlegebieden.

Beloningen, zoals hierboven gesuggereerd, kunnen doelgericht gedrag verbeteren en verminderen. De observatie dat adolescenten meer risico's nemen wanneer appetijtelijke signalen aanwezig zijn versus afwezig tijdens goktaken maakt dit punt (bijv. ³⁷). In een recent beeldvormend onderzoek ²⁰, Somerville et al. identificeerde de neurale substraten van neerwaartse regulatie van controlegebieden met appetijtelijke aanwijzingen. Somerville et al. geteste kinderen, adolescenten en volwassen deelnemers terwijl ze een goo nogo-taak uitvoerden met smaakvolle sociale signalen (blije gezichten) en neutrale signalen. Taakprestaties naar neutrale signalen toonden een gestage verbetering met de leeftijd van deze impulsbeheertaak. Echter, bij proeven waarbij het individu weerstand moest bieden tegen naderende appetijtelijke signalen, lieten adolescenten de verwachte leeftijdsafhankelijke verbetering niet zien. Deze prestatievermindering tijdens de adolescentie was parallel aan de verhoogde activiteit in het striatum. Omgekeerd was de activering in de inferieure frontale gyrus geassocieerd met algehele nauwkeurigheid en vertoonde een lineair veranderingspatroon met de leeftijd voor de nogo versus go-onderzoeken. Samengenomen impliceren deze bevindingen overdreven ventrale striatale representatie van appetijtelijke signalen bij adolescenten in de afwezigheid van een volwassen cognitieve controlerespons.

Samengevat suggereren deze gegevens dat hoewel adolescenten als een groep worden beschouwd als risiconemers ⁴¹Sommige adolescenten zijn meer geneigd dan anderen om risicovol gedrag aan te nemen, waardoor ze mogelijk een groter risico lopen op negatieve uitkomsten. Deze bevindingen onderstrepen het belang van het beschouwen van individuele variabiliteit bij het onderzoeken van complexe hersen-gedragsrelaties gerelateerd aan het nemen van risico's en impulsiviteit in ontwikkelingspopulaties. Verder kunnen deze individuele en ontwikkelingsverschillen helpen bij het verklaren van de kwetsbaarheid van sommige individuen voor het nemen van risico's, wat geassocieerd is met middelengebruik, en uiteindelijk, verslaving ⁶⁴.

Stofgebruik en misbruik bij adolescenten

Adolescentie markeert een periode van toegenomen experimenten met drugs en alcohol ⁹², met alcohol als meest misbruikte van illegale stoffen door tieners ^{11, 93, 94}. Vroeg gebruik van deze stoffen, zoals alcohol, is een betrouwbare voorspeller van latere afhankelijkheid en misbruik ⁹⁵. Gezien de toename van alcoholafhankelijkheid tussen adolescentie en volwassenheid die ongeëvenaard is in een ander ontwikkelingsstadium ⁹⁶, richten we ons voornamelijk op een selecte recensie hier van het gebruik en misbruik ervan bij adolescenten en motivationele eigenschappen.

Alcohol en andere middelen van misbruik, waaronder cocaïne en cannabinoïden, hebben bewezen versterkende eigenschappen te hebben. Deze stoffen beïnvloeden de mesolimbische dopamine-overdracht met acute activeringen van neuronen in het frontolimbische circuit rijk aan dopamine, inclusief het ventrale striatum ^97-99. Zoals gesuggereerd door Hardin en Ernst (2009) ⁹²het gebruik van deze stoffen kan een reeds verhoogde ventraal striatumrespons verergeren, wat resulteert in verhoogde of versterkende wapeningseigenschappen voor het medicijn. Robinson en Berridge ^{61, 63, 100} hebben gesuggereerd dat deze drugs van misbruik de systemen geassocieerd met drugstimulansen zoals het ventrale striatum kunnen "kapen", en zo de top-down prefrontale controlegebieden kunnen reguleren.

