Proberen van dwangmatig en impulsief gedrag, van diermodellen tot endofenotypen: een narratieve review (2010)

Abstract

INLEIDING

Terwijl handelingen met impulsieve of dwangmatige kenmerken specifiek kunnen bijdragen aan creativiteit en uithoudingsvermogen en in het algemeen aan adaptief menselijk gedrag, kan een verstoorde regulering van impulsief of dwangmatig gedrag gepaard gaan met nadelige gevolgen en een functie hebben bij de ontwikkeling van psychische stoornissen. Impulsiviteit kan worden gedefinieerd als 'een aanleg voor snelle, ongeplande reacties op interne of externe stimuli met verminderde aandacht voor de negatieve gevolgen van deze reacties voor het impulsieve individu of voor anderen' (Chamberlain en Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Daarentegen vertegenwoordigt dwangmatigheid de neiging om onprettig repetitieve handelingen uit te voeren op een gebruikelijke of stereotiepe manier om waargenomen negatieve gevolgen te voorkomen, die leiden tot functionele beperkingen (WIE, 1992; Hollander en Cohen, 1996; Kamerheer c.s., 2006b). Deze twee constructies kunnen worden gezien als diametraal tegenover elkaar, of als vergelijkbaar, in die zin dat elk impliceert een disfunctie van impulse control (Stein en Hollander, 1995). Elk potentieel omvat verandering binnen een breed scala van neurale processen, inclusief aandacht, perceptie en coördinatie van motorische of cognitieve reacties.

Neuroanatomische modellen poneren het bestaan ​​van afzonderlijke maar onderling communicerende 'compulsieve' en 'impulsieve' cortico-striatale circuits, differentieel gemoduleerd door neurotransmitters (Robbins, 2007; Brewer en Potenza, 2008). In het compulsieve circuit kan een striatale component (caudate nucleus) dwangmatig gedrag drijven en kan een prefrontale component (orbitofrontale cortex, OFC) een remmende controle uitoefenen op hen. Evenzo kan in het impulsieve circuit een striatale component (ventraal striatum / nucleus accumbens omhulsel) impulsief gedrag aandrijven en kan een prefrontale component (anterior cingulate / ventromediale prefrontale cortex, VMPFC) een remmende controle uitoefenen.

In dit model bestaan ​​er dus ten minste twee striatale neurale circuits (een dwangmatig en een impulsief) die dit gedrag aansturen, en twee overeenkomstige prefrontale circuits die dit gedrag beperken. Hyperactiviteit in de striatale componenten of afwijkingen (vermoedelijk hypoactiviteit) in de prefrontale componenten kan dus resulteren in een verhoogde automatische neiging tot het uitvoeren van impulsief of compulsief gedrag, afhankelijk van de getroffen subcomponent. Andere mogelijke afwijkingen in cortico-striatale circuits (bijv. Gerelateerd aan verminderde striatale activering tot beloningen) kunnen ook bijdragen aan ogenschijnlijk impulsief of compulsief gedrag tijdens betrokkenheid bij beloningsgerelateerd gedrag. Deze pathologieën kunnen worden onderzocht met behulp van taken van cognitieve prestaties die gebruik maken van deze specifieke functies en / of door functionele beeldstudies die de activiteit in deze neurale systemen meten. Overlap tussen deze functionele systemen, zodat wat begint als een probleem in het impulscircuit terecht kan komen als een probleem in het compulsieve circuit en vice versa, kan bijdragen aan het impulsief-compulsieve diathesismodel voorgesteld door Hollander en Wong (1995) (Brewer en Potenza, 2008).

Er bestaan ​​bepaalde psychische stoornissen waarvoor impulsief en compulsief gedrag, althans op fenotypische gronden, het belangrijkste en meest schadelijke ingrediënt lijkt te zijn. Deze vaak zeer erfelijke aandoeningen, momenteel ingedeeld in verschillende diagnostische categorieën van DSM-IV-TR (APA), omvatten obsessief-compulsieve stoornis (OCS), lichaamsdysmorfe stoornis, het syndroom van Gilles de la Tourette, trichotillomanie, aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), pathologisch gokken, en verslavingen (SA's). Interessant is dat autisme wordt gekenmerkt door zowel dwangmatig gedrag (als een van de drie kernsymptoomdomeinen) als impulsief gedrag (als een van de bijbehorende symptoomdomeinen).

Traditioneel worden dwangmatige en impulsieve stoornissen gezien als tegengestelde uiteinden van een enkele dimensie; de eerste gedreven door een verlangen om schade te vermijden en de tweede door beloningszoekend gedrag. Convergerend bewijs uit translationele studies suggereert echter dat een gedeelde neiging tot ontremming van het gedrag, vermoedelijk als gevolg van het mislukken van de 'top-down' corticale controle van fronto-striatale circuits, of als alternatief van overactiviteit in striatale circuits, zowel impulsieve als compulsieve stoornissen cruciaal kan ondersteunen . Dus, in plaats van tegenpolen, kunnen compulsiviteit en impulsiviteit belangrijke orthogonale factoren vertegenwoordigen die elk in verschillende mate bijdragen aan deze aandoeningen.

Veel van deze stoornissen hebben de neiging om samen voor te komen, hetzij binnen hetzelfde individu, hetzij binnen families clustering, wat de mogelijkheid van gedeelde pathofysiologische mechanismen impliceert (Nederlander c.s., 2007b). Bovendien is er bewijs van overlap in de behandelingsrespons bij sommige aandoeningen. OCD reageert meestal op serotonineheropnameremmers (SRI's; clomipramine en selectieve SRI's, SSRI's) en op SSRI's in combinatie met antipsychotica (Fineberg c.s., 2005). Antipsychotica vertegenwoordigen eerstelijnsbehandeling voor het syndroom van Gilles de la Tourette, en het is daarom interessant dat hun combinatie met SSRI's een grotere werkzaamheid vertoont bij tic-gerelateerde OCS (Bloch c.s., 2006). Compulsies die zijn geassocieerd met autistische stoornissen kunnen ook reageren op SSRI met een lage dosis en op antipsychotica (Kolevzon c.s., 2006). Trichotillomanie kan reageren op SRI's en op antipsychotica, hoewel bevestiging in gecontroleerde studies vereist is (Kamerheer c.s., 2007d). ADHD, aan de andere kant, reageert op noradrenerge heropnameremmers evenals op dopaminerge middelen (bijv. Amfetamine), pathologisch gokken, en verslavingsstoornissen kunnen ook een therapeutische respons op opiaatantagonisten delen (Bierbrouwer c.s., 2008).

