Spatiotemporele dynamiek van dendritische stekels in het levende brein (2014)

Dendritische stekels zijn alomtegenwoordige postsynaptische plaatsen van de meeste exciterende synapsen in de hersenen van zoogdieren en kunnen dus dienen als structurele indicatoren van functionele synapsen. Recente studies hebben gesuggereerd dat neuronale codering van herinneringen geassocieerd kan zijn met snelle veranderingen in de vorming van wervels en eliminatie. Technologische vooruitgang heeft onderzoekers in staat gesteld de wervelkolomdynamiek te bestuderen in vivo tijdens de ontwikkeling en onder verschillende fysiologische en pathologische omstandigheden. Wij zijn van mening dat een beter begrip van de spatio-temporele patronen van de wervelkolomdynamiek zal helpen om de principes van ervaringsafhankelijke circuitmodificatie en informatieverwerking in de levende hersenen op te helderen.

INLEIDING

Dendritische stekels hebben generaties neurowetenschappers gefascineerd sinds hun eerste beschrijving door Santiago Ramón y Cajal meer dan een eeuw geleden (Ramon y Cajal, 1888). Deze delicate uitsteeksels komen voort uit de dendritische schacht en lijken op "borstelige doornen of korte stekels", zoals levendig beschreven door Cajal. Het zijn de postsynaptische plaatsen van de overgrote meerderheid (> 90%) van exciterende glutamaterge synapsen in de hersenen van zoogdieren, en bevatten essentiële moleculaire componenten voor postsynaptische signalering en plasticiteit. Daarom kunnen stekels en hun structurele dynamiek dienen als indicatoren voor synaptische connectiviteit en wijzigingen daarvan (Segal, 2005; Tada en Sheng, 2006; Harms en Dunaevsky, 2007).

De meeste vroege studies naar de dendritische wervelkolom onderzochten gefixeerd neuraal weefsel met licht- of elektronenmicroscopie (Lund et al., 1977; Woolley et al., 1990; Harris en Kater, 1994; Hering en Sheng, 2001; Lippman en Dunaevsky, 2005). Hoewel ze fundamentele informatie over de morfologie en distributie van de wervelkolom verstrekten, legden deze onderzoeken van gefixeerd weefsel alleen statische "snapshots" van stekels vast. De introductie van fluorescerende labelingstechnieken en multi-fotonmicroscopie bracht een revolutie teweeg in het veld. In 2002, het baanbrekende werk van twee laboratoria (Grutzendler et al., 2002; Trachtenberg et al., 2002) toonde de mogelijkheid om dezelfde wervelkolom in de levende hersenen gedurende een lange periode (dwz weken) te volgen. In principe vertegenwoordigen de dynamica van de wervelkolom synapsdynamica. Terwijl stabiele stekels meestal synaptische contacten voorstellen, vertegenwoordigt slechts een klein deel van de transiënte stekels kortstondige synaptische contacten, en de rest vertegenwoordigen falende synaptogenese (Trachtenberg et al., 2002; Knott et al., 2006; Cane et al., 2014). Uit dergelijke time-lapse beeldvormende onderzoeken is een dynamisch beeld van stekels naar voren gekomen: stekels vormen, vergroten, krimpen en trekken zich terug gedurende de levensduur van het dier. Bovendien variëren hun morfologie en dynamica tussen neuronale typen, in ontwikkelingsstadia, en in reactie op ervaringen zoals sensorische stimulatie en ontbering, omgevingsverrijking en verschillende leerparadigma's (Holtmaat en Svoboda, 2009; Fu en Zuo, 2011).

Deze beoordeling concentreert zich op de resultaten van in vivo beeldvormende onderzoeken. Bij het karakteriseren van de wervelkolomdynamiek hebben onderzoekers voornamelijk twee aspecten overwogen: algemene veranderingen in ruggengraatdichtheid en de specifieke locatie langs de dendriet waar wervelkolomvorming en eliminatie plaatsvinden. Hoewel de wervelkolomdichtheid een schatting geeft van het totale aantal exciterende synapsen op het postsynaptische neuron, beïnvloedt de locatie van een wervelkolom de bijdrage van de synaptisch verzonden elektrische en chemische signalen aan de geïntegreerde respons in de soma (Nevian et al., 2007; Spruston, 2008). Begrijpen hoe wervelkolomdynamiek correleert met anatomische en fysiologische kenmerken van specifieke neurale circuits in verschillende gedragscontexten is cruciaal voor de opheldering van de informatieverwerking en opslagmechanismen in de hersenen.

