Opmerkingen: een recensie door een van de toponderzoekers die beschrijft hoe natuurlijke beloningen en verslavingen elkaar overlappen.
The Journal of Neuroscience, 1 May 2002, 22 (9): 3306-3311; Ann E. Kelley1 en Kent C. Berridge2
+ Verbindingen met auteurs
1 Afdeling Psychiatrie, Universiteit van Wisconsin-Madison Medical School, Madison, Wisconsin 53719, en
2 Afdeling Psychologie, Universiteit van Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109-1109
Introductie
Verslavende drugs werken op beloningssystemen voor de hersenen, hoewel het brein is geëvolueerd om niet te reageren op drugs, maar op natuurlijke beloningen, zoals voedsel en seks. Passende reacties op natuurlijke beloningen waren evolutionair belangrijk voor overleving, voortplanting en fitheid. In een gril van evolutionair lot ontdekten mensen hoe dit systeem kunstmatig met medicijnen te stimuleren. Veel moleculaire kenmerken van neurale systemen die de beloning compenseren, en van die systemen die worden beïnvloed door verslavende middelen, worden over soorten bewaard van Drosophilae tot ratten voor mensen en omvatten dopamine (DA), G-proteïnen, proteïnekinasen, aminetransporters en transcriptiefactoren zoals cAMP responselement-bindend eiwit (CREB). Een beter begrip van natuurlijke hersenbeloningssystemen zal daarom het begrip van de neurale oorzaak van verslaving vergroten.
Versterkers, aandrijvingen en incentivesystemen
Het is allereerst nuttig om te bedenken hoe het veld de afgelopen decennia conceptueel is verplaatst. Hoewel emoties niet waarneembaar zijn, zijn veel objectieve uitdrukkingen en gedrags-, fysiologische en neurale reacties op emotionele stimuli geselecteerd door evolutie. Onderzoek naar deze objectieve responsen bij dieren en mensen biedt waardevolle mogelijkheden om de hersenen te belonen. Vroege rij-theorieën hielden vol dat honger en dorst gemotiveerd gedrag direct als aversieve aandrijftoestanden verklaart en dat versterkers eenvoudig die toestanden verminderden, eerdere stimulusrespons (S-R) -gewoonten versterkten of de waarschijnlijkheid van operante responsemissie vergroten. Beloningen worden nu erkend om minstens net zo belangrijk te zijn als hedonistische incentives, die neurale representaties veroorzaken die motivatie en het nastreven van het doel aanwakkeren, in plaats van als gewoonheidsverbeteraars. Fysiologische drifttoestanden spelen niettemin een belangrijke rol bij stimuleringsmotivatie, maar vooral door de waargenomen hedonische en stimulerende waarde van de overeenkomstige beloning te verhogen; voedsel smaakt bijvoorbeeld beter als het honger heeft, drinkt als het dorst heeft enzovoort. Wellicht verrassend lijkt zelfs drugsbeloning en -onttrekking het gedrag van drugsgebruik vooral te stimuleren via stimuleringsmodulatieprincipes in plaats van rechtstreeks via eenvoudige aversieve drives (Stewart en Wise, 1992). Dienovereenkomstig betaamt het affectieve neurowetenschappers om de neurale basis van stimulerende eigenschappen van beloningen te begrijpen.
Mesocorticolimbische dopamine: plezier, versterking, beloningsvoorspelling, incentive-salience, of wat?
Het is al lang erkend dat beloningsverwerking afhangt van mesocorticolimbische DA-systemen, bestaande uit DA-neuronen in het ventrale tegmentale gebied (VTA) en hun projecties naar nucleus accumbens (NAc), amygdala, prefrontale cortex (PFC) en andere voorhersenenregio's. Er zijn grote inspanningen geleverd om te specificeren welke functie dit systeem levert. Brengt mesocorticolimbic DA het plezier van beloningsstimuli tot stand? Dit werd oorspronkelijk gesuggereerd omdat mesocorticolimbische systemen worden geactiveerd door vele beloningen voor natuurlijke en geneesmiddelen, en hun blokkade schaadt de gedragseffectiviteit van de meeste versterkers (Wise, 1985). Onderzoeken en voorspellen mesocorticolimbische projecties het optreden van beloningen? Die invloedrijke associatieve hypothese was gebaseerd op bewijs dat DA-neuronen naar aanwijzingen vuren die beloningen voorspellen, maar niet naar reeds voorspelde hedonische beloningen (Schultz, 2000). Leiden mesocorticolimbische DA-systemen tot de incentive-salience die wordt toegeschreven aan neurale representaties van beloningen en signalen, waardoor ze als "gewenste" doelen worden gezien? Die incentive "willen" hypothese was oorspronkelijk gebaseerd op bewijs dat mesolimbische DA niet nodig is om de hedonistische impact of "lust" voor zoete beloningen te bemiddelen, of nieuw leren over hen, ondanks het belang voor gemotiveerd gedrag om dezelfde beloningen te verkrijgen (Berridge en Robinson, 1998). Of reflecteert mesocorticolimbische DA-betrokkenheid bij beloningsachtervolging bredere functies, zoals aandacht, complexe sensorimotorische integratie, inspanning of overstappen tussen gedragsprogramma's? Die functies werden voorgesteld op basis van verschillende waarnemingen die niet gemakkelijk in een zuiver beloningsraamwerk passen (Salamone, 1994; Gray et al., 1999; Ikemoto en Panksepp, 1999; Redgrave et al., 1999; Horvitz, 2000). Elke hypothese heeft aanhangers, hoewel er erkenning is dat ze belangrijke overeenkomsten delen en dat er nu een consensus over motivatie-incentiefunctie kan worden gevormd.
Het verkrijgen van een meer correct antwoord op de vraag "wat doet DA als beloning" is van groot belang voor het begrip van verslaving, omdat verslavende middelen algemeen worden aangenomen om primair, ofschoon niet uitsluitend, te werken op mesocorticollexsystemen van de hersenen. Hedonische theorieën over verslaving veronderstellen bijvoorbeeld dat mesocorticolimbische DA-systemen voornamelijk het intense plezier van verslavende middelen en anhedonie tijdens ontwenning veroorzaken (Volkow et al., 1999; Koob en Le Moal, 2001). Leren-gebaseerde verslavings theorieën gaan uit van gesensibiliseerde of veranderde cellulaire mechanismen van associatief SR-leren, en beloningsvoorspellingen veroorzaken ingebakken gewoonten voor het nemen van drugs (Di Chiara, 1998; Kelley, 1999; Berke en Hyman, 2000; Everitt et al., 2001). De incentive-sensitization-theorie van verslaving gaat ervan uit dat neurale sensitisatie excessieve toeschrijving van incentive-salience veroorzaakt aan drugsgerelateerde stimuli en handelingen, waardoor verslaafden dwangmatig drugs willen gebruiken (Robinson en Berridge, 1993,2000; Hyman en Malenka, 2001).
Met betrekking tot natuurlijke beloningsbijdragen aan de neurowetenschap verslaving, is het opmerkelijk dat alle belangrijke hypotheses van mesocorticolimbische DA-functieonderzoeken oorspronkelijk werden voorgesteld op basis van studies van natuurlijke beloning. Daarom zal een beter begrip van wat DA doet voor natuurlijke beloningen de hersenmechanismen van drugsverslaving verduidelijken.
Mesocorticolimbische dopamine: positieve versus aversieve motivatie
Naast dat ze een rol spelen bij beloning, nemen mesocorticolimbische systemen ook deel aan negatieve emotionele toestanden en aversieve motivatie.