Het merendeel van de empirische werkzaamheden bij adolescent gebruik van alcohol is gedaan bij dieren, gegeven ethische beperkingen bij het uitvoeren van dergelijke onderzoeken bij menselijke adolescenten. Diermodellen van ethanol verschaffen ook het meeste bewijs voor verschillende effecten van alcohol bij adolescenten ten opzichte van volwassenen en komen overeen met menselijke bevindingen van adolescenten met een relatieve ongevoeligheid voor ethanoleffecten. Speer en collega's hebben aangetoond dat adolescente ratten ten opzichte van volwassenen minder gevoelig zijn voor sociale, motorische, sedatie, acute terugtrekking en "katereffecten" van ethanol ^101-103. Deze bevindingen zijn significant omdat veel van deze effecten dienen als aanwijzingen om de inname bij volwassenen te beperken ¹¹. Eveneens, wanneer adolescenten ongevoelig zijn voor signalen die kunnen helpen hun alcoholinname te beperken, kunnen positieve invloeden van alcohol, zoals sociale facilitatie, het alcoholgebruik verder stimuleren ¹⁰⁴. De meeste risicovolle gedragingen bij mensen - inclusief alcoholmisbruik - komen voor in sociale situaties ²³, waardoor adolescenten mogelijk meer alcohol en drugs gebruiken als dit gedrag wordt gewaardeerd door hun leeftijdsgenoten.

Hoe worden de hersenen veranderd met alcoholgebruik en misbruik in de adolescentie ten opzichte van volwassenen? Terwijl adolescenten mogelijk minder gevoelig zijn voor sommige gedragseffecten van alcohol, lijken ze gevoeliger te zijn voor sommige van de neurotoxische effecten ⁹⁴. Bijvoorbeeld fysiologische onderzoeken (bijv. ¹⁰⁵) vertonen een grotere door ethanol geïnduceerde remming van NMDA-gemedieerde synaptische potentialen en potentiatie op lange termijn in plakjes hippocampus bij adolescenten dan bij volwassenen. Herhaalde blootstelling aan bedwelmende doses ethanol leidt ook tot grotere van de hippocampus afhankelijke geheugenstoornissen ^{106, 107} en langdurige ethanolblootstelling is geassocieerd met een verhoogde dendritische wervelkolomgrootte ¹⁰⁸. Deze laatste bevindingen van veranderingen in de dendritische wervelkolom wijzen op een wijziging van de hersenschakeling die verslavend gedrag kan stabiliseren ⁹⁴.

Gegevens uit hersenafbeeldingsonderzoeken verschaffen parallelle aanwijzingen bij de mens over neurotoxische effecten van alcohol op de hersenen. Een aantal studies hebben een gewijzigde hersenstructuur en -functie gemeld bij alcoholafhankelijke of -abende adolescenten en jonge volwassenen in vergelijking met gezonde individuen. Deze onderzoeken tonen kleinere volumes aan de frontale en hippocampus, veranderde microstructuur van witte stof en minder geheugen ^109-113. Bovendien tonen deze studies positieve associaties tussen hippocampusvolumes en leeftijd van eerste gebruik ¹⁰⁹ suggererend dat vroege adolescentie een periode van verhoogd risico op neurotoxische effecten van alcohol kan zijn. De duur, die negatief correleerde met het volume van de hippocampus, kan dit effect versterken.

Momenteel hebben slechts enkele studies functionele hersenactiviteit onderzocht bij drugs- of alcoholgerelateerde stimuli (dwz foto's van alcohol) bij adolescenten ¹¹⁴, hoewel dit een gebied van toekomstig onderzoek is (zie ¹¹⁵). Onderzoek naar populaties met hoog risico (bijv. Familiale belasting van alcoholafhankelijkheid) suggereert dat stoornissen in het functioneren van de voorkant duidelijk zijn voorafgaand aan blootstelling aan drugsgebruik (bijv. ^{116, 117}) en kan later middelengebruik voorspellen ^{118, 119}. In een vroege gedragsstudie naar de effecten van alcohol in 8 op 15-jarige jongens met een laag en hoog familiaal risico ¹²⁰, de meest significante bevinding was weinig of geen gedragsverandering of probleem bij tests van intoxicatie - zelfs na bepaalde doses die bedwelmend waren geweest bij een volwassen populatie. Deze neurotoxische effecten samen met een verhoogde gevoeligheid voor de motivationele effecten van alcohol en aanwijzingen voor een slechtere prefrontale controle van bovenaf, zelfs al vóór blootstelling aan drugsgebruik ¹¹⁶ kan een lange-termijnsverloop van alcohol- en drugsmisbruik opzetten tot ver na de adolescentie ^{118, 119}.