DYNAMIEK TIJDENS DE ONTWIKKELING

De werveldichtheid varieert aanzienlijk tussen verschillende neuronenpopulaties, hetgeen waarschijnlijk de diversiteit van de neuronale morfologie en functie weerspiegelt (Nimchinsky et al., 2002; Ballesteros-Yanez et al., 2006). De balans tussen wervelkolomvorming en eliminatie bepaalt de verandering in ruggengraatdichtheid: een teveel aan wervelkolomvorming over eliminatie langs een dendritisch segment verhoogt de ruggordeldichtheid daarop en vice versa. In de hersenschors, terwijl dendritische takken meestal stabiel zijn in de tijd (Trachtenberg et al., 2002; Mizrahi en Katz, 2003; Chow et al., 2009; Mostany en Portera-Cailliau, 2011; Schubert et al., 2013), worden stekels constant gevormd en geëlimineerd. De snelheden van wervelkolomvorming en eliminatie veranderen in de loop van de tijd, resulterend in niet-monotone verandering in ruggengraatdichtheid (Figuur Figure11). Bijvoorbeeld, stekels op de apicale dendrieten van laag 2 / 3 piramidale neuronen in knaagdiertoncortex vertonen geleidelijk afnemende motiliteit (verlenging en verkorting van de stekels) en omloopsnelheid (gedefinieerd als het totale aantal winsten en verliezen van stekels) tussen dag na de geboorte 7 en 24 (P7-24; Lendvai et al., 2000; Cruz-Martin et al., 2010). Niettemin neemt de dichtheid van de wervelkolom tijdens deze periode voortdurend toe (Cruz-Martin et al., 2010). Na deze beginfase van de netto-wervelkolomversterking begint de uitscheiding van de wervelkolom de vorming te overtreffen, wat leidt tot een algehele vermindering van de wervelkolomdichtheid (Holtmaat et al., 2005; Zuo et al., 2005b; Yang et al., 2009). Tussen P28 en P42 wordt 17% van de stekels geëlimineerd langs de apicale dendrieten van laag 5-pyramidale neuronen in de muiscortex, terwijl in dezelfde periode slechts 5% nieuwe stekels wordt gevormd (Zuo et al., 2005a, b). Belangrijk is dat niet alle stekels even vatbaar zijn voor eliminatie: die met grote hoofden zijn stabieler dan dunne. Aangezien de grootte van de wervelkolom overeenkomt met de synaptische sterkte, suggereert dit fenomeen dat sterkere synapsen stabieler zijn (Holtmaat et al., 2005). Bovendien zijn nieuw gevormde stekels waarschijnlijker geëlimineerd dan reeds bestaande stekels (Xu et al., 2009), en de meerderheid van de stabiele stekels gevormd vóór de adolescentie blijven opgenomen in het volwassen neuronale circuit (Zuo et al., 2005a; Yang et al., 2009; Yu et al., 2013). Ten slotte bereiken de vorming en uitscheiding van wervelkolom bij volwassen dieren een evenwicht; ruggengraat dichtheid blijft ongeveer constant tot het begin van veroudering (Zuo et al., 2005a; Mostany et al., 2013).

 

FIGUUR 1

Wervelkolom remodeling in verschillende stadia van het leven van een dier. Snelle spinogenese in het vroege postnatale stadium wordt gevolgd door een geleidelijke verkorting van de wervelkolom in de adolescentie. Op volwassen leeftijd bereiken de vorming van de wervelkolom en de eliminatie een evenwicht, met een kleine fractie van de stekels ...