Welke relatie kan een negatieve motivatie (anders dan terugtrekking) hebben voor verslaving? Aversieve symptomen van psychose, paranoia of angst worden soms versneld in menselijke verslaafden en in diermodellen door geneesmiddelen zoals amfetamine of cocaïne (Ettenberg en Geist, 1993), maar hoe kan een 'beloningssysteem' van de hersenen ook negatieve motivatie en emotie bemiddelen? Sommige hypothesen suggereren dat mesocorticolimbische systemen algemene functies, zoals aandacht of sensorimotorische integratie, mediëren en niet specifiek belonen of afkeer (Salamone, 1994; Gray et al., 1999; Horvitz, 2000). Een andere hypothese is dat DA-antwoorden op aversieve motivatie verborgen stimuleringsmechanismen weerspiegelen die betrokken zijn bij het nastreven van veiligheid (Rada et al., 1998; Ikemoto en Panksepp, 1999), voortbouwend op psychologische theorieën over vermijdingsleren. Met andere woorden, actief streven naar voedsel wanneer ze honger hebben of van veiligheid wanneer ze in gevaar zijn, kunnen vergelijkbare mesocorticolimbische stimuleringsprocessen omvatten. De meeste onderzoekers ondersteunen waarschijnlijk echter een derde hypothese dat bepaalde mesocorticolimbische systemen een actieve rol spelen in aversieve motivatie zelf, onderscheiden van DA-mediatie van beloning (Salamone, 1994; Berridge en Robinson, 1998; Gray et al., 1999).
Verschillende bewijslijnen duiden op directe mesocorticolimbische bemiddeling van aversieve motivatie. Mesocorticolimbische hersensystemen worden geactiveerd bij dieren en mensen door aversieve stimuli zoals stress, elektrische schokken, enz. (Piazza et al., 1996; Becerra et al., 2001). Amfetaminetoediening verbetert aversieve associatieve conditionering van gedragsreacties (Gray et al., 1999), terwijl laesies van de NAc-kern de conditionering van aversieve reacties op Pavloviaanse signalen verstoren (Parkinson et al., 1999). Negatieve motivatie versus beloning kan worden gemedieerd door verschillende mesocorticolimbische kanalen voor informatieverwerking. Neuro-anatomische en neurochemische segregatie van valentie worden aangegeven door waarnemingen dat GABAergische micro-injecties in de NAc-schaal ofwel intense positieve motivatie of negatieve motivatie kunnen opwekken, afhankelijk van het shell-subregio. GABA-agonist-micro-injecties in de anterieure mediale omhulling ontlokken appetitatief eetgedrag, maar dezelfde micro-injecties in de mediale achterste schil lokken angstige defensieve looptrappen uit (Stratford en Kelley, 1999; Reynolds en Berridge, 2001), een gedrag dat normaal gesproken door knaagdieren in het wild wordt gereserveerd voor schadelijke stimuli zoals dreigende ratelslangen (Treit et al., 1981; Coss en Owings, 1989; Owings en Morton, 1998). Verdere verduidelijking van hoe mesocorticolimbische subsystemen positieve versus negatieve motivationele toestanden coderen, zou een hoge prioriteit moeten hebben als een middel om licht te werpen op waarom drugs van misbruik soms gemengde motivationele effecten produceren, waaronder angst en gevoeligheid voor psychose.
Natuurlijke beloningen als windows in beloning "lust" versus beloning "willen"
Hoewel drugsverslaafden meer drugs willen gebruiken dan andere mensen, kunnen ze die medicijnen niet meer naar verhouding meer waarderen, vooral als neurofarmacologische tolerantie tot hun plezierige effect uitgroeit; echter, verschillen tussen neurale systemen van "willen" beloning en "lust" beloning zijn het duidelijkst naar voren gekomen uit studies van natuurlijke beloningen, met name zoete smaakbeloning, waar het mogelijk is om affectieve gezichtsuitdrukkingen te gebruiken om onmiddellijke "sympathie" of hedonische impact te meten. Bij menselijke baby's (Fig. 1) lokt de sucrose-smaak een reeks "lust" -uitdrukkingen van het gelaat uit (tonguitsteeksels, glimlach, enz.), Terwijl de kinine-smaak gelaatsuitdrukkingen veroorzaakt (gapen, enz.) (Steiner et al., 2001). Vergelijkingen van menselijke babyuitdrukkingen met die van ten minste 11 soorten van grote apen en apen geven aan dat patronen van primaten voor "liking" en "disliking" worden gekenmerkt door sterke taxonomische continuïteit tussen soorten en door homologie van microstructuurkenmerken, zoals allometrische controle van component snelheid (Steiner et al., 2001). Zelfs ratten vertonen deze reacties op smaken die kern affectieve processen weerspiegelen en hedonale neurale mechanismen die homoloog zijn aan die van mensen (Grill en Norgren, 1978; Berridge, 2000).
Fig. 1.
Naturalistische gedragstesten van beloningsliefde en negatieve angstige verdediging. Lichamelijke gezichtsuitdrukkingen worden opgewekt door de smaak van sucrose van pasgeboren menselijke baby's, orang-oetans en ratten [linksboven, gezichtsfoto's van Saxiner et al. (2001) en Berridge (2000)]. Afkeer expressies worden opgewekt door de smaak van kinine. NAc-coronale kaart van opioïde-achtige en gewenste sites voor voedselbeloning toont intensiteit van voedselarmoede geproduceerd door morfine-micro-injecties in de schaal [linksonder, Peciña en Berridge (2000)]. De bijbehorende grafiek toont de toename in sucrose-achtige reacties veroorzaakt door morfine-micro-injecties in de accumbens-schaal. Omgekeerd kunnen anxiogene en psychotische effecten van verslavende middelen verband houden met natuurlijke angstige actieve verdedigingsreacties (rechts). Fearful defensive treading wordt op natuurlijke wijze uitgelokt door knaagdieren door ratelslangroofdieren en centraal door GABA-agonistische micro-injecties in de caudal accumbens-schaal [Californië grondeekhoornfoto door John Cooke van Coss and Owings (1989); rattenfoto van Reynolds en Berridge (2001)]. Staafdiagram toont opwinding van angstig defensief lopen langs een rostrocaudale gradiënt in de NAc-schaal na GABA-agonist-micro-injecties (Reynolds en Berridge, 2001). Afzonderlijke mesocorticolimbische kanalen voor appetitieve en aversieve motiverende functies wordt gesuggereerd door een sagittale kaart van NAc-schaal rostrocaudale segregatie van door GABA opgewekt positief voedingsgedrag (anteriorx-symbolen) versus angstig verdedigingsgedrag (achterste vierkanten).
Opioïde peptide-neurotransmissie binnen de NAc moduleert de hedonische impact van voedselbeloning (Glass et al., 1999; Peciña en Berridge, 2000; Kelley et al., 2002), en biedt verdere ondersteuning dat drugs van misbruik handelen op systemen die zijn geëvolueerd om te bemiddelen in dergelijke natuurlijke genoegens als zoetheid "liking." Bijvoorbeeld micro-injectie van morfine in NAc-schaal verhoogt direct rat "lust" orofaciale uitdrukkingen opgewekt door sucrose (Peciña en Berridge, 2000) en verandert de inname in overeenstemming met verbeterde voedsel smakelijkheid (Zhang en Kelley, 2000). Dergelijke bevindingen tonen het belang aan van andere neurochemische systemen dan dopamine in de hedonistische impact van beloningen.