De toekenning van oorzaak en gevolg, waarbij alleen klinische gegevens worden gebruikt, kan worden verstoord door de veelheid aan bijbehorende symptoomdomeinen die voorkomen bij complexe psychische stoornissen. Deze groep aandoeningen wordt inderdaad gekenmerkt door een aanzienlijke fenotypische heterogeniteit en overlap. Sommige gevallen met autisme vertonen bijvoorbeeld geen symptomen van ADHD of dwangmatig gedrag, andere vertonen ADHD, andere OCS en weer andere vertonen repetitief motorisch gedrag dat niet op OCS lijkt. Translationeel onderzoek onderzoekt vanuit het perspectief van onderliggende mechanismen, en kan dus in staat zijn om neurale bijdragen aan te wijzen die specifieke aspecten van psychische stoornissen aansturen. Endofenotypes zijn meetbare, erfelijke eigenschappen, theoretisch gesitueerd in een tussenpositie tussen het klinische fenotype en het ziektegevoeligheidsgenotype. Van dergelijke 'tussenliggende fenotypes' wordt verondersteld dat ze directer verband houden met genetisch risico op polygene psychische stoornissen dan klinisch uitgedrukt gedrag (Gottesman en Gould, 2003; Chamberlain en Menzies, 2009). Endofenotypische ziektemodellen kunnen nuttig zijn om ons begrip van de genetische basis van complexe hersenstoornissen en dus voor het informeren van diagnostische classificatie te verduidelijken. Momenteel worden impulsieve en compulsieve stoornissen ingedeeld in verschillende DSM-IV-categorieën. Aangezien de American Psychiatric Association de herclassificatie van OCD, angststoornissen en impulsbeheersingsstoornissen (ICD's) voor de aanstaande DSM-V-revisie beschouwt (Fineberg c.s., 2007a), is het tijd om de onderliggende mechanismen van deze aandoeningen te herzien.

In dit narratieve overzicht beschouwen we de neurale en neuropsychologische mechanismen die gepaard gaan met impulsieve en dwangmatige handelingen en hun bijdrage aan voorbeelden van impulsieve en compulsieve stoornissen. We verzamelen relevante bevindingen uit een breed scala aan complementaire gegevens, bestaande uit recentelijk gepubliceerde en tot nu toe niet-gepubliceerde translationele studies, menselijk endofenotypisch onderzoek en klinische behandelingsproeven, inclusief doorlopend werk van onze eigen eenheden in het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten. Onze analyse richt zich op het onderzoeken van de parallelle, functioneel gescheiden, cortico-striatale neurale projecties van OFC naar medial striatum (caudate nucleus), voorgesteld om compulsieve activiteit aan te sturen, en van het anterieure cingulate / VMPFC naar het ventrale striatum (nucleus accumbens shell), voorgesteld om impulsieve activiteit en de overspraak tussen hen te stimuleren (Robbins, 2007; Brewer en Potenza, 2008) (Figuur 1).

 

Figuur 1

Compulsiviteit en impulsiviteit: kandidaat-neurale processen die bijdragen aan psychische stoornissen. Hoewel impulsieve en compulsieve stoornissen kunnen worden gezien als tegenpolen, kunnen mislukkingen in corticale controle van fronto-striatale neurale circuits de basis vormen van beide ...

Met behulp van deze gegevens proberen we belangrijke vragen aan te pakken, waaronder: (i) in hoeverre dragen compulsiviteit en impulsiviteit bij aan deze aandoeningen, (ii) in welke mate hangen ze af van gedeelde of afzonderlijke neurale circuits, (iii) wat zijn de bemiddelende monoaminerge middelen? mechanismen, (iv) hebben impulsieve of compulsieve gedragscomponenten enige prognostische waarde gerelateerd aan klinische behandeling, en (v) is er een unificerend-dimensionaal model dat deze gegevens volledig accommodeert? We vestigen ook de aandacht op vooruitzichten voor toekomstig onderzoek waarvan we denken dat ze het meest vruchtbaar zijn in het veld.

VERTALENDE MODELLEN VAN IMPULSIVITEIT EN COMPULSIVITEIT

Objectieve neurocognitieve tests houden potentieel in voor het ophelderen van de mechanismen waarmee farmacologische middelen hun gunstige klinische effecten uitoefenen en voor het voorspellen van klinische uitkomsten (Kamerheer c.s., 2007e; Brewer en Potenza, 2008). Met behulp van gevoelige en domeinspecifieke neurocognitieve taken kunnen impulsiviteit en compulsiviteit worden gefractioneerd in afzonderlijke en kwantificeerbare neurobiologisch specifieke domeinen bij mensen en proefdieren, met specifieke aspecten van dissocieerbare componenten van de fronto-striatale circuits (Winstanley c.s., 2006).

Gegevens geven aan dat impulsiviteit kan worden afgeleid van een of meer verschillende neurocognitieve mechanismen. Deze omvatten de neiging tot pre-potentiėle motorische ontremming, gemeten aan de hand van de taak van de stopsignaalreactietijd (SSRT) (Aron en Poldrack, 2005), gemedieerd bij de mens door activatie van de rechterferieure frontale (RIF) cortex en zijn subcorticale verbindingen (Rubia c.s., 2003) en gemoduleerd in ratten en mensen door norepinefrine (Kamerheer c.s., 2006c, 2007; Cottrell c.s., 2008), maar niet serotonine (Clark c.s., 2005; Kamerheer c.s., 2006d). Een ander aspect houdt verband met moeilijkheden bij het uitstellen van bevrediging en het kiezen van directe kleine beloningen ondanks negatieve langetermijngevolgen, gemeten door beslissingen te nemen of goktaken zoals de Cambridge Gambling Task (CANTAB), gemedieerd door orbitofrontale en gerelateerde corticale circuits onder waarschijnlijke serotonerge modulatie (Rogers c.s., 1999b), en subcorticale schakelingen onder gezamenlijke dopaminerge en serotonerge controle (Winstanley c.s., 2006). Een derde component omvat onvoldoende bemonstering van informatie alvorens een keuze te maken, gemeten aan de hand van informatiebemonsteringstaken zoals de Reflectietaak (Clark c.s., 2006) en mogelijk de 5-Choice Seriële Reaction Time Task (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Tabel 1).

 

Tabel 1

Onderverdeling van impulsiviteit en compulsiviteit volgens neurocognitieve domeinen: taken en neurale / neurochemische correlaten

Compulsiviteit is misschien minder goed begrepen. Falen in (i) omkerend leren (dwz het vermogen om gedrag aan te passen na negatieve feedback, gemeten door specifieke leeromkeringstaken) en (ii) extra-dimensionale (ED) aandachtsetverplaatsing, kan elk bijdragen aan zijn expressie (Dag c.s., 1996; Clarke c.s., 2005). Beide tekorten zijn maatstaven voor cognitieve inflexibiliteit, maar elk lijkt ondergeschikt te zijn aan afzonderlijke neurale circuits.

Reversal learning wordt aangetast door laesies van de OFC (maar niet dorsolaterale prefrontale cortex, DLPFC) over alle soorten (Dag c.s., 1996; Berlijn c.s., 2004; Hornak c.s., 2004; Boulougouris c.s., 2007). Bij de mens activeert de OFC selectief tijdens het omkerende leren (Hampshire en Owen, 2006). In tegenstelling hiermee, beschadigen laesies van de laterale PFC de ED-verschuivingen in primaten (Dag c.s., 1996), en bij de mens is de uitvoering van de taak geassocieerd met selectieve activatie van de bilaterale ventrolaterale prefrontale cortex (VLPFC) (Hampshire en Owen, 2006) (Tabel 1).