SPINE DYNAMICS IN REACTIE OP SENSORISCHE ERVARING

De cerebrale cortex heeft het verbazingwekkende vermogen om zijn schakelingen te reorganiseren in reactie op ervaringen. Daarom, hoe sensorische ervaringen (of het gebrek daaraan) van invloed zijn op de dynamica van de wervelkolom is van groot belang voor neurowetenschappers. Zowel acute als chronische sensorische manipulaties hebben aangetoond dat ze de dynamica van de wervelkolom grondig beïnvloeden, maar het exacte effect hangt af van het manipulatieparadigma en de duur, evenals de ontwikkelingsfase van het dier. Tijdens de vroege postnatale periode spelen sensorische inputs een leerzame rol bij de stabilisatie en rijping van de stekels. In de visuele cortex van de muis verhinderde visuele input bij de geboorte de verminderde motiliteit van de wervelkolom en rijping van de morfologie van de wervelkolom (Majewska en Sur, 2003; Tropea et al., 2010). Genetische deletie van de PirB-receptor bootste het effect van monoculaire deprivatie op de motiliteit van de wervelkolom na (Djurisic et al., 2013). Bij muizen die eerder waren onderworpen aan visuele deprivatie, kon de door licht geïnduceerde wervelkolomrijping gedeeltelijk worden nagebootst door farmacologische activering van het GABAergic-systeem, wat een belangrijke rol suggereert van remmende circuits in de rijping van exciterende synapsen (Tropea et al., 2010). Later stimuleert sensorische ervaring het snoeien van de ruggengraat (gedefinieerd als netto verlies van stekels). Eenzijdig trimmen van alle snorharen in 1-maand-oude muizen voor 4- of 14-dagen verminderde de eliminatie van de wervelkolom in de barreschors dramatisch, maar liet de wervelkolomformatie grotendeels onverstoord (Zuo et al., 2005b; Yu et al., 2013). Farmacologische blokkade van NMDA-receptoren bootste het effect na van het trimmen van de snorharen, wat wijst op de betrokkenheid van de NMDA-receptorroute bij dergelijke activiteitafhankelijke spinale eliminatie (Zuo et al., 2005b).

Terwijl volledige snippers trimmen sensorische input wereldwijd verwijdert, versterkt het trimmen van elke andere snor (vermoedelijk "schaakbord trimmen") elk verschil in activiteitsniveaus en patronen van naburige lopen, waardoor een nieuwe sensorische ervaring wordt geïntroduceerd. Van een dergelijk paradigma is aangetoond dat het de wervelkolomomzet bevordert en nieuw gevormde stekels selectief stabiliseert in een subklasse van corticale neuronen (Trachtenberg et al., 2002; Holtmaat et al., 2006). Nieuwe stekels werden bij voorkeur toegevoegd aan laag 5 piramidale neuronen met complexe apicale bosjes, in plaats van die met eenvoudige bosjes (Holtmaat et al., 2006). Bij muizen die met αCaMKII-T286A defect waren, kon het scheren van het schaakbord de stabilisatie van nieuwe persisterende stekels aan de grens tussen gespaarde en berooide vaten niet verbeteren (Wilbrecht et al., 2010). Onlangs, een elegant onderzoek dat optogenetische stimulatie combineert met in vivo beeldvorming heeft aangetoond dat het patroon van neurale activiteit, in plaats van de grootte, de stabiliteit van dendritische stekels bepaalt (Wyatt et al., 2012).

Net als scheren bij een schaakbord, vergroot korte monoculaire deprivatie (MD) de ongelijkheid tussen de invoer van twee ogen. Zo lijkt MD vergelijkbaar met het scheren van scheerbladen de wervelkolomvorming langs apicale dendritische bosjes van laag 5 pyramidale neuronen in de binoculaire zone van de visuele cortex van de muis te vergroten. Dit effect werd echter niet waargenomen in laag 2 / 3 neuronen, of in de monoculaire zone (Hofer et al., 2009), wat opnieuw een celtype-specifieke remodellering van de synaps aangeeft. Interessant genoeg slaagde een tweede MD er niet in om de wervelkolomvorming verder te vergroten, maar selectief de gevormde uitsteeksels tijdens de initiële MD te vergroten, wat suggereert dat nieuwe stekels die tijdens de initiële MD werden gevormd functionele synapsen hadden die tijdens de tweede MD werden gereactiveerd (Hofer et al., 2009).