Oorspronkelijk verrassend waren de bevindingen dat mesocorticolimbische DA-manipulaties geen "smaak" voor de smaak van sucrose veranderen (Peciña et al., 1997; Wyvell en Berridge, 2000), ondanks hun rol in incentive "willen" voor deze en andere beloningen. De neurochemische dissociatie van "liking" van "willen" is overduidelijk relevant voor verslaving. De incentive-sensitisatie theorie suggereert dat verslaving kan worden gekenmerkt door toegenomen "willen" van medicijnen veroorzaakt door gesensibiliseerde DA-gerelateerde systemen, zelfs in afwezigheid van "liking" van drugs (Robinson en Berridge, 2000; Hyman en Malenka, 2001).
Van knooppunten naar dynamische netwerken
Beloningsgerelateerd gedrag komt voort uit de dynamische activiteit van hele neurale netwerken in plaats van uit een enkele hersenstructuur. De functies van NAc, amygdala, enz., In natuurlijke beloning of verslaving, kunnen alleen worden begrepen in termen van het uitgebreide neurale systeem waarin ze zich bevinden (Fig. 2). Hoewel we nu een praktische kennis hebben van belangrijke hersenstructuren van beloning, zal dieper inzicht nodig zijn onderzoek van netwerkinteracties tussen subregio's van amygdala, PFC, NAc en andere structuren in beloning en motivatie (Kalivas en Nakamura, 1999; Rolls, 1999; Everitt et al., 2000; Schultz, 2000; Jackson and Moghaddam, 2001). Bijvoorbeeld, amygdala en orbitale prefrontale cortex kunnen complementaire rollen spelen bij beloningsleren met betrekking tot het verwerven van cue-incentivewaarde versus reactieselectie (Schoenbaum et al., 1999; Baxter et al., 2000).
Fig. 2.
Schematische weergave van de sagittale doorsnede van de rattenhersenen die routes weergeven die betrokken zijn bij de verwerking van natuurlijke beloningen en in neurale plasticiteit die ten grondslag ligt aan beloningsgerelateerd leren. Circuits weergegeven in blauw duiden op lange glutamaterge paden tussen prefrontale cortex (PFC), amygdala (Amyg), hippocampus (Hipp), ventraal striatum (nucleus accumbens) en ventraal tegmentaal gebied (VTA). Rode circuits vertegenwoordigen de belangrijkste oplopende Mesocorticolimbische dopamine-systemen. Groenafhankelijke paden geven hoofdzakelijk GABAergische afnemende systemen aan. Triangels in overeenkomstige kleuren duiden vergelijkbare DA-, glutamaat- en GABAergic-codering in dorsale striatum aan.Violet-gearceerde kaders vertegenwoordigen belangrijke knooppunten binnen dit gedistribueerde netwerk waarbij door NMDA / D1 receptor-gemedieerde plasticiteit een kritieke waarde wordt voorgesteld substraat voor gedragsaanpassing en leren. Eenvoudigheidshalve worden niet alle relevante schakelingen getoond; er zijn bijvoorbeeld belangrijke verbindingen tussen hypothalamus en amygdala en glutamaterge thalamische inputs worden niet getoond. Tekening van sectie is gebaseerd op de atlas van Paxinos en Watson (1998). Grote pijlen geven stroom van effectorroutes aan die samenkomen op viscero-endocriene en autonome systemen (die uit de hypothalamus en amygdala komen) en somatische vrijwillige motorsystemen (die uit basale ganglia en ventrale middenhersenen komen) .Instelling weerspiegelt intracellulaire en genomische mechanismen waarvan wordt verondersteld dat ze DA- en glutamaat reguleren -afhankelijke plasticiteit binnen de aangegeven (violet gearceerde) knooppunten. Van een dergelijke plasticiteit, die kan resulteren in veranderde netwerkactiviteit, wordt verondersteld dat het normaal leren en het geheugen in verband brengt met natuurlijke beloningen, maar het is ook een belangrijk onderdeel van verslaving. AcbC, Accumbens-kern; Acb-schaal, accumbens-schaal; Cpu, caudate-putamen; VP, ventrale pallidum; Hypo, hypothalamus; SN, substantia nigra. Andere afkortingen zijn te vinden in Paxinos en Watson (1998).
Een ander netwerkkenmerk betreft de efferente projecties van NAc naar doelwitstructuren zoals laterale hypothalamus en ventrale pallidum. Deze uitstroom lijkt cruciaal voor NAc-bemiddeling van natuurlijk appetitiegedrag (Kalivas en Nakamura, 1999; Stratford en Kelley, 1999; Zahm, 2000). Elicitatie van eetgedrag door remming van stekelige neuronen in de NAc-schaal hangt af van signalen naar de laterale hypothalamus, die laterale hypothalamische neuronen activeert via disinhibitie (Rada et al., 1997; Stratford en Kelley, 1999). De NAc-schaal kan dus corticcimbische informatie naar de laterale hypothalamus sturen en uitvoerende controle uitoefenen over hersencircuits die het voedingsgedrag en de bijbehorende motivatie controleren (Kelley, 1999; Petrovich et al., 2001). Dit corticostriatale-hypothalamische hersenstamnetwerk verdient de focus te zijn van verder onderzoek, in de context van zowel natuurlijke beloning als verslaving (Swanson, 2000).
Neurale ensembles en gedragsselectie
Dynamische modulatie van stimuleringswaarde komt voort uit afferente netwerksignalen die variatie veroorzaken in de toestanden van individuele medium stekelige NAc-neuronen. Deze neuronen vertonen bijvoorbeeld "bistabiele" membraanpotentiaalstaten, die afhankelijk zijn van fasische exciterende glutamaterge input van afferente structuren zoals hippocampus (O'Donnell en Grace, 1995). NAc-neuronen worden gedepolariseerd door PFC-invoer wanneer ze zich in de hippocampus-gated "up" -toestand bevinden, en dus ontstaat netwerksynchronie tussen NAc en hippocampus (Goto en O'Donnell, 2001). Een vergelijkbare poort van NAc-neuronen kan optreden tussen amygdala- en hippocampale inputs (Mulder et al., 1998; Floresco et al., 2001b). DA-input speelt ook een cruciale rol bij de NAc-omschakeling en wordt op zijn beurt beïnvloed door hippocampale glutamaterge input naar VTA (Legault en Wise, 2001). Dynamische modulatie door inkomende netwerksignalen kan dus bepalen welke NAc-motiverende ensembles de overhand hebben om gedrag naar natuurlijke of medicijnbeloningen te leiden.
Netwerkplasticiteit gemedieerd door DA-glutamaat interacties
Verslavende geneesmiddelen induceren neuroadaptaties op de lange termijn op het structurele, cellulaire, moleculaire en genomische niveau (Hyman en Malenka, 2001), maar hoe verhoudt deze plasticiteit zich tot natuurlijke beloning en motivatie? Een opwindende synthese komt naar voren uit studies van glutamaat-DA-gemedieerde plasticiteit en de transcriptionele gevolgen ervan. Gelijktijdige activering van DA D1-receptoren en gluta- maat-NMDA-receptoren speelt een cruciale rol bij het vormen van synaptische configuraties en neurale ensembles die betrokken zijn bij motivatie en leren.