Er is nu veel bewijs dat reversaleleren koppelt aan 5-HT-mechanismen, inclusief bij knaagdieren (Masaki c.s., 2006; Boulougouris c.s., 2008; Lapiz-Bluhm c.s., 2009), niet-menselijke primaten (Clarke c.s., 2004, 2005; Wandelaar c.s., 2009) en menselijke wezens (Park c.s., 1994; Rogers c.s., 1999a; Evers c.s., 2005) op basis van farmacologische, neurochemische en voedingsmanipulatie en bewijs van genetische polymorfismen in rhesusapen (Izquierdo c.s., 2007). Over het algemeen wordt serotonine in de hersenen verminderd, vooral in specifieke regio's zoals de OFC (bijv Clarke c.s., 2004), verslechtert omkeringsleren. Het is ook aangetoond dat systemische toediening van een 5-HT-2A-receptorantagonist het leren van ruimtelijk omkeringen nadelig beïnvloedt (Boulougouris c.s., 2008). Van een 5-HT6-receptorantagonist is ook aangetoond dat het zowel reversaleren als aandachtsverandering bij ratten verbetert (Incubator c.s., 2005). Er zijn echter enkele fouten opgetreden bij het vinden van effecten op reversal learning, vaak na tryptofaan-uitputting, bij mensen (Talbot c.s., 2006) en ratten (van der Plasse en Feenstra, 2008), en serotoninetransporteurdeficiëntie bij ratten lijkt ook geen eenvoudige ruimtelijke omkering te beïnvloeden (Homberg c.s., 2007).

5-HT2 RECEPTOR SUBTYPEN KUNNEN COMPULSIEVE GEDRAGS VEROORZAKEN

Er is een veelvoud van 5-HT-receptoren geïdentificeerd waarvoor specifieke liganden in ontwikkeling zijn. Voorlopig bewijs uit dier- en mensonderzoek suggereert een functie voor 5-HT2-receptoren in compulsief gedrag. Transgene muizen zonder 5-HT2C-receptoren ontwikkelen dwangmatige gedragspatronen die een plausibel model vormen voor OCD (Chou-Green c.s., 2003). Er is echter een kennelijke misaanpassing van gegevens verkregen uit dit genetische preparaat met andere gegevens, mogelijk vanwege niet-gespecificeerde ontwikkelde compenserende processen in het transgene preparaat, aangezien recente farmacologische gegevens de tegenovergestelde bevinding aantonen dat activatie van 5-HT2C-receptor geassocieerd is met verhoogde compulsiviteit. Dus in een beloond T-doolhof afwisseling rattenmodel van OCD, Tsaltas c.s. (2005) gevonden dat toediening van m-chlorophenylpiperazine (mCPP), een gemengde serotonine-agonist met krachtige 5-HT2C-agonisteffecten, meer persistentie of compulsiviteit van het reageren, terwijl chronische voorbehandeling met een SSRI (fluoxetine), maar geen benzodiazepine of desipramine, de effecten van mCPP heeft geëlimineerd. Uitdaging met de 5-HT1B-receptoragonist naratriptan had geen effect op de compulsiviteit binnen dit model, wat een specifieke functie suggereert voor de 5-HT2C-receptor, die mogelijk down-gereguleerd kan worden door chronische SSRI-behandeling. Bij ocs-patiënten verergerde de acute farmacologische uitdaging met mCPP de ocs-symptomatologie (Nederlander c.s., 1991b). Dit effect werd ook verzacht door voorbehandeling met fluoxetine (Nederlander c.s., 1991a) en clomipramine (Zohar c.s., 1988). Bovendien, in overeenstemming met deze bevindingen, Boulougouris c.s. (2008) ontdekte dat een 5-HT2C-receptorantagonist het leerproces van omkering verbeterde. Aan de andere kant is de activering van prefrontale 5-HT2A-receptoren voorgesteld om het anticompulsieve effect van SSRI's te ondersteunen (Westenberg c.s., 2007). Tweede generatie antipsychotica kan dwangmatig gedrag bij patiënten met schizofrenie verergeren, en er is voorgesteld dat dit optreedt door krachtige 5-HT2A-antagonisme (Poyurovsky c.s., 2008), hoewel dopamine (DA) receptorantagonisme een ander mogelijk mechanisme vertegenwoordigt. Bovendien vertonen antipsychotica van de tweede en eerste generatie klinische werkzaamheid in combinatie met SSRI's bij ocs (Fineberg en Gale, 2005), misschien door DA-activiteit in de frontale cortex te vergroten (Denys c.s., 2004).

FARMACOLOGISCHE DIFFERENTIATIE VAN IMPULSIVITEIT EN COMPULSIVITEIT; RECEPTOR LIGANDS

In diermodellen is een intrigerende dissociatie tussen de effecten van 5-HT2A en 5-HT2C-receptorantagonisten op metingen van impulsiviteit en compulsiviteit waargenomen. Op de 5-CSRTT verergerde systemische toediening van een 5-HT2C receptorantagonist (SB24284) de verbeterde impulsiviteit die normaal wordt waargenomen na globale 5-HT uitputting geproduceerd door intracerebroventriculaire toediening van 5,7-dihydroxytryptamine; een vergelijkbare SB24284-gerelateerde verbetering in impulsiviteit werd gezien bij schijn-geopereerde ratten (Winstanley c.s., 2004). Daarentegen had systemische toediening van een selectieve 5-HT2A-receptorantagonist (M100907) tegengestelde acties, waarbij de impulsiviteit werd verbeterd bij zowel schijn-geopereerde als met 5-HT-verarmde ratten. Deze contrasterende invloeden van de 5-HT2A- en 5-HT2C-receptorantagonisten werden nagebootst door infusies van de geneesmiddelen in de nucleus accumbens, maar niet door de mPFC, in intacte dieren (Cottrell c.s., 2008). In variaties van de 5-CSRTT was het echter mogelijk om significante reducties in impulsiviteit te detecteren na intra-mPFC-infusie van de 5-HT2A-receptorantagonist. De laatstgenoemde bevindingen kwamen overeen met de waarnemingen dat, in een populatie van Lister-ratten met een kap, het in het algemeen de meest impulsieve dieren waren met de hoogste concentraties 5-HT in de mPFC, wat aangeeft dat individuele verschillen en regionale specificiteit belangrijke overwegingen zijn bij het begrijpen van de relatie tussen 5-HT en gedragsonderbreking.

De effecten van centrale 5-HT-manipulaties op impulsiviteit staan ​​in enig contrast met hun acties op de aandachtsfunctie werkt in de 5-CSRTT. Verschillende artikelen hebben geen effecten of een daadwerkelijke verbetering van de aandachtnauwkeurigheid waargenomen wanneer impulsief gedrag wordt verbeterd (Harrison c.s., 1997) of na behandeling met systemische of intra-PFC 5-HT2A-receptorantagonisten zoals ketanserin of M100907 (Passetti c.s., 2003; Winstanley c.s., 2003) en de 5-HT1A-receptoragonist 8-OHDPAT (Winstanley c.s., 2003). Deze bevindingen zijn verenigbaar met de hypothese dat remmende controle over impulsief gedrag en aandachtsfunctie slechts losjes gekoppeld zijn in deze testsituatie en suggereert dat er geen eenvoudige relatie tussen de twee zal zijn in dergelijke syndromen als ADHD.