DYNAMIEK TIJDENS HET LEREN

De zeer dynamische aard van dendritische stekels lokt het heersende idee uit dat stekels kunnen dienen als het structurele substraat voor leren en geheugen. Er is gesuggereerd dat nieuw gevormde stekels (meestal met kleine hoofden) ten grondslag liggen aan geheugenverwerving, terwijl stabiele stekels (meestal met grote koppen) dienst doen als geheugenopslagplaatsen (Bourne en Harris, 2007). Inderdaad, in vivo beeldvormende onderzoeken hebben aangetoond dat de dynamica van de wervelkolom in de hersenschors rechtstreeks correleert met leren. In de cortex van de muismotor begint de wervelkolomvorming onmiddellijk wanneer het dier een nieuwe taak leert. Na deze snelle spinogenese keert de dichtheid van de wervelkolom terug naar het basislijnniveau door verhoogde eliminatie van de wervelkolom (Xu et al., 2009; Yu en Zuo, 2011). Bij zangvogels blijkt een hogere baseline wervelkolomomzet voor het leren van het lied te correleren met een grotere capaciteit voor latere nummerimitatie (Roberts et al., 2010). Bij muizen correleert de hoeveelheid stekels die tijdens het initiële leren wordt verkregen nauw met de motorische prestaties van leerverwerving (Xu et al., 2009); en overleving van nieuwe stekels correleert met behoud van de motorische vaardigheid (Yang et al., 2009). Bovendien zijn verschillende motorische vaardigheden waarschijnlijk gecodeerd door verschillende subpopulaties van synapsen in de motorische cortex, omdat het aanleren van een nieuwe motorische taak in vooraf getrainde muizen nog steeds robuuste omzet in de motorschors van volwassenen veroorzaakt (Xu et al., 2009). Onlangs is ook gevonden dat het glucocorticoïde niveau invloed heeft op motorisch leren-geïnduceerde wervelkolomdynamica. Het trainen van muizen op glucocorticoïdpieken resulteerde in een hogere mate van wervelkolomvorming, terwijl glucocorticoïde dalen na training nodig waren voor stabilisatie van uitsteeksels gevormd tijdens training en langdurige geheugenretentie (Liston et al., 2013). Verslaving, die werd beschouwd als pathologisch leren (Hyman, 2005), veroorzaakt soortgelijke temporele veranderingen in de wervelkolomdynamiek als motorisch leren doet. Gebruikmakend van een cocaïne-geconditioneerd plaatsvoorkeursparadigma, toonde een recent beeldvormend onderzoek aan dat de initiële cocaïneblootstelling de wervelkolomvorming in de frontale cortex bevorderde, en dat de hoeveelheid nieuwe persisterende stekels correleerde met de voorkeur voor de cocaïnepaarde context (Munoz-Cuevas et al., 2013). Interessanter is dat de wervelkolomdynamiek in verschillende corticale regio's tijdens dezelfde taak kan variëren. Bijvoorbeeld, een angstconditioneringsparadigma dat auditieve aanwijzingen koppelt met voetschokken heeft tegengestelde effecten aangetoond in de gehoor- en frontale cortex. In de auditieve cortex werd gevonden dat verhoogde wervelkolomvorming gecorreleerd was met gepaarde vreesconditionering, terwijl ongepaarde conditionering geassocieerd was met een verhoogde eliminatie van stekels (Moczulska et al., 2013). In de frontale associatiecortex bleek een verhoogde uitscheiding van de uitsteeksels geassocieerd te zijn met leren, terwijl de vorming van wervels gepaard ging met uitroeiing van de angst en gereconditioneerde geëlimineerde uitsteeksels gevormd tijdens uitdoving (Lai et al., 2012). Samengevat onthullen deze studies de diversiteit van temporele regels die ten grondslag liggen aan leer-geïnduceerde wervelkolomdynamica. Of stekels tijdens het leren worden gevormd of verwijderd, hangt af van het gedragsparadigma en van het specifieke neuronale circuit en de celtypes die deelnemen aan het leerproces.