In zowel striatum als PFC versterkt D1-activering NMDA-responsen (Seamans et al., 2001; Wang en O'Donnell, 2001), en langdurige potentiëring bij hippocampus-prefrontale cortexsynapsen is afhankelijk van co-activering van NMDA- en D1-receptoren en van intracellulaire cascades waarbij proteïnekinase A betrokken is (Gurden et al., 2000). Sensibilisatie door drugsmisbruik wordt vergemakkelijkt door een gerelateerde glutamaat-dopamine-interactie die wordt veroorzaakt wanneer medicijnen worden toegediend in een nieuwe, aparte omgeving (Uslaner et al., 2001). In accumbens-neuronen bemiddelt de coöperatieve werking van zowel D1- als NMDA-receptoren door de hippocampus opgewekte spikingactiviteit (Floresco et al., 2001b), en een vergelijkbaar synergisme wordt waargenomen voor de amygdalo-accumbens-route (Floresco et al., 2001a). Moleculaire studies vullen deze bevindingen aan en tonen NMDA-receptorafhankelijkheid van D1-gemedieerde fosforylering van CREB (Konradi et al., 1996; Das et al., 1997), een transcriptiefactor waarvan wordt aangenomen dat deze een evolutionair geconserveerde modulator is van geheugenprocessen. Transcriptionele gevolgen van NMDA- en D1-co-activering in de NAc-kern en PFC zijn nodig voor het appetijtelijk leren over signalen, beloningen en gedragsacties, vooral in vroege acquisitiefasen (Baldwin et al., 2000, 2002a, b; Smith-Roe en Kelley, 2000). Kortom, gecoördineerde activering van DA D1- en NMDA-systemen binnen corticolimbisch-striatale circuits is een belangrijk kenmerk van adaptief leren van beloningen.
Dit verhaal suggereert dat drugsmisbruik die zich op DA en glutamaat synapsen richten, de elementaire cellulaire en moleculaire functies blijvend moeten wijzigen. Een dergelijke langdurige plasticiteit in neuronen die door medicijnen worden geïnduceerd, kan bijdragen aan abnormale informatieverwerking en -gedrag, wat resulteert in slechte besluitvorming, verlies van controle en de dwangmatigheid die verslaving kenmerkt. Dat drugsmisbruik D1- en NMDA-gemedieerde neuroncascades induceert die worden gedeeld met normaal belonen, is een belangrijk inzicht met betrekking tot verslaving die in het afgelopen decennium is opgekomen.
Beloning buiten het traditionele limbische netwerk?
Hoewel weinig bestudeerd, kan de beloning ook significant worden verwerkt in hersenstructuren die traditioneel niet als mesocorticolimbisch, motiverend of gerelateerd aan verslaving worden beschouwd. Bijvoorbeeld, "motorische" regio's van caudate-putamen bevatten neuronen die reageren op stimulansen voor eten en drinken, op een wijze vergelijkbaar met dermatische of ventrale striatale neuronen (Aosaki et al., 1994; Schultz, 2000). Eten kan direct bij ratten worden opgewekt door micro-injecties van opioïde agonisten in dezelfde motorgebieden van het dorsale striatum (Zhang en Kelley, 2000). Het eten wordt verstoord door DA-receptorblokkade of laesies in dezelfde dorsale striatale gebieden (neven en salamone, 1996). Sensorimotorische gebieden van striatum ondergaan dynamische veranderingen tijdens beloond 'gewoon' leren (Jog et al., 1999), en hun schade tast het leren aan (Packard en White, 1990). Dergelijk bewijs suggereert dat "sensorimotorische" structuren in verrassende mate kunnen deelnemen aan natuurlijke beloningsfuncties (White, 1989). Als dat zo is, heeft zo'n uitgebreide verwerking van neurale beloningen ook gevolgen voor verslaving.
Conclusie
Geneesmiddelen kunnen natuurlijke beloningssystemen voor de hersenen beïnvloeden om op slechts drie manieren verslaving te veroorzaken. (1) Medicijnbeloningen kunnen dezelfde hersensystemen activeren als intense natuurlijke beloningen. Verslavingstheorieën gebaseerd op plezierige medicijn hedonia of positieve versterking veronderstellen dat drugs als natuurlijke beloningen fungeren. (2) Verslavende drugswinsten kunnen ook de kwantitatieve schaalverandering van sommige beloningscomponenten veranderen, waardoor normale beloningsprocessen worden gefragmenteerd en verstoord en dwangmatig gedrag wordt veroorzaakt. Verslavingstheorieën gebaseerd op sensibilisatie van incentive salience stellen voor dat drugs mesocorticolimbische substraten van incentive salience sensibiliseren, waarbij de natuurlijke beloning wordt gefractioneerd door het 'willen' onevenredig te intensiveren om dwangmatig drugsgebruik te veroorzaken (Robinson en Berridge, 2000; Hyman en Malenka, 2001). Verslavingstheorieën gebaseerd op associatieve langetermijnpotentie of veranderingen in leersystemen stellen ongewoon sterke SR-gewoonten voor drugsgebruik voor (O'Brien et al., 1992; Di Chiara, 1998; Robbins en Everitt, 1999; Berke en Hyman, 2000; Everitt). et al., 2001). (3) Verslavende medicijnen zouden nieuwe hersenprocessen kunnen induceren, zoals aversieve ontwenningsverschijnselen, die mogelijk grotere tegenstander-procesrollen spelen voor verslaving dan voor normale beloningen (Solomon en Corbit, 1974; Koob en Le Moal, 2001).
Deze drie mogelijkheden zijn uitputtend maar niet wederzijds exclusief. Er zijn veel intrigerende feiten ontdekt die hun interactie verlichten. Toekomstige studies zullen verder verduidelijken hoe drugs interageren met hersenbeloningssystemen om de dwangmatige motivatie en terugval die kenmerkend zijn voor verslaving te produceren.
voetnoten
• Dit werk werd ondersteund door Subsidies DA09311, DA04788 en DA13780 van het National Institute on Drug Abuse (AEK) en IBN 0091611 van de National Science Foundation (KCB). We danken Terry Robinson, Sheila Reynolds, Matthew Andrzejewski en Susana Peciña voor nuttige suggesties over dit manuscript.
• Correspondentie moet worden gericht aan AE Kelley, Afdeling Psychiatrie, Universiteit van Wisconsin-Madison Medical School, 6001 Research Park Boulevard, Madison, WI 53719. E-mail:[e-mail beveiligd].
• Auteursrecht © 2002 Society for Neuroscience
REFERENTIES
1. ↵
1. Aosaki T,
2. Graybiel AM,
3. Kimura M
(1994) Effect van het nigrostriatale dopaminesysteem op verworven neurale reacties in het striatum van gedragende apen. Wetenschap 265: 412-415.
Abstract / GRATIS volledige tekst
2. ↵
1. Baldwin AE,
2. Holahan MR,
3. Sadeghian K,
4. Kelley AE
(2000) N-methyl-d-aspartaat receptor-afhankelijke plasticiteit in een verdeeld corticostriataal netwerk bemiddelt appetitief instrumenteel leren. Gedrag Neurosci 114: 1-15.
3. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Holahan MR,
4. Kelley AE
(2002a) Appetitive instrumenteel leren wordt aangetast door remming van cAMP-afhankelijke proteïnekinase in de nucleus accumbens. Neurobiol Leer mem 77: 44-62.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002b) Appetitive instrumental learning vereist een gelijktijdige activering van NMDA en DA D1-receptoren in de mediale prefrontale cortex. J Neurosci 22: 1073-1071.