Een extra element van complexiteit wordt geïntroduceerd als we de invloed van dezelfde medicijnen op dwangmaatregelen bekijken. Gebruik makend van een eenvoudige seriële spatial reversal test die gevoelig is voor laesies van de OFC (Boulougouris c.s., 2007), werd vastgesteld dat 5-HT2C receptorantagonisme (geproduceerd door systemische toediening) vergemakkelijkt omkering leren. M1000907 had het tegenovergestelde effect van een beperking ervan (Tsaltas c.s., 2005). Merk op dat dit in termen van sanering het tegenovergestelde is van wat werd gevonden voor maatregelen van impulsiviteit. Soortgelijke verbeteringen van reversal leren na behandeling met de 5-HT2C-antagonist werden ook gevonden na infusie in de OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, niet-gepubliceerde resultaten) (Tabel 2).

 

Tabel 2

Differentiële effecten van 5-HT2C en 5-HT2A Receptorantagonisten op ratmodellen van impulsiviteit en compulsiviteit

Ongeacht de precieze opheldering van het mechanisme, dissociëren deze gegevens deze vormen van impulsiviteit en compulsiviteit farmacologisch dat ze dat niet kunnen scharnieren op een gemeenschappelijk proces van gedragsmatige inhibitie. De dissociatie kan niet gemakkelijk worden verklaard in termen van verschillen in soort, medicijn of dosis van de gebruikte receptorantagonist of de gebruikte motivatie; ze moeten taakafhankelijk zijn, omdat beide taken reactie-inhibitie vereisen voor efficiënte prestaties. We concluderen dus dat er een ander aspect is van de processen die door de taak worden gebruikt, die ze onderscheidt. Deze resultaten impliceren ook dat impulsiviteit en compulsiviteit functioneel gescheiden en wederzijds ingespannen zijn, en ondersteunen het impulsief-compulsieve diathesemodel (Hollander en Wong, 1995). Ze suggereren ook dat impulsiviteit en compulsiviteit kunnen worden gedissocieerd door selectieve 5-HT2-receptorliganden en duiden op nieuwe klinische toepassingen voor dergelijke middelen. Het zal echter belangrijk zijn om op te lossen hoe deze gegevens passen in de consistente bevinding dat 5-HT uitputting in het OFC het leren van omdraaien van visueel object bij marmoset apen belemmert (Clarke c.s., 2004, 2005; Yucel c.s., 2007). Bovendien lijkt het waarschijnlijk dat deze schijnbaar tegengestelde effecten worden gemedieerd via afzonderlijke neurale paden: in het geval van impulsiviteit, via projecties van de infralimbic VMPFC (gebied 25), een gebied rijkelijk geïnnerveerd door 5-HT2A-receptoren en sterk betrokken bij affectieve regulering, naar de schaal van de nucleus accumbens (Vertes, 2004) en, in het geval van compulsiviteit, in verbindingen tussen de OFC en de caudate nucleus (of het dorsomediale striatum in de rat) (Schilman c.s., 2008).

VERDWIJNING VAN IMPULSIEVE EN VEROORZAAKELIJKE STOORNISSEN MET BEHULP VAN NEUROPSYCHOLOGISCHE TAKEN

Impulsieve en compulsieve stoornissen brengen gewoonlijk een relatief verminderd vermogen met zich mee om herhalende gedachten of gedragingen uit te stellen of te remmen. Aldus kunnen problemen die ongepast gedrag onderdrukken of remmen zowel de impulsieve als de dwangmatige symptomatologie ondersteunen (Kamerheer c.s., 2005; Stein c.s., 2006). ADHD is een aandoening van vroeg begin die wordt gekenmerkt door slecht bedachte, impulsieve acties en een sterke beperking van motorische remming, gemeten aan taken zoals de SSRT (Aron c.s., 2003; Lijffijt c.s., 2005). Toediening van cognitie-versterkende middelen zoals atomoxetine en methylfenidaat verbetert de symptomen en verlicht SSRT-tekorten bij volwassenen met ADHD, vermoedelijk door verhoogde noradrenerge (of mogelijk dopaminerge) neurotransmissie (Kamerheer c.s., 2007a).

Studies bij OCS-patiënten hebben SSRT-stoornissen en slechte prestaties bij ED-shifting-taken aan het licht gebracht (Kamerheer c.s., 2006a, 2007c; Menzies c.s., 2007a), wat zowel impulsieve als dwangmatige bijdragen aan de stoornis impliceert. Niet-aangedane eerste-graads familieleden van OCD-proband delen vergelijkbare stoornissen in SSRT- en ED-shifting-taken (Kamerheer c.s., 2007c) en lijken dus vergelijkbare niveaus van motorische impulsiviteit en cognitieve inflexibiliteit te vertonen, ondanks een gebrek aan OCS-symptomen. In tegenstelling tot OCS vertoonde de toepassing van een vergelijkbare neurocognitieve testbatterij bij personen met trichotillomanie een meer focale en selectieve stoornis in motorische inhibitie, consistent met de DSM-IV classificatie als een ICD (Kamerheer c.s., 2006b, 2007b). Whole-brain-MRI bij niet-gemediceerde trichotillomanie duidde op een toename van grijs-materiedichtheid in het linker putamen en in meerdere corticale gebieden (Kamerheer c.s., 2008b). Verhoogde grijze stof in striatale regio's is ook gemeld in studies naar het Tourette-syndroom (Bohlhalter c.s., 2006; Garraux c.s., 2006) en OCD (Menzies c.s., 2008a). Aan de andere kant bleken patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette cognitieve inflexibiliteit te delen en significant meer verzwakt te zijn dan OCS-patiënten bij besluitvormingstaken, maar minder beperkt bij een taak van motorische remming (Watkins c.s., 2005), hoewel een ander onderzoek naar adolescenten met Gilles de la Tourette geen bewijs vond van verminderd leren van beloningen in vergelijking met controles op een goktaak (Crawford c.s., 2005). Li c.s. (2006) vertoonde geen prestatiestoornissen in vergelijking met controles op de SSRT bij 30 kinderen met het syndroom van Gilles de la Tourette.

De overlapping van dwangmatig en impulsief reageren binnen OCD werpt de vraag op of impulsiviteit normaal dwangmatigheid drijft, en dus of het mogelijk is om pathologische compulsiviteit te tonen zonder motorische impulsiviteit. Zo ja, welke stoornissen kunnen 'pure' compulsiviteit vertonen? Personen met een obsessief-compulsieve persoonlijkheidsstoornis die comorbide zijn met OCS, vertoonden een verhoogde verslechtering, specifiek in het domein van ED-verschuiving. Deze bevinding is consistent met de klinische presentatie van een obsessief-compulsieve persoonlijkheidsstoornis, die wordt gekenmerkt door overmatige cognitieve en gedragsmatige inflexibiliteit, maar waarbij geen sprake is van repetitief gedrag (dwz obsessies of compulsies). Obsessief-compulsieve persoonlijkheidsstoornis kan dus een prototypisch-compulsieve stoornis zijn (Fineberg c.s., 2007b). Bevestigende studies met personen met niet-comorbide OCPD zouden welkom zijn.