Het is vermeldenswaard dat alle hierboven besproken voorbeelden betrekking hebben op niet-declaratief geheugen, dat niet de bewuste herinnering bevat van specifieke tijd, locatie en episodische ervaring (dwz declaratief geheugen). Verkenning van in vivo wervelkolomdynamiek geassocieerd met declaratief geheugen blijkt veel uitdagender te zijn. Enerzijds is hippocampus, de structuur die cruciaal is voor de vorming van declaratief geheugen, begraven onder de cortex en buiten het bereik van de standaard twee-fotonmicroscopie. Aan de andere kant wordt aangenomen dat declaratief geheugen diffuus wordt opgeslagen in de grote neocorticale netwerken, wat het moeilijk maakt voor gerichte beeldvorming. Daarom is de vooruitgang van diepe hersenbeeldvormingstechnieken (bijv. Microendoscopie, adaptieve optica) samen met een beter begrip van geheugentoewijzing in de cortex de sleutel tot toekomstig onderzoek van de wervelkolomdynamiek die ten grondslag ligt aan declaratief geheugen.

WERELDWIJD DYNAMIEK IN ZIEKTEN

Veranderingen in dendritische werveldichtheden zijn waargenomen bij verschillende neurologische en neuropsychiatrische ziekten. Elke aandoening presenteert zich met zijn eigen kenmerkende afwijkingen in de dynamica van de wervelkolom, wat verder bevestigt dat stekels een structureel fundament vormen voor een goed cognitief functioneren. Er is een groeiende consensus dat afwijkingen in de wervelkolom geassocieerd zijn met gedragstekorten en achteruitgang in cognitieve functies (voor details, zie Fiala et al., 2002; Penzes et al., 2011).

In beroerte modellen, is aangetoond dat ernstige ischemie leidt tot een snel verlies van de wervelkolom, die omkeerbaar is na reperfusie als de redding wordt uitgevoerd binnen een korte periode van tijd (20-60 min; Zhang et al., 2005.). Na een beroerte nemen de vorming van de wervelkolom en de daaropvolgende eliminatie toe in het peri-infarctgebied, maar niet in corticale gebieden ver van het infarct of in het contralaterale halfrond (Brown et al., 2009; Johnston et al., 2013). Deze door beschadiging geïnduceerde plasticiteit bereikt zijn hoogtepunt tijdens 1-weken na een beroerte; vanaf dat moment neemt de snelheid van de vorming van de wervelkolom en de eliminatie gestaag af. Dit fenomeen suggereert het bestaan ​​van een kritieke periode waarin de overlevende peri-infarct corticale weefsels het meest ontvankelijk zijn voor therapeutische interventies (Brown et al., 2007, 2009). In een muismodel voor chronische pijn verhoogt gedeeltelijke heupzenuwligering de vorming van wervels en eliminatie. Net als bij het model met beroerte gaat een verhoging van de vormingssnelheid van de wervelkolom vooraf aan die van de eliminatie, wat leidt tot een initiële toename van de ruggengraatdichtheid, gevolgd door de reductie. Zulke effecten kunnen worden weggenomen door tetrodotoxine-blokkade, wat aangeeft dat de hermodellering van ruggenmergstoornissen afhankelijk is van de activiteit (Kim en Nabekura, 2011).

Veranderde wervelkolomdynamica is ook gerapporteerd in diermodellen van degeneratieve ziekten. Het verlies aan wervelkolom wordt bijvoorbeeld versneld in de buurt van β-amyloïde plaques in de hersenschors (Tsai et al., 2004; Spires et al., 2005). In een diermodel van de ziekte van Huntington neemt de vormingssnelheid van de wervelkolom toe, maar nieuw gevormde stekels blijven niet opgenomen in de lokale circuits, wat resulteert in een nettoafname van de wervelkolomdichtheid (Murmu et al., 2013). Hoewel neurodegeneratieve aandoeningen meestal geassocieerd zijn met netto verlies van de wervelkolom, vertonen neurologische aandoeningen lokale fenotypes van de wervelkolom. In een muismodel van het Fragile X-syndroom zijn de stekels talrijker, en een hoger percentage van hen lijkt onvolgroeid bij onderzoek van vast volwassen weefsel (Comery et al., 1997; Irwin et al., 2000). In vivo studies lieten verder zien dat bij dergelijke dieren de turnover van de wervelkolom toenam in verschillende corticale gebieden (Cruz-Martin et al., 2010; Pan et al., 2010; Padmashri et al., 2013), en noch whisker-trimmen noch motorisch leren kan de dynamiek van de wervelkolom verder beïnvloeden (Pan et al., 2010; Padmashri et al., 2013). Bij muizen die MECP2 tot overexpressie brengen, een aan het Rett-syndroom gerelateerd gen, is gevonden dat zowel de winst als het verlies van de ruggengraat verhoogd zijn. Nieuwe stekels zijn echter kwetsbaarder voor eliminatie dan bij wildtype muizen, resulterend in een netto verlies van stekels (Jiang et al., 2013).