5. ↵
1. Baxter MG,
2. Parker A,
3. Lindner CC,
4. Izquierdo AD,
5. Murray EA
(2000) Controle van responsenselectie op versterkingswaarde vereist interactie van amygdala en orbitale prefrontale cortex. J Neurosci 20: 4311-4319.
Abstract / GRATIS volledige tekst
6. ↵
1. Becerra L,
2. Breiter HC,
3. Wise R,
4. Gonzalez RG,
5. Borsook D
(2001) Beloon de activering van neurale circuits door schadelijke neurale stimulatie. Neuron 32: 927-946.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Berke JD,
2. Hyman SE
(2000) Verslaving, dopamine en de moleculaire mechanismen van het geheugen. Neuron 25: 515-532.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Berridge KC
(2000) Het meten van hedonische impact bij dieren en zuigelingen: microstructuur van affectieve smaakreactiviteitspatronen. Neurosci Biobehav Rev 24: 173-198.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Berridge KC,
2. Robinson TE
(1998) Wat is de rol van dopamine bij belonen: hedonische impact, beloningsleren of incentive-salience? Brain Res Rev 28: 309-369.
CrossRefMedline
10. ↵
Coss RG, Owings DH (1989) Rattler gevechtsvliegtuigen. Nat Hist 30-35.
11. ↵
1. Neven MS,
2. Salamone JD
(1996) Betrokkenheid van ventrolaterale striatale dopamine bij initiatie en uitvoering van bewegingen: een microdialyse en gedragsonderzoek. Neuroscience 70: 849-859.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Das S,
2. Grunert M,
3. Williams L,
4. Vincent SR
(1997) NMDA- en D1-receptoren reguleren de fosforylering van CREB en de inductie van c-fos in striatale neuronen in de primaire kweek. Synapse 25: 227-233.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Di Chiara G
(1998) Een motiverende leerhypothese van de rol van mesolimbische dopamine in het gebruik van compulsieve drugs. J Psychopharmacol 12: 54-67.
14. ↵
1. Ettenberg A,
2. Geist TD
(1993) Kwalitatieve en kwantitatieve verschillen in het operand runway-gedrag van ratten die werken voor de versterking van cocaïne en heroïne. Pharmacol Biochem Behav 44: 191-198.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Everitt BJ,
2. Kardinaal RN,
3. Hal J,
4. Parkinson JA,
5. Robbins TR
(2000) Differentiële betrokkenheid van amygdala-subsystemen bij de conditionering van eetlust en drugsverslaving. in The amygdala: een functionele analyse, ed Aggleton JP (Oxford UP, Oxford), pp 353-390.
16. ↵
1. Everitt BJ,
2. Dickinson A,
3. Robbins TW
(2001) De neuropsychologische basis van verslavend gedrag. Brain Res Rev 36: 129-138.
CrossRefMedline
17. ↵
1. Floresco SB,
2. Blaha CD,
3. Yang CR,
4. Phillips AG
(2001a) Dopamine D1- en NMDA-receptoren mediëren versterking van basolaterale door amygdala opgewekte afvuring van NAc-neuronen. J Neurosci 21: 6370-6376.
Abstract / GRATIS volledige tekst
18. ↵
1. Floresco SB,
2. Blaha CD,
3. Yang CR,
4. Phillips AG
(2001b) Modulatie van door hippocampus en amygdalar opgewekte activiteit van nucleus accumbens neuronen door dopamine: cellulaire mechanismen van input selectie. J Neurosci 21: 2851-2860.
Abstract / GRATIS volledige tekst
19. ↵
1. Glas MJ,
2. Billington CJ,
3. Levine AS
(1999) Opioïden en voedselinname: gedistribueerde functionele neurale routes? Neuropeptiden 33: 360-368.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Ga naar Y,
2. O'Donnell P
(2001) Netwerksynchronie in de nucleus accumbens in vivo. J Neurosci 21: 4498-4504.
Abstract / GRATIS volledige tekst
21. ↵
1. Gray JA,
2. Kumari V,
3. Lawrence N,
4. Young AMJ
(1999) Functies van de innervatie van dopamine van de nucleus accumbens. Psychobiologie 27: 225-235.
22. ↵
1. Grill HJ,
2. Norgren R
(1978) De smaakreactiviteitstest. I. Mimetische reacties op smaakstimuli in neurologisch normale ratten. Brain Res 143: 263-279.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Gurden H,
2. Takita M,
3. Jay TM
Essentiële rol van D1 maar niet van D2-receptoren in de NMDA-receptor-afhankelijke langetermijnpotentiatie op hippocampus-prefrontale cortex-synapsen in vivo. J Neurosci202000RC106 (1-5).
24. ↵
1. Horvitz JC
(2000) Mesolimbocorticale en nigrostriatale dopaminereacties op saillante niet-beloningsgebeurtenissen. Neuroscience 96: 651-656.
CrossRefMedline
25. ↵
1. Hyman SE,
2. Malenka RC
(2001) Verslaving en de hersenen: de neurobiologie van dwang en de persistentie ervan. Nat Rev Neurosci 2: 695-703.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Ikemoto S,
2. Panksepp J
(1999) De rol van nucleus accumbens dopamine bij gemotiveerd gedrag: een verenigende interpretatie met speciale aandacht voor beloning zoeken. Brain Res Rev 31: 6-41.
CrossRefMedline
27. ↵
1. Jackson ME,
2. Moghaddam B
(2001) Amygdala-regulatie van de dopamine-output van nucleus accumbens wordt bepaald door de prefrontale cortex. J Neurosci 21: 676-681.
Abstract / GRATIS volledige tekst
28. ↵
1. Jog MS,
2. Kubota Y,
3. Connolly CI,
4. Hillegaart V,
5. Graybiel AM
(1999) Neurale representaties van gewoonten bouwen. Wetenschap 286: 1745-1749.
Abstract / GRATIS volledige tekst
29. ↵
1. Kalivas PW,
2. Nakamura M
(1999) Neurale systemen voor gedragsactivering en beloning. Curr Opin Neurobiol 9: 223-227.
CrossRefMedline
30. ↵
1. Kelley AE
(1999) Neurale integratieve activiteiten van nucleus accumbens-subregio's in relatie tot motivatie en leren. Psychobiologie 27: 198-213.
31. ↵
Kelley AE, Bakshi V, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M (2002) Opioïde modulatie van smaak-hedonisme in het ventrale striatum. Physiol Behav, in druk.
32. ↵
1. Konradi C,
2. Leveque JC,
3. Hyman SE
(1996) Amfetamine en dopamine-geïnduceerde onmiddellijke vroege genexpressie in striatale neuronen hangt af van postsynaptische NMDA-receptoren en calcium. J Neurosci 16: 4231-4239.
Abstract / GRATIS volledige tekst
33. ↵
1. Koob GF,
2. Le Moal M
(2001) Drugsverslaving, ontregeling van beloning en allostasis. Neuropsychopharmacology 24: 97-129.
CrossRefMedline
34. ↵
1. Legault M,
2. Verstandige RA
(2001) Nieuwopgeleide verhogingen van nucleus accumbens dopamine: afhankelijkheid van impulsstroom uit het ventrale submiculum en glutamaterge neurotransmissie in het ventrale tegmentale gebied. Eur J Neurosci 13: 819-828.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Mulder AB,
2. Hodenpijl MG,
3. Lopes da Silva FH
(1998) Elektrofysiologie van de hippocampus en amygdaloid projecties naar de nucleus accumbens van de rat: convergentie, segregatie en interactie van inputs. J Neurosci 18: 5095-5102.