Conclusies

De beschreven studies ondersteunen samen een beeld van de ontwikkeling van de adolescente hersenen, gekenmerkt door een spanning tussen vroeg opkomende "bottom-up" -systemen die overdreven reactiviteit uitdrukken op motivationele stimuli en later volwassen wordende "top-down" cognitieve controlegebieden. Dit bottom-up systeem dat geassocieerd wordt met sensatiezoekend en risicogedrag, verliest geleidelijk aan zijn concurrentievoordeel met de progressieve opkomst van "top-down" regulering (bijv. ^{2, 7, 15, 23, 64, 121-123}). Deze onevenwichtigheid tussen deze ontwikkelingssystemen tijdens de adolescentie kan leiden tot verhoogde kwetsbaarheid voor risicogedragend gedrag en verhoogde gevoeligheid voor de motivationele eigenschappen van misbruikstoffen.

Deze beoordeling biedt gedragsmatig, klinisch en neurobiologisch bewijs voor het ontwikkelingsgericht ontrafelen van deze subcortico-cortico-systemen. Gedragsgegevens van laboratoriumtaken en zelfrapportage aan kinderen, adolescenten en volwassenen (bijv. ^{18, 20, 37, 42}) suggereren kromlijnige ontwikkeling van sensatiezoekend met een maximale flexie tussen 13 en 17 jaren, terwijl de impulsiviteit lineair afneemt over de ontwikkeling van kindertijd tot jongvolwassenheid. Humane beeldvormingsstudies laten activiteitspatronen zien in subcorticale hersengebieden die gevoelig zijn voor beloning (ventrale striatum) die parallel lopen aan de gedragsgegevens. Ze laten met name een kromlijnig ontwikkelingspatroon zien in deze regio's en de omvang van hun respons hangt samen met het nemen van risico's. Daarentegen vertonen prefrontale regio's, belangrijk in top-down gedragsregulatie, een lineair ontwikkelingspatroon dat parallel loopt aan die in gedragsstudies van impulsiviteit. Bovendien vertonen klinische stoornissen met problemen met impulscontrole minder prefrontale activiteit, waardoor neurobiologische substraten verder worden gekoppeld aan het fenotypische construct van impulsiviteit.

De spanning tussen subcorticale regio's ten opzichte van prefrontale corticale regio's tijdens deze periode kan dienen als een mogelijk mechanisme voor de waargenomen verhoogde risicotoename, inclusief gebruik en misbruik van alcohol en drugs. De meerderheid van de adolescenten heeft alcohol geprobeerd ⁹³, maar dit hoeft niet noodzakelijkerwijs tot misbruik te leiden. Personen met minder top-down regulatie kunnen bijzonder vatbaar zijn voor alcohol- en middelenmisbruik, zoals gesuggereerd door studies van hoogrisicopopulaties die aantoonbaar stoornissen vertonen in het frontale functioneren voorafgaand aan blootstelling aan alcohol en drugs (bijv. ^{116, 117}). In de context van ons neurobiologische model van de adolescentie zouden deze individuen een nog grotere onevenwichtigheid in cortico-subcorticale controle hebben. Deze bevindingen zijn ook in overeenstemming met klinische bevindingen in ADHD-populaties die verminderde prefrontale activiteit vertonen en die vier keer zoveel kans hebben om een ​​substantiegebruiksstoornis te ontwikkelen in vergelijking met gezonde controles ¹²⁴. Deze onevenwichtigheid in cortico-subcorticale controle zou verder worden verergerd door de ongevoeligheid van adolescentie voor de motorische en sedatieve effecten van alcohol die anders kunnen helpen om de inname te beperken, en de positieve invloeden van alcohol in sociale facilitatie die alcoholgebruik verder kunnen bevorderen ¹⁰⁴. Zoals aangetoond door Steinberg en collega's ^{23, 41}, de meeste risicovolle gedragingen - inclusief alcohol- en middelenmisbruik - komen voor in sociale situaties. Het gebruik van alcohol en drugs kan dus worden aangemoedigd en onderhouden door leeftijdsgenoten wanneer dit gedrag wordt gewaardeerd.