BIJDRAGE VAN GLIAL AAN DE DYNAMIEK VAN DE DRAAIKNOP

Het zenuwstelsel bestaat uit twee klassen cellen: neuronen en glia. De meest intrigerende rol van gliacellen is hun deelname aan synaptisch functioneren en dynamiek. Onlangs hebben enkele opwindende studies de rol van gliale signalering in wervelkolomrijping en plasticiteit onderzocht. Zo is bijvoorbeeld aangetoond dat blokkering van de astrocytische glutamaatopname de ervaringsafhankelijke uitscheiding van de wervelkolom tijdens de ontwikkeling van adolescenten versnelt (Yu et al., 2013). Van een ander type gliacellen, microglia, is ook gevonden dat ze in nauw contact staan ​​met dendritische stekels. De motiliteit van microgliale processen en ruggengraatcontact worden actief gereguleerd door sensorische ervaring en zijn betrokken bij de eliminatie van de wervelkolom (Tremblay et al., 2010). Bovendien resulteerde de uitputting van microglia in een significante vermindering van door motorisch leren geïnduceerde wervelkolomvorming, en selectieve verwijdering van van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) in microglia recapituleerde de effecten van microgliale uitputting (Parkhurst et al., 2013).

RUIMTELIJKE MANIFESTATIE VAN SPINE DYNAMICS

Structurele beeldvorming van stekels heeft gesuggereerd dat de opkomst en verdwijning van stekels niet gelijkmatig noch willekeurig zijn langs dendrieten, maar eerder op ruimtelijk selectieve "hotspots." In de motorschors van de muis, nieuwe stekels die zich vormen tijdens herhaalde training met dezelfde motortaak neigen te clusteren. Bovendien wordt de toevoeging van de tweede nieuwe wervelkolom in het cluster vaak geassocieerd met de vergroting van de eerste nieuwe wervelkolom. Stekeltjes gevormd tijdens de tandemuitvoering van verschillende motortaken of tijdens motorverrijking vormen daarentegen geen cluster (Fu et al., 2012). Samengenomen suggereren deze waarnemingen dat herhaaldelijk opnieuw activeren van de eerste nieuwe wervelkolom vereist is voor de geclusterde uittreding van de tweede nieuwe wervelkolom. Een vergelijkbare spatiale selectiviteit van de dynamica van de wervelkolom is waargenomen in het paradigma voor angstconditionering: een wervelkolom die wordt geëlimineerd tijdens het conditioneren van angst wordt meestal vervangen door een wervelkolom in de nabijheid ervan (binnen 2 μm) tijdens het uitsterven van de angst (Lai et al., 2012). Interessant is dat de wervelkolomdynamiek ook wordt beïnvloed door de dynamica van remmende synapsen. Monoculaire deprivatie verhoogt significant de gecoördineerde dynamiek van stekels en de remmende synapsen in de buurt in laag 2 / 3 piramidale neuronen (Chen et al., 2012). Deze bevindingen ondersteunen het geclusterde plasticiteitsmodel, dat veronderstelt dat geclusterde synapsen eerder zullen deelnemen aan het coderen van dezelfde informatie dan synapsen verspreid over het dendritische prieel (Govindarajan et al., 2006).