Abstract / GRATIS volledige tekst
36. ↵
1. O'Brien CP,
2. Childress AR,
3. McLellan T,
4. Ehrman R
(1992) Een leermodel van verslaving. in Verslavende staten, eds O'Brien CP, Jaffe J (Raven, New York), pp 157-177.
37. ↵
1. O'Donnell P,
2. Grace AA
(1995) Synaptische interacties tussen exciterende afferenten van NAc-neuronen: hippocampuspoortbepaling van prefrontale corticale input. J Neurosci 15: 3622-3639.
Abstract
38. ↵
1. Owings DH,
2. Morton ES
(1998) Dierlijke vocale communicatie: een nieuwe benadering. (Cambridge UP, New York).
39. ↵
1. Packard MG,
2. White NM
(1990) Laesies van de caudate nucleus tasten selectief het "referentiegeheugen" aan in het radiale doolhof. Gedrag Neural Biol 53: 39-50.
CrossRefMedline
40. ↵
1. Parkinson JA,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(1999) Selectieve excitotoxische lesies van de nucleus accumbens-kern en schelp beïnvloeden differentieel avoirieve Pavloviaanse conditionering op discrete en contextuele aanwijzingen. Psychobiologie 27: 256-266.
41. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Een stereotaxische atlas van de hersenen van de rat. (Academic, New York).
42. ↵
1. Peciña S,
2. Berridge KC
(2000) Opioïde eetplaats in nucleus accumbens schaal medieert voedselinname en hedonistische "liking": kaart gebaseerd op micro-injectie Fos pluimen. Brain Res 863: 71-86.
CrossRefMedline
43. ↵
1. Peciña S,
2. Berridge KC,
3. Parker LA
(1997) Pimozide verschuift de eetbaarheid niet: scheiding van anhedonie en sensomotorische suppressie door smaakreactiviteit. Pharmacol Biochem Behav 58: 801-811.
CrossRefMedline
44. ↵
1. Petrovich GD,
2. Canteras NS,
3. Swanson L
(2001) Combinatorische amygdalaire inputs voor hippocampusdomeinen en hypothalamische gedragssystemen. Brain Res Brain Res Rev 38: 247-289.
CrossRefMedline
45. ↵
1. Piazza PV,
2. Rouge-Pont F,
3. Deroche V,
4. Maccari S,
5. Simon H,
6. Le Moal M
(1996) Glucocorticoïden hebben toestandsafhankelijke stimulerende effecten op de mesencefale dopaminerge transmissie. Proc Natl Acad Sci USA 93: 8716-8720.
Abstract / GRATIS volledige tekst
46. ↵
1. Rada P,
2. Tucci S,
3. Murzi E,
4. Hernandez L
(1997) Extracellulair glutamaat neemt tijdens de voeding toe in de laterale hypothalamus en dalingen in de nucleus accumbens. Brain Res 768: 338-340.
CrossRefMedline
47. ↵
1. Rada PV,
2. Mark GP,
3. Hoebel BG
(1998) Dopamine-afgifte in de nucleus accumbens door hypothalamisch stimulatie-ontsnappingsgedrag. Brain Res 782: 228-234.
Medline
48. ↵
1. Redgrave P,
2. Prescott TJ,
3. Gurney K
(1999) Is de dopamine-respons met korte latentie te kort om een beloningsfout te signaleren? Trends Neurosci 22: 146-151.
CrossRefMedline
49. ↵
1. Reynolds SM,
2. Berridge KC
(2001) Angst en voeding in de nucleus accumbens-schaal: rostrocaudale segregatie van GABA-opgewekt defensief gedrag versus eetgedrag. J Neurosci 21: 3261-3270.
Abstract / GRATIS volledige tekst
50. ↵
1. Robbins TW,
2. Everitt BJ
(1999) Drugsverslaving: slechte gewoonten kloppen. Natuur 398: 567-570.
CrossRefMedline
51. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(1993) De neurale basis van het hunkeren naar drugs: een incentive-sensitisatie theorie van verslaving. Brain Res Rev 18: 247-291.
CrossRefMedline
52. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(2000) De psychologie en neurobiologie van verslaving: een stimulans-sensibiliseringsperspectief. Verslaving 95: 91-117.
CrossRef
53. ↵
1. Rolt ET
(1999) Het brein en de emotie. (Oxford UP, Oxford).
54. ↵
1. Salamone JD
(1994) De betrokkenheid van nucleus accumbens dopamine bij een appetijtelijke en aversieve motivatie. Gedrag Brain Res 61: 117-133.
CrossRefMedline
55. ↵
1. Schoenbaum G,
2. Chiba AA,
3. Gallagher M
(1999) Neurale codering in orbitofrontale cortex en basolaterale amygdala tijdens het leren van olfactorische discriminatie. J Neurosci 19: 1876-1884.
Abstract / GRATIS volledige tekst
56. ↵
1. Schultz W
(2000) Meerdere beloningssignalen in de hersenen. Nat Rev Neurosci 1: 199-207.
Medline
57. ↵
1. Seamans JK,
2. Durstewitz D,
3. Christie BR,
4. Stevens CF,
5. Sejnowski TJ
(2001) DA D1 / D5-receptormodulatie van exciterende synaptische inputs naar laag-V-prefrontale cortexneuronen. Proc Natl Acad Sci USA 98: 301-306.
Abstract / GRATIS volledige tekst
58. ↵
1. Smith-Roe SL,
2. Kelley AE
(2000) Gelijktijdige activering van NMDA- en dopamine D1-receptoren in de nucleus accumbens-kern is vereist voor appetitief instrumenteel leren. J Neurosci 20: 7737-7742.
Abstract / GRATIS volledige tekst
59. ↵
1. Solomon RL,
2. Corbit JD
(1974) Een tegenstander-proces theorie van motivatie: I. Temporele dynamiek van affect. Psychol Rev 81: 119-145.
CrossRefMedline
60. ↵
1. Steiner JE,
2. Glaser D,
3. Hawilo ME,
4. Berridge KC
(2001) Comparatieve expressie van hedonische impact: affectieve reacties op smaak door menselijke baby's en andere primaten. Neurosci Biobehav Rev 25: 53-74.
CrossRefMedline
61. ↵
1. Stewart J,
2. Verstandige RA
(1992) Herstel van de gewoontoedieningen van heroïne: morfine prompts en naltrexon moedigt hernieuwd reageren na het uitsterven aan. Psychopharmacology 108: 79-84.
CrossRefMedline
62. ↵
1. Stratford TR,
2. Kelley AE
(1999) Bewijs van een functionele relatie tussen de NAc-schaal en laterale hypothalamus die de controle van het voedingsgedrag ondergeschikt maakt. J Neurosci 19: 11040-11048.
Abstract / GRATIS volledige tekst
63. ↵
1. Swanson LW
(2000) Cerebrale hemisfeer regulering van gemotiveerd gedrag. Brain Res 886: 113-164.
CrossRefMedline
64. ↵
1. Treit D,
2. Pinel JP,
3. Fibiger HC
(1981) Geconditioneerde defensieve begraving: een nieuw paradigma voor de studie van anxiolytische middelen. Pharmacol Biochem Behav 15: 619-626.