NEUROCOGNITIEVE ENDOPHENOTYPEN, OCD, EN DAARNA

Terwijl neurocognitieve taken kunnen worden gebruikt om vrij specifieke neuropsychologische domeinen te identificeren, kan complementaire neuroimaging worden gebruikt om de anatomische substraten en neurale circuits te visualiseren die ten grondslag liggen aan het genetische risico voor een stoornis. Door neurocognitieve en structurele MRI-parameters te integreren, met behulp van een multivariate analyse van de gehele hersenen (techniek van gedeeltelijke kleinste kwadraten, McIntosh en Lobaugh, 2004) en een nieuwe permutatietest, Menzies c.s. (2007a) geïdentificeerde familiale effecten op de prestaties op een motor-remmende taak (de SSRT) die geassocieerd waren met variatie in meerdere anatomische locaties. Beide ocs-patiënten en hun onaangetaste familieleden in de eerste graad vertoonde verminderde motorische remmende controle, geïndexeerd door verlengde latentie van de SSRT en langere latentie was geassocieerd met zowel verlaagd grijs-materie volume in de OFC en RIF cortex (gebieden conventioneel geassocieerd met OCD en SSRT activering, respectievelijk) en verhoogd grijs-matter volume in gebieden van het striatum, cingulate en pariëtale cortex. Deze resultaten pleiten voor het eerste structurele MRI-endofenotype-bemiddelende familiale en mogelijk genetische risico voor OCD-gerelateerde impulsiviteit. Toekomstige studies kunnen op voordelige wijze testen op specifieke genetische effecten op variabiliteit in dergelijke tussenliggende fenotypen, als een alternatief voor klassieke associatieontwerpen, voor de ontdekking van gevoeligheidsallelen.

De bevindingen met de SSRT, een relatief ziekte-niet-specifieke taak van motorische impulsiviteit, doen de mogelijkheid toenemen dat een dergelijk endofenotype niet beperkt is tot OCD, maar daarnaast betrekking heeft op andere stoornissen binnen en mogelijk ook buiten de impulsief-compulsieve stoornissen spectrum. Personen met ADHD en hun familieleden lijken bijvoorbeeld gestoord te zijn op motor-remmende taken (Crosbie en Schachar, 2001), maar het is nog niet duidelijk of de anatomische correlaten van stoornissen voor diegenen met familiaal risico op ADHD hetzelfde zijn of verschillen van mensen met familiaal risico op OCD.

De binnen-subject correlatie tussen afgenomen grijs-materie volumes in frontale gebieden van de cortex en verhoogde volumes in het striatum resoneert met empirische OCD-modellen afgeleid van vroege functionele beeldstudies (Baxter c.s., 1987) en latere structurele en functionele MRI-onderzoeken (voor een overzicht zie, Menzies c.s., 2008a). Voorlopige bevindingen van een volgende studie met diffusie tensor-beeldvorming binnen OCD-familieleden (Menzies c.s., 2008b) geïdentificeerd bewijs van witte-stofafwijkingen in complementaire hersengebieden, inclusief de juiste mediale frontale (naast de anterieure cingulate cortex, ACC) en de juiste inferieure pariëtale (naast de pariëtale cortex) zones, verenigbaar met de resultaten van een eerdere studie met OCS-patiënten (Szeszko c.s., 2005). Door deze studie echter uit te breiden tot niet-getroffen OCD-familieleden, hebben we deze bevindingen voorgesteld als mogelijke endofenotypen voor witstoffen voor OCD (Menzies c.s., 2008b).

Naast structurele hersenafwijkingen bij patiënten met OCS en hun naasten, is onderzoek gestart om de functionele integriteit van de fronto-striatale circuits te testen met behulp van fMRI-paradigma's die voor dit doel zijn aangepast. Met behulp van een fMRI cognitief flexibiliteitsparadigma werd aangetoond dat patiënten met OCS en hun niet-aangetaste eerstegraads familieleden onder-activering van de bilaterale laterale OFC vertoonden tijdens het omkeren van responsen; ze hadden ook de neiging om laterale aspecten van de PFC te onderdrukken tijdens ED-verschuivingen op trendniveaus (Kamerheer c.s., 2008a).

Samen geven deze bevindingen aan dat neuroimaging-technieken een rijke bron van kandidaat-endofenotypen voor OCS kunnen bieden. De resultaten zijn compatibel met theorieën die het falen van top-down corticale remming van striataal gemedieerd gedrag impliceren. Ze suggereren dat de idiosyncratische obsessieve herkauwers en dwangmatige rituelen die kenmerkend zijn voor OCS gepaard gaan met meer algemene neigingen tot rigide en ongeremd gedrag die wordt gedeeld door niet-getroffen familieleden. Aldus kunnen problemen met 'cognitieve remming en flexibiliteit' causaal bijdragen aan de ontwikkeling van symptomen van OCS. Toekomstig werk moet onderzoeken of deze benadering met succes kan worden gegeneraliseerd naar andere stoornissen in het impulsief-compulsieve spectrum. De klinische relevantie van vermeende endofenotypen vereist aanvullend onderzoek om te bepalen of (en hoe) niet-getroffen familieleden die kenmerkende kenmerken delen met ocs-probands kunnen worden onderscheiden van niet-ocs-gerelateerde controles. Er is een beter begrip nodig van de mechanismen waarmee omgevingsfactoren OCS kunnen veroorzaken bij genetisch kwetsbare individuen, en of en hoe behandelingen het begin van de ziekte kunnen helpen veranderen.

ICDS EN BELEIDSMODELLEN

In tegenstelling tot dwangstoornissen zoals OCD, worden sommige ICD's, zoals pathologisch gokken, gekenmerkt door het kiezen voor kortetermijnvoldoening, ongeacht negatieve langetermijngevolgen. Berlijn c.s. (2008) personen met en zonder pathologisch gokken vergeleken op een geselecteerde neuropsychologische batterij (Berlijn c.s., 2008). Personen met pathologisch gokken die hoger scoorden op zelfgerapporteerde metingen van impulsiviteit, zoals de Barratt Impulsivity Scale, hadden gemiddeld een sneller subjectief tijdsgevoel (overschatte tijd) vergeleken met controles en vertoonden tekorten gemeten met een frontale gedragsvragenlijst die werd beschouwd als een weerspiegeling van prefrontal -corticale disfunctie. Onderwerpen met pathologisch gokken toonden ook nadelige beslissingen over de Iowa Gamble Task (Bechara c.s., 1994) en tekortkomingen op het gebied van de uitvoerende planning (bijv. op de subtests van Ruimtelijke Planning en Kousen van Cambridge van CANTAB), hetgeen impliceert dat de prefrontale circuits inclusief de OFC / VMPFC-regio betrokken zijn. In tegenstelling tot OCD (Watkins c.s., 2005; Kamerheer c.s., 2006b), was set-shifting ongeschonden in pathologisch gokken. Andere studies tonen echter aan dat personen met pathologisch gokken hoog scoren op specifieke maatregelen van compulsiviteit of schade vermijden, en dat maatregelen van impulsiviteit en compulsiviteit in de loop van de tijd kunnen veranderen (bijv. Tijdens de behandeling) (Potenza, 2007a; Blanco c.s., 2009). Deze bevindingen suggereren dat impulsiviteit en compulsiviteit niet lijnrecht tegenover elkaar staan ​​en een complexe, orthogonale relatie delen, waarbij specifieke stoornissen een overheersing van het ene construct ten opzichte van het andere laten zien dat op een tijdelijk dynamische manier kan verschuiven.