De combinatie van in vivo whole-cell patch-opname en single-spine calciumbeeldvorming, een recent werk heeft aangetoond dat uitsteeksels afgestemd op verschillende piekfrequenties worden afgewisseld langs dendrieten van piramidale neuronen in de auditieve cortex van de muis (Chen et al., 2011). Deze bevinding roept een interessante vraag op: komen geclusterde nieuwe stekels overeen met ingangen met vergelijkbare of verschillende kenmerken (bijvoorbeeld activiteitspatronen, afstemeigenschappen)? Om deze vraag te beantwoorden, zal het nodig zijn om stekels te bemonsteren over een breed gebied van de dendritische prieel, "hotspots" van de hermodellering van de wervelkolom te identificeren en structurele beeldvorming van stekels te combineren met real-time functionele beeldvorming. Dergelijke experimenten helpen niet alleen om de cellulaire mechanismen van activiteitsafhankelijke hermodellering van de wervelkolom op te helderen, maar bieden ook aanwijzingen voor de weergave van informatie en opslag in neuronen.

TOEKOMSTIGE RICHTINGEN

In dit artikel hebben we recente onderzoeken naar de dynamiek van dendritische stekels in het levende brein besproken. Hoewel deze studies ons begrip van hoe de dynamica van de wervelkolom temporeel en ruimtelijk veranderde aanzienlijk hebben verbeterd, blijven er veel vragen op verschillende fronten. Zijn er bijvoorbeeld moleculaire markers die stabiele stekels onderscheiden van nieuw gevormde stekels en stekels die moeten worden geëlimineerd? Wordt het totale aantal stekels onderhouden door een homeostatisch mechanisme, zodat de dendriet de metabole vraag van synaptische transmissie kan ondersteunen? Wordt clustering van nieuwe stekels weerspiegeld in veranderingen in de sterkte van bestaande verbindingen met hetzelfde axon (met behoud van dezelfde netwerktopologie) of geeft dit aan dat er extra verbindingen zijn met eerder niet-verbonden axonen in de buurt? Het is vermeldenswaard dat alle hierboven besproken werken zich hebben gericht op de postsynaptische kant, wat slechts de helft is van het verhaal. De andere belangrijke determinant van de distributie en dynamiek van de wervelkolom ligt aan de presynaptische kant: de identiteit en geometrie van presynaptische axonen en de beschikbaarheid van axonale boutons. Het kennen van dergelijke presynaptische informatie is cruciaal bij het oplossen van veel van de vragen die voortkomen uit observaties van de wervelkolomdynamica. Identificatie van de presynaptische partner van een van een beeld voorziene dendritische wervelkolom blijft echter een technische uitdaging, omdat het presynaptische axon afkomstig kan zijn van een overvloed aan bronnen en meestal wordt vermengd met vele andere axonale processen. Bovendien moet nog veel worden geleerd over de sequentie van structurele hermodellering die optreedt op de contactplaats tussen de axonale aanval en de wervelkolom, en hoe een dergelijke sequentie associeert met de vorming en eliminatie van synapsen. Gelijktijdige beeldvorming van axonale boutons en hun samenwerkende stekels in de context van gedragsmanipulatie zal overvloedige informatie verschaffen om deze vraag te beantwoorden. Retrospectief ultrastructureel onderzoek zoals elektronenmicroscopie (Knott et al., 2009) en Array Tomography (Micheva en Smith, 2007; Micheva et al., 2010) kan ook een aanvulling vormen in vivo beeldvorming om de aanwezigheid van synapsen te valideren en om moleculaire vingerafdrukken van structuren met beeldvorming te onthullen.

De temporele sequentie en ruimtelijk selectieve herschikkingen van neuronale verbindingen, en hoe deze veranderingen collectief bijdragen aan gedragsveranderingen als het resultaat van ervaringen, is een van de fundamentele vragen in de neurowetenschappen. De vooruitgang in beeldvormingstechnieken, samen met ontwikkeling in elektrofysiologie, moleculaire genetica en optogenetica, zal helpen om de blauwdruk van neuronale circuits op microscopisch niveau te onthullen, evenals de mechanismen van informatiecodering, integratie en opslag in de hersenen.

BIJDRAGEN VAN AUTEUR

Chia-Chien Chen maakte de figuur. Chia-Chien Chen, Ju Lu en Yi Zuo hebben het manuscript geschreven.

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die kunnen worden beschouwd als een potentieel belangenconflict.

Dankwoord

REFERENTIES