CrossRefMedline
65. ↵
1. Uslaner J,
2. Badiani A,
3. Norton CS,
4. Dag HE,
5. Watson SJ,
6. Akil H,
7. Robinson TE
(2001) Amfetamine en cocaïne induceren verschillende patronen van c-fos mRNA-expressie in de striatum en subthalamische kern afhankelijk van de omgevingscontext. Eur J Neurosci 13: 106-113.
66. ↵
1. Volkow ND,
2. Wang GJ,
3. Fowler JS,
4. Logan J,
5. Gatley SJ,
6. Wong C,
7. Hitzemann R,
8. Pappas NR
(1999) Versterkende effecten van psychostimulantia bij mensen gaan gepaard met toename van dopamine in de hersenen en bezetting van D-2-receptoren. J Pharmacol Exp Ther 291: 409-415.
Abstract / GRATIS volledige tekst
67. ↵
1. Wang J,
2. O'Donnell P
(2001) D (1) dopaminereceptoren versterken NMDA-gemedieerde prikkelbaarheidstoename in laag-V prefrontale corticale piramidale neuronen. Cereb Cortex 11: 452-462.
Abstract / GRATIS volledige tekst
68. ↵
1. White NM
(1989) Een functionele hypothese betreffende de striatale matrix en patches: mediatie van SR-geheugen en beloning. Life Sci 45: 1943-1957.
CrossRefMedline
69. ↵
1. Verstandige RA
(1985) De anhedonia-hypothese: Mark III. Gedrag Brain Sci 8: 178-186.
70. ↵
1. Wyvell CL,
2. Berridge KC
(2000) Intra-nucleus accumbens amfetamine verhoogt de geconditioneerde incentive salience van sucrose-beloning: versterking van beloning "willen" zonder verbeterde "liking" of responsversterking. J Neurosci 20: 8122-8130.
Abstract / GRATIS volledige tekst
71. ↵
1. Zahm DS
(2000) Een integrerend neuroanatomisch perspectief op sommige subcorticale substraten van adaptief reageren met de nadruk op de nucleus accumbens. Neurosci Biobehav Rev 24: 85-105.
CrossRefMedline
72. ↵
1. Zhang M,
2. Kelley AE
(2000) Verbeterde inname van vetrijk voedsel na striatale mu-opioïde stimulatie: micro-injectie mapping en fos-expressie. Neuroscience 99: 267-277.
CrossRefMedline
Artikelen die dit artikel citeren
• Voedselversterking, energie-inname en macronutriëntenkeuze Het American Journal of Clinical Nutrition, 1 juli 2011, 94 (1): 12-18
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Voedselbeloning, hyperfagie en obesitas American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 juni 2011, 300 (6): R1266-R1277
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Dopaminergische modulatie van het menselijke beloningssysteem: een placebogecontroleerde dopaminetekort fMRI-studie Journal of Psychopharmacology, 1 April 2011, 25 (4): 538-549
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Sucrose-zelftoediening en CZS-activering in de rat American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 april 2011, 300 (4): R876-R884
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Risicopreferentie na alcoholgebruik door adolescenten gaat gepaard met corrupte codering van de kosten, maar niet door mesolimbische dopamine PNAS, 29 maart 2011, 108 (13): 5466-5471
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Effecten van een Rhodiola rosea L.-extract op acquisitie en expressie van morfinetolerantie en afhankelijkheid in muizen Journal of Psychopharmacology, 1 March 2011, 25 (3): 411-420
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Copingstijlen en gedragsflexibiliteit: naar onderliggende mechanismen Filosofische transacties van de Royal Society B: biologische wetenschappen, 27 december 2010, 365 (1560): 4021-4028
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Regulatie van Nucleus Accumbens-activiteit door het hypothalamische neuropeptide Melanine-concentrerende hormoondagboek van neurowetenschap, 16 juni 2010, 30 (24): 8263-8273
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Extracellulair signaalgestuurde Kinase-2 in het Ventral Tegmental-gebied regelt reacties op stressdagboek van neurowetenschappen, 2 juni 2010, 30 (22): 7652-7663
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Lusting While Loathing: parallelle contradictie van willen en houden van psychologische wetenschap, 1 januari 2010, 21 (1): 118-125
o Volledige tekst (PDF)
• Ghrelin-genproducten en de regulering van voedselinname en darmmotiliteit Farmacologische beoordelingen, 1 december 2009, 61 (4): 430-481
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Vergelijking van gecombineerde bupropion- en naltrexontherapie voor obesitas met monotherapie en placebo Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1 december 2009, 94 (12): 4898-4906
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Dagvariaties in Natural en Drug Reward, Mesolimbic Tyrosine Hydroxylase en Clock Gene Expression in de man Rat Journal of Biological Rhythms, 1 December 2009, 24 (6): 465-476
o Abstract
o Volledige tekst (PDF)
• Beloningsverwerking door het Opioid-systeem in de Brain Physiological Reviews, 1 oktober 2009, 89 (4): 1379-1412
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Maagcellen die ghrelin afscheiden als voedsel-meegevoerde circadiane klokken PNAS, 11 August 2009, 106 (32): 13582-13587
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Brain Regions gerelateerd aan Tool Gebruik en Action Knowledge weerspiegelen Nicotine Dependence Journal of Neuroscience, 15 April 2009, 29 (15): 4922-4929
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Effecten van cocaïne op honingbijendansgedrag Journal of Experimental Biology, 15 januari 2009, 212 (2): 163-168
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Insuline, leptine en voedselbeloning: update 2008 American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 januari 2009, 296 (1): R9-R19
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Anterieur-posterieure graduele respons op Otx2 regelt de proliferatie en differentiatie van dopaminerge voorlopers in de ventrale mesencephalon ontwikkeling, 15 oktober 2008, 135 (20): 3459-3470
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Preferentiële verbetering van dopaminetransmissie binnen de Nucleus Accumbens Shell door cocaïne kan worden toegeschreven aan een directe toename van Phasic Dopamine Release-evenementen Journal of Neuroscience, 27 Augustus 2008, 28 (35): 8821-8831
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Onthulling van de paradox van drugsbeloning in menselijke evolutie Proceedings of the Royal Society B: Biologische wetenschappen, 7 Juni 2008, 275 (1640): 1231-1241
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Coregulation, Dysregulation, Self-Regulation: An Integrative Analysis and Empirical Agenda for Understanding Analyse, separatie, verlies en herstelling Persoonlijkheid en sociale psychologie Review, 1 Mei 2008, 12 (2): 141-167
o Abstract
o Volledige tekst (PDF)
• Cdk5 moduleert cocaine-beloning, motivatie en striatale neuron-excitabiliteit Journal of Neuroscience, 21 November 2007, 27 (47): 12967-12976
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Peptide YY3-36 verlaagt herstel van vetrijk voedsel tijdens het diëten in een rat-relaps Model Journal of Neuroscience, 24 oktober 2007, 27 (43): 11522-11532
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Orexinesignalering in het Ventral Tegmental-gebied is vereist voor vetarm eetlust veroorzaakt door Opioid-stimulatie van het Nucleus Accumbens Journal of Neuroscience, 10 oktober 2007, 27 (41): 11075-11082
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Centraal toegediende vasopressine maakt ratten kruisgevoelig voor amfetamine en drinkt hypertone NaCl American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 september 2007, 293 (3): R1452-R1458
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Verminderde vesiculaire somatodendritische dopaminewinkels in Leptine-deficiënte muizen Journal of Neuroscience, 27 juni 2007, 27 (26): 7021-7027
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Van voorspellingsfout tot psychose: ketamine als een farmacologisch model van wanen Journal of Psychopharmacology, 1 Mei 2007, 21 (3): 238-252
o Abstract
o Volledige tekst (PDF)