Nederlander c.s. (2007a) vergeleken met drie groepen leeftijds- en geslachtsafhankelijke individuen, waaronder pathologisch gokken (voornamelijk impulsief) en OCD en autisme (overwegend compulsieve) stoornissen, met behulp van een reeks klinische, cognitieve en functionele beeldvormingstaken. Tijdens de uitvoering van respons-remmende taken (go / no-go) die normaal het fronto-striatale circuit activeren, vertoonden alle drie de spectrum-stoornisgroepen abnormale fMRI-activering in dorsale (cognitieve) en ventrale (emotionele) gebieden van de ACC in vergelijking met gezonde controles. . Er waren geen significante prestatieverschillen tussen de vier groepen. Tussen de groepen uitgevoerde analyses toonden echter verminderde dorsale ACC-activering in alle drie de patiëntengroepen ten opzichte van gezonde controles. Dus, tijdens responsremming, werden zowel compulsieve als impulsieve stoornissen gekarakteriseerd door verminderde dorsale ACC-activering, die kan bijdragen aan het niet-goed remmen van motorisch gedrag door deze stoornissen.

Wanneer individuele activeringspatronen van de ventrale ACC gecorreleerd waren met metingen van impulsiviteit of compulsiviteit, ontstonden stoornisspecifieke verschillen tussen de groepen. Binnen de pathologische gokgroep correleerde toegenomen ventrale ACC / ventrale striatumactivatie positief met klinische metingen van toegenomen impulsief beloningszoekgedrag (gemeten aan de hand van TCI-impulsiviteit en Total Harm Avoidance, NEO-FFI Extraversion, Total Time Estimation en de Iowa Gambling Task ). Verder vertoonden gokkers met verhoogde activering in de ventrale ACC (gebied 25) lagere compulsiviteitsscores op taken van cognitieve set-shifting (ID / ED-fasen voltooid). In tegenstelling tot de autistische (compulsieve) groep correleerde verhoogde ventriculaire ACC / ventrale striatumactiviteit met toegenomen ernst van gedwongen ontlastende (versterkende) gewoonten en verhoogde activering binnen dezelfde gebieden van de ventrale ACC (gebied 25) gecorreleerd met toegenomen compulsiviteit (ID / ED shift totaal fouten aangepast) en verminderde impulsiviteit op de tijdschattingstaak.

Deze 'dubbele dissociatie' suggereert dat bij pathologisch gokken en autisme heersende verschillen in neuromodulatie invloed hebben op de ventrale corticostriatale routes tijdens gedragsremming, die bij pathologisch gokken voornamelijk impulsiviteit en bij autisme dwangmatigheid kunnen stimuleren. Het doet ook denken aan gegevens van ratten die hier elders worden beschreven en die tegengestelde effecten laten zien van 5-HT2C- en 5-HT2A-receptorantagonisten op impulsiviteit in de 5-CSRTT en compulsiviteit (spatial serial reversal learning) (Tsaltas c.s., 2005; Boulougouris c.s., 2007) - en ook van de dubbel dissocieerbare bevindingen van Carli c.s.-Dat infusie van de 5-HT1A-agonist in het infralimbische gebied het perseveratieve gedrag verminderde (op de 5-CSRTT) zonder de impulsieve respons te beïnvloeden, waarbij een 5-HT2A-receptorantagonist het tegenovergestelde effect had (Kamers c.s., 2004). Samen suggereren deze bevindingen dat dezelfde neurale circuits impulsieve of dwangmatige aspecten van het menselijk gedrag kunnen veroorzaken en dat 5-HT-subtypen in VMPFC (5-HT2A) en OFC (5-HT2C) en dorsale ACC-tekorten een functie kunnen hebben in het falen van responsremming bij overwegend impulsieve (pathologische gokspellen) en compulsieve (OCD, autisme) stoornissen.

BELONING, WAPENING EN DA

DA-routes in het mesolimbische systeem hebben een belangrijke functie bij beloning en versterking (Wise, 2002). Bij stoornissen van impulscontrole kan verhoogde ventrale ACC-activering tijdens responsinhibitie verband houden met toegenomen beloningszoekgedrag. Voorlopige resultaten suggereren dat pathologische gokkers minder gevoelig zijn voor beloning op de TCI-afhankelijkheidsinventaris dan gezonde controles en hogere stimulatieniveaus zoeken (zoeken naar nieuwigheden) (Berlijn c.s., 2008). Andere studies van proefpersonen met pathologisch gokken hebben echter een relatief verminderde activatie van ACC gevonden, met name in de ventrale component ervan, tijdens aangeslagen toestanden en cognitieve controle-experimenten (Potenza c.s., 2003a, 2003b). Met betrekking tot dwangstoornissen kan de positieve correlatie tussen toegenomen ventrale ACC-activering tijdens respons-remmende taken en verhoogde compulsiviteit op ID / ED-stadia en totale aangepaste fouten een weerspiegeling zijn van verhoogde dopaminerge activiteit van een relatief tekort, in overeenstemming met een mesolimbisch DA-model van OCD (Joel, 2006).

Hypothetisch kan intermitterende en herhaalde stimulatie van mesolimbische DA-routes het beloningssysteem 'sensibiliseren' en leiden tot escalatie bij het zoeken naar beloningen (Robinson en Berridge, 1993), die, in combinatie met een slechte prefrontale cortex-gemedieerde remmende controle, DA-gerelateerd en schijnbaar impulsief gemotiveerd gedrag kan bevorderen. Overmatige DA-afgifte en -stimulatie kunnen DA-winkels depleteren en leiden tot anhedonie en depressie (Koob en Le Moal, 1997). Inderdaad, bij verslaafden, verminderde activiteit van het mesolimbisch / mesocorticale DA-systeem, gemeten door elektrofysiologische opnames en in vivo microdialyse, intensiveert na escalaties van medicijninname. Dit kan een drang (dwang) opwekken om sterkere beloningen te zoeken om het DA-tekort 'aan te vullen'. De demonstratie van verminderde striatale D2-achtige receptoren bij chronische cocaïnegebruikers, door PET-beeldvorming (Volkow c.s., 1999), suggereert neerwaartse regulatie als reactie op persistent verhoogde postsynaptische DA-concentraties, consistent met de hypothese van een ontregeld DA-systeem na herhaalde stimulatie van de DA-afgifte. Dus wat begint als een verhoogde DA-afgifte die leidt tot verhoogde ventrale ACC-activiteit en meer beloning zoeken (Wise, 2002) kan eindigen als een dwangmatig streven naar verhoogde niveaus van beloningsstimulatie om een ​​resulterende DA-tekort te herstellen. Deze dwangmatige drang kan worden verergerd door gebrekkige impulscontrole en besluitvorming, gekoppeld aan orbitofrontale, ventromediale prefrontale en ACC (Adinoff, 2004). De mate waarin deze hypothese betrekking heeft op specifieke ICD's, vereist echter een rechtstreeks onderzoek.