Een van de uitdagingen bij verslaving gerelateerd werk is de ontwikkeling van biobehavelijke merkers voor vroegtijdige identificatie van risico's voor middelenmisbruik en / of voor uitkomstenbeoordelingen voor interventies / behandelingen. Onze bevindingen suggereren dat gedragsuitdagingen die zowel cognitieve controle vereisen in de aanwezigheid van verleidelijke appetijtelijke aanwijzingen mogelijk nuttige markers kunnen zijn. Voorbeelden van dergelijke gedragstests zijn goktaken met hoge en lage risico's of "hete" en "koude" omstandigheden die in deze beoordeling worden beschreven ^{18, 37} of eenvoudige impulsbesturingstaken die het onderdrukken van een reactie op een appetite / verleidelijke cue vereisen ²⁰. Deze taken doen denken aan de vertraging van de bevredigingstaak ontwikkeld door Mischel ¹²⁵. In feite is de uitvoering van eenvoudige impulsbeheertaken zoals deze bij adolescenten en volwassenen in verband gebracht met hun prestaties als peuters op het uitstel van de bevredigingstaak ^{28, 29}. Mischel en collega's hebben de hoge mate van stabiliteit en voorspellende waarde van deze taak in het latere leven aangetoond. Relevant voor middelenmisbruik, toonden ze aan dat het vermogen om bevrediging als een peuter uit te stellen, voorspelde minder middelenmisbruik (bijv. Cocaïne) later in het leven ¹²⁶. In ons huidige werk beginnen we een combinatie van deze taken te gebruiken om de neurale substraten van dit vermogen te identificeren om mogelijke risicofactoren voor middelenmisbruik verder te begrijpen.

Samengevat suggereren deze gegevens dat hoewel adolescenten als een groep worden beschouwd als risiconemers ⁴¹Sommige adolescenten zijn meer geneigd dan anderen om risicovol gedrag aan te nemen, waardoor ze mogelijk een groter risico lopen op negatieve uitkomsten. Het nemen van risico's kan echter behoorlijk adaptief zijn in de juiste omgevingen. Dus in plaats van te proberen het risicovol gedrag van adolescenten te elimineren dat tot nu toe geen succesvolle onderneming is geweest ²³een meer constructieve strategie kan zijn om toegang te bieden tot risicovolle en opwindende activiteiten (bijv. naschoolse programma's met indoor-wandbeklimming) onder gecontroleerde omgevingen en schadelijke risico's te beperken. Aangezien het brein van de adolescent een afspiegeling is van ervaringen, met deze veilige mogelijkheden om risico's te nemen, kan de tiener gedrag op lange termijn vormgeven door de verbindingen tussen top-down-besturingsregio's en bottom-up-aandrijvingen met volwassenheid van dit circuit nauwkeurig af te stemmen. Andere succesvolle strategieën zijn cognitieve gedragstherapieën die zich richten op weigeringvaardigheden of cognitieve controle om riskant gedrag te verminderen ¹²⁷. De bevindingen onderstrepen het belang van het beschouwen van individuele variabiliteit bij het onderzoeken van complexe hersen-gedragsrelaties gerelateerd aan het nemen van risico's en impulsiviteit in ontwikkelingspopulaties. Verder kunnen deze individuele en ontwikkelingsverschillen helpen bij het verklaren van de kwetsbaarheid van sommige individuen voor het nemen van risico's in verband met middelengebruik en uiteindelijk voor verslaving.

Danksagung

Referenties