• Dagelijkse beperkte toegang tot gezoete drankverzwakkers Hypothalamische-hypofyse-adrenocorticale as Stressreacties Endocrinologie, 1 April 2007, 148 (4): 1823-1834
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Intraspecifieke communicatie via chemische signalen in vrouwelijke muizen: versterkende eigenschappen van ongeschikte mannelijke seksuele feromonen: chemische zintuigen, 1 februari 2007, 32 (2): 139-148
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Progressief verlies van dopamine-neuronen in de ventrale middenhersenen van volwassen muizen Heterozygoot voor Engrailed1 Journal of Neuroscience, 31 januari 2007, 27 (5): 1063-1071
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Verslaving: een ziekte van leren en geheugen Focus, 1 januari 2007, 5 (2): 220-228
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Hypothalamische neurale circuits die de reactie van de moeder op baby's reguleren. Beoordelingen over gedrag en cognitieve neurologie, 1 december 2006, 5 (4): 163-190
o Abstract
o Volledige tekst (PDF)
• De neurowetenschap van plezier. Focus op "Ventral Pallidum Firing Codes Hedonic Reward: When a Bad Taste Turns Good" Journal of Neurophysiology, 1 november 2006, 96 (5): 2175-2176
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Voedingsgedrag van Aplysia: een modelsysteem voor het vergelijken van cellulaire mechanismen van klassieke en operante conditionering Learning & Memory, 1 november 2006, 13 (6): 669-680
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Prenatale en vroege postnatale natriumbeperking via de voeding sensibiliseert de volwassen rat voor amfetaminen American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 oktober 2006, 291 (4): R1192-R1199
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Bidirectionele dopaminerge modulatie van excitatoire synaptische transmissie in Orexin Neurons Journal of Neuroscience, 27 september 2006, 26 (39): 10043-10050
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Transcriptionele controle van ontwikkeling van dopaminergische neuronen van de hersenen, 15 September 2006, 133 (18): 3499-3506
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• {Delta} FosB in de Nucleus Accumbens reguleert voedselversterkt instrumenteel gedrag en motivatie Journal of Neuroscience, 6 september 2006, 26 (36): 9196-9204
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Individuele verschillen in beloningsdrive voorspellen neurale reacties op afbeeldingen van voedsel. Journal of Neuroscience, 10 Mei 2006, 26 (19): 5160-5166
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Galanine en Galanine-achtig peptide differentiëren Neuronale activiteiten differentieel in Rat Arcuate Nucleus Neurons Journal of Neurophysiology, 1 Mei 2006, 95 (5): 3228-3234
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• The Ventral Pallidum and Hedonic Reward: Neurochemical Maps of Sucrose "Liking" and Food Intake Journal of Neuroscience, 21 september 2005, 25 (38): 8637-8649
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Subthalamische nucleuslaesies verbeteren de psychomotorische activerende, stimulerende, motiverende en neurobiologische effecten van Cocaine Journal of Neuroscience, 14 september 2005, 25 (37): 8407-8415
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• VRIJWILLIGE ETHANOLINLAAT VERHOOGT EXTRACELLULAIRE ACETYLCHOLINE NIVEAUS IN HET VENTRALE TEGMENTALE GEBIED IN DE RAT Alcohol en alcoholisme, 1 September 2005, 40 (5): 349-358
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Dopamine Receptor Stimulatie moduleert AMPA Receptor Synaptische insertie in Prefrontal Cortex Neurons Journal of Neuroscience, 10 Augustus 2005, 25 (32): 7342-7351
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Verslaving: een ziekte van leren en geheugen American Journal of Psychiatry, 1 August 2005, 162 (8): 1414-1422
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• EFFECTEN VAN NALTREXONE OP DE ETHANOL-GEÏNDUCEERDE WIJZIGINGEN IN HET CENTRALE DOPAMINERGIESYSTEEM VAN DE RAT Alcohol en alcoholisme, 1 Juli 2005, 40 (4): 297-301
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Neurobiologie van muizen geselecteerd voor High Voluntary Wheel-running Activity Integrative en Comparative Biology, 1 June 2005, 45 (3): 438-455
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Metabotropic Glutamate Receptor mGlu5 is een bemiddelaar van eetlust en energiebalans in ratten en muizen Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1 April 2005, 313 (1): 395-402
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Het hypothalamus neuropeptide-melanine-concentrerend hormoon werkt in de Nucleus Accumbens voor het moduleren van voedingsgedrag en gedwongen-zwemmen-prestaties Journal of Neuroscience, 16 maart 2005, 25 (11): 2933-2940
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Mesolimbische dopamine Supergevoeligheid in melanine-concentrerend hormoon-1 Receptortekort Muizen Journal of Neuroscience, 26 Januari 2005, 25 (4): 914-922
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Smaakreacties bij patiënten met de ziekte van Parkinson Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 1 januari 2005, 76 (1): 40-46
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• NEUROSCIENCE: Addicted Rats Science, 13 August 2004, 305 (5686): 951-953
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Alcohol activeert een sucrose-responsieve Gustatory Neural Pathway Journal of Neurophysiology, 1 July 2004, 92 (1): 536-544
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Aanhoudende extracellulaire signaalgestuurde Kinase 1 / 2-fosforylering bij neonaten 6-Hydroxydopamine-geshoneerde ratten na herhaalde D1-dopamine-receptor Agonist-toediening: implicaties voor NMDA-receptorgerelateerd Journal of Neuroscience, 30 juni 2004, 24 (26): 5863-5876
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Nicotinische receptormodulatie van de functie Dopaminetransporter in Rat Striatum en mediaal Prefrontaal cortexblad van farmacologie en experimentele therapieën, 1 januari 2004, 308 (1): 367-377
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Effecten van de opioïde antagonist naltrexon op door DAMGO geïnduceerde voeding in het ventrale tegmentale gebied en in het nucleus accumbens-schaalgebied in het American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 november 2003, 285 (5): R999- R1004
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Hyperdopaminerge mutante muizen hebben een hoger 'verlangen' maar niet 'liken' voor Sweet Rewards Journal of Neuroscience, 15 oktober 2003, 23 (28): 9395-9402
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Fosfolipase C {gamma} in afzonderlijke regio's van het gebied van de Ventral Tegmental moduleert differentieel stemmingsgedrag Journal of Neuroscience, 20 Augustus 2003, 23 (20): 7569-7576
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Verhoogde ventraal striatale monoaminerge innervatie in het Tourette-syndroom Neurologie, 12 Augustus 2003, 61 (3): 310-315
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Een cruciale rol voor Nucleus Accumbens Dopamine in de partnervoorkeurvorming in Male Prairie Voles Journal of Neuroscience, 15 april 2003, 23 (8): 3483-3490
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Adipositasignalen en voedselbeloning: uitbreiding van de CNS-rollen van insuline en leptine American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 april 2003, 284 (4): R882-R892
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• Intrekking van herhaalde cocaïne verandert dopamine transporter proteïne omzet in het Rat Striatum Journal van farmacologie en experimentele therapeuten, 1 januari 2003, 304 (1): 15-21
o Abstract
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
• A Behavioral / Systems Approach to the Neuroscience of Drug Addiction Journal of Neuroscience, 1 Mei 2002, 22 (9): 3303-3305
o Volledige tekst
o Volledige tekst (PDF)
;