INTEGRATIE VAN MECHANISMEN VAN REMMING CONTROLE, BELONING EN DA

Modellen van compulsiviteit en impulsiviteit stellen een balans tussen 5-HT (2A, 2C) receptoractiviteit in VMPFC / OFC-regio's die aspecten van responsremming reguleren, en DA-toon in de ventrale lussen die ventrale ACC verbinden met ventraal striatum / nucleus accumbens regulering van beloning en versterking gedrag. DA neurotransmissie, in het bijzonder fasische afgifte, in de nucleus accumbens is geassocieerd met beloning en versterking (Schultz, 2002). Onverwachte straf (monetair verlies) is voorgesteld om te resulteren in een dip in centrale dopaminerge activiteit, reversal leren en verminderde beloning (openhartig c.s., 2007). Pro-dopamanergische geneesmiddelen, waaronder levodopa en pramipexol (een D2-achtige DA-receptoragonist), zijn in verband gebracht met het veranderen van het leren van omkering naar onverwachte bestraffing en ICD's bij patiënten met de ziekte van Parkinson (Cools, 2006; Cools c.s., 2006). Pramipexol is ook in verband gebracht met een verminderde verwerving van beloningsgerelateerd gedrag bij gezonde deelnemers, in overeenstemming met gegevens die suggereren dat fasische DA-signalering relevant is voor versterkende acties die leiden tot beloning (Pizzagalli c.s., 2008). Andere gegevens wijzen er echter op dat pramipexol, indien toegediend aan gezonde volwassenen, de impulsiviteit, compulsiviteit of verwante constructen van het gedrag niet verandert, waaronder uitstel van de verdiscontering, het nemen van risico's, reactie-inhibitie of perserveration (Hamidovic c.s., 2008). Verder heeft olanzapine, een medicijn met antagonistische eigenschappen bij de D2-achtige receptorfamilie van DA-receptoren, geen superioriteit ten opzichte van placebo getoond in twee gecontroleerde onderzoeken met proefpersonen met pathologisch gokken (Fong c.s., 2008; McElroy c.s., 2008), en een andere D2-achtige antagonist, haloperidol, blijkt gokgerelateerde motivaties en gedragingen te verhogen bij personen met pathologisch gokken (Zack en Poulos, 2007). Radioligandstudies zijn belangrijk om mogelijke functies voor D3- en D2-receptoren in de pathofysiologie van pathologisch gokken te verduidelijken, en dergelijke studies worden gecompliceerd door deze receptoren die affiniteiten delen voor bestaande radioliganden.

Rekening houdend met deze bevindingen, is meer onderzoek nodig om de relatie tussen impulsiviteit, compulsiviteit en DA-functie beter te begrijpen als ze betrekking hebben op specifieke psychiatrische stoornissen zoals pathologisch gokken. Impulsieve of compulsieve stoornissen kunnen mogelijk worden afgeleid van een mesolimbisch DA-tekort. D2-achtige antagonisten hebben echter een therapeutisch voordeel getoond bij sommige (OCS), maar niet bij andere (pathologische gok) aandoeningen die worden gekenmerkt door impulsieve en / of dwangmatige kenmerken. Het onderzoeken van zowel het ventrale als het dorsale striatale circuit bij proefpersonen met specifieke impulsieve en compulsieve stoornissen met behulp van receptor-specifieke serotonergische en dopaminerge liganden zou een belangrijke volgende stap zijn in het begrijpen van deze aandoeningen. Het kan van bijzonder belang zijn om de effecten van 5-HT2A en 2C-antagonisten op DA-transmissie in dit circuit te onderzoeken. Deze onderzoeken kunnen aanvullend inzicht verschaffen in aspecten zoals verminderde ventrale striatale en VMPFC-activering, gezien in studies waarbij stoornissen worden gedeeld die impulsieve en dwangmatige kenmerken delen, zoals pathologisch gokken en SA's (Reuter c.s., 2005; Potenza, 2007a).

Onze eerdere definitie van compulsiviteit (een neiging om repetitieve handelingen uit te voeren op een gebruikelijke / stereotiepe manier om te proberen negatieve gevolgen te voorkomen) en de huidige definitie (de verlichting van een aversieve contingentie zoals ontwenning) zijn conceptueel gerelateerd. Bijvoorbeeld, het regelmatig reageren op medicijnmanipulaties kan worden opgevat als een mechanisme om automatisch te anticiperen op een mogelijk aversief ontwenningssyndroom en het af te wenden voordat het daadwerkelijk gebeurt. Gegevens koppelen deze gebruikelijke leermechanismen (of dwangmatigheid) aan delen van het dorsale striatum (het caudaat bijvoorbeeld), zoals eerder besproken. Recenter bewijs koppelt nu het dorsale striatum (het achterste gedeelte) aan aversief motiverend leren (Seymour c.s., 2007). Vandaar, vanuit een neuraal perspectief, ondersteunt bewijsmateriaal een overlap tussen deze twee concepten van compulsiviteit.

IMPULSIVITEIT EN 'GEDRAGSVERSLAVINGEN

Pathologisch gokken en SA's hebben veel functies. De stoornissen komen vaak samen voor en vertonen overeenkomsten met betrekking tot symptoomprofielen, geslachtsverschillen, natuurlijke geschiedenissen en familiale neigingen (Grant en Potenza, 2006). Pathologisch gokken en SA laten een hoge mate van impulsiviteit zien bij beloningsdisconto-taken, die correleren met slechte maatregelen voor functioneren (Bechara, 2003) en een slecht behandelresultaat (Krishnan-Sarin c.s., 2007) voor personen met SA's en dus mogelijk een prognostische waarde hebben voor pathologisch gokken en andere ICD's. Neurocognitieve en fMRI-gegevens suggereren pathologisch gokken en SA's delen vergelijkbare bemiddelende neurocircuits, waarbij vergeleken met controleproefpersonen relatief verminderde activering van het ventrale striatum en VMPFC is waargenomen bij beloningsverwerking en andere paradigma's (Potenza c.s., 2003a, 2003b). Abnormale fMRI-activering van het ventrale striatum tijdens beloningsverwerking is geïdentificeerd in de families van individuen met SA en kan een kandidaat-functioneel endofenotype voor verslavende stoornissen vertegenwoordigen, hoewel deze hypothese direct onderzoek vereist bij niet-aangetaste familieleden van pathologische gokprostudenten.

In de loop van de tijd kan impulsief gewoontegedrag in pathologisch gokken en SA verschuiven naar een meer dwangmatig gedragspatroon, en er wordt verondersteld dat een progressieve werving van naburige parallelle en steeds dorsale cortico-striatale lussen op een spiraalvormige manier plaatsvindt (Brewer en Potenza, 2008) die doet denken aan een uitvoerig spiraalvormig striato-nigrostriataal circuit dat in primaten is geïdentificeerd (Lynd-Balta en Haber, 1994) en knaagdier (Belin c.s., 2008) modellen van gemotiveerd gedrag brengen overgangsprocessen in kaart van ventrale tot dorsale striatum. Prospectieve, longitudinale onderzoeken na deze veranderingen binnen individuen zullen in de loop van de tijd informatief en klinisch relevant zijn. Veelbelovend onderzoek naar de behandeling van personen met pathologisch gokken met opioïde antagonisten (Bierbrouwer c.s., 2008) discrimineren niet alleen pathologisch gokken van OCD, waarbij is aangetoond dat opioïde-antagonisten zoals naloxon de ocs verergeren (Insel en Pickar, 1983), maar suggereren ook een therapeutische functie voor opioïde antagonisten in andere verwante ICD's (Grant c.s., 2007).

NIEUWE NEURALE DOELSTELLINGEN

Om de neurobiologie van impulsiviteit en compulsiviteit en het potentieel voor het ontwikkelen van nieuwe behandelingen volledig te begrijpen, moeten we mogelijk verder kijken dan de neurale circuits die in dit artikel worden besproken, om andere neurale structuren op te nemen, zoals de insula. Gegevens suggereren dat de insula belangrijk is bij het coördineren van 'bewuste' driften. Laesies van de insula, bijvoorbeeld na een beroerte, zijn in verband gebracht met snel stoppen met roken (Naqvi c.s., 2007). Blootstelling aan signalen in de omgeving, of homeostatische toestanden zoals terugtrekking, stress of angst, kunnen 'interoceptieve' representaties in de insula oproepen die zich vertalen in bewust waargenomen 'driften'. De insula is anatomisch en functioneel verbonden met de bovengenoemde neurale systemen die betrokken zijn bij impulsiviteit, compulsiviteit en remmende controle. Het is denkbaar dat de insula interageert met mechanismen van impulsiviteit en compulsiviteit door signalen (uit de omgeving of de ingewanden) door te geven aan 5-HT 2C vs 5-HT 2A-receptoren in de prefrontale cortex. Interoceptieve signalen die via de insula worden gemedieerd, kunnen dus enerzijds de neurale circuits sensibiliseren die impulsiviteit of compulsiviteit aansturen. Aan de andere kant kan insula-activiteit de remmende controlemechanismen van de prefrontale cortex 'kapen' en de aandacht, redenering, planning en besluitvormingsprocessen ondermijnen. weg van het voorzien van de negatieve gevolgen van een bepaalde actie, en in de richting van het formuleren van plannen om belonende stimuli zoals medicijnen te zoeken en te verkrijgen (Naqvi c.s., 2007).

CONCLUSIE

Terugkomend op onze motiverende vragen: (i) in welke mate dragen compulsiviteit en impulsiviteit bij aan deze aandoeningen, (ii) in welke mate hangen ze af van gedeelde of afzonderlijke neurale circuits, (iii) wat zijn de bemiddelende monoaminerge mechanismen, ( iv) hebben impulsieve of compulsieve gedragscomponenten enige prognostische waarde gerelateerd aan de behandeling, en (v) is er een verenigend-dimensionaal model dat past bij de gegevens? Volgens het beschikbare bewijsmateriaal, impulsiviteit en compulsiviteit lijken ze allemaal multidimensionaal en ondersteunen ten minste enkele van de impulsieve en compulsieve stoornissen, hoewel de stoornissen overlappende, maar ook verschillende profielen vertonen. Aldus zijn overkoepelende mislukkingen binnen cortico-striatale neurocircuitry-regulerende aspecten van remmende controle waargenomen in cognitieve en beeldvormingsstudies van alle onderzochte stoornissen, hoewel voor sommige stoornissen de gegevens verleidelijk onvolledig blijven. Trichotillomanie kan uit elkaar staan ​​als een stoornis van motorische impulsbestrijding en disfunctie in de RIF-cortex en de cortico-subcorticale verbindingen, terwijl pathologisch gokken in verband is gebracht met impulsiviteit in verband met slechte besluitvorming en abnormale ventraal-cortico-striatale circuits, met name met betrekking tot de VMPFC en ventraal striatum, dat het nader identificeert met SA's. Hoge niveaus van beloningsgerelateerde impulsiviteit correleren met een slecht behandelresultaat voor SA's en kunnen prognostische betekenis hebben voor pathologisch gokken en andere ICD's. Dwanggedrag dat optreedt bij autisme gaat gepaard met soortgelijke afwijkingen in de ventrale beloningscircuits. OCD daarentegen vertoont motorische impulsiviteit en compulsiviteit, vermoedelijk gemedieerd door disruptie van OFC-caudate circuits, evenals VLPFC-, RIF-cortex-, cingulate- en pariëtale verbindingen. Voor deze stoornissen hebben inter-gerelateerde serotonine-, DA- en noradrenaline-projecties waarschijnlijk belangrijke modulerende functies, evenals andere systemen die nog niet volledig zijn gekarakteriseerd. In de loop van de tijd kan impulsiviteit evolueren naar compulsiviteit en omgekeerd.

Het beeld lijkt dus verre van een eenvoudige lineaire diathese met impulsiviteit en compulsiviteit die tegenovergestelde polen bezetten, en het 'model' omvat waarschijnlijk een gecompliceerde interactie van meerdere, orthogonaal gerelateerde diathesen, variabel uitgedrukt over deze circuits en stoornissen. Impulsieve en compulsieve stoornissen zijn opvallend heterogeen, delen aspecten van impulsiviteit en compulsiviteit en worden na verloop van tijd nog complexer en dus moeilijker te ontwarren. Bij impulsieve en verslavende stoornissen kan bijvoorbeeld tolerantie voor beloning ontstaan ​​en kan het gedrag blijven bestaan ​​als een methode om ongemak te verminderen (dwz dat ze dwangmatiger worden). Bij dwangstoornissen is het mogelijk dat de uitvoering van de repetitieve gedragingen zelf na verloop van tijd bekrachtigend wordt, ondanks de nadelige gevolgen op lange termijn (dwz ze worden meer impulsief gestuurd). Het in kaart brengen van deze aandoeningen met behulp van een overeengekomen reeks kandidaat-endofenotypische markers kan hun relatie met elkaar verder verduidelijken, en toekomstige samenwerkingsonderzoekbedrijven tussen centra met complementaire expertise moeten worden aangemoedigd. Nieuwe benaderingen kunnen nodig zijn om adequaat te onderzoeken door middel van 'triangulerende' benaderingen, zoals complexe interacties. In dit opzicht kunnen technieken voor het identificeren van hersenfunctionele systemen in neuroimaging-gegevens, zoals de methode van gedeeltelijke kleinste kwadraten (die ook verkenning van meerdere gedrags- en beeldvormende variabelen mogelijk maakt), een aanzienlijk potentieel hebben als procedures voor de toekomst op dit gebied. We kunnen ook verdere vooruitgang boeken bij het ontleden van de receptormechanismen die betrokken zijn bij het beheersen van dwangmatig en impulsief gedrag door gebruik te maken van transgene muispreparaten in dezelfde taken die zijn bedacht als voor ratten (bijv. 5-CSRTT en omkeerleren) en verkenning van het volledige bereik van 5 HT-receptoren die nieuwe farmacologische liganden gebruiken.

Dankwoord

voetnoten

Referenties