Neurofarmacologie. 2016 aug; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Werpers KK1, Di Sebastiano AR2, Coolen LM3.
Abstract
Natuurlijke beloningen en psychostimulantia veroorzaken vergelijkbare neurale plasticiteit in de nucleus accumbens (NAc). Bovendien veroorzaakt seksuele ervaring bij mannelijke ratten verhoogde locomotorische activiteit en geconditioneerde plaatsvoorkeur (CPP) geïnduceerd door d-amfetamine (amf). Dit laatste is afhankelijk van een periode van onthouding van seksuele beloning. In deze studie werd de rol van mGluR5-activering in het NAc voor expressie van paring en de kruissensibiliserende effecten van seksuele ervaring getest. Ten eerste hadden intra-NAc-infusies van mGluR5-antagonisten MPEP (1 of 10 μg / μL) of MTEP (1 μg / μL) 15 minuten voorafgaand aan de paring tijdens 4 dagelijkse sessies geen effect op het seksuele gedrag van mannelijke ratten. Vervolgens werden deze seksueel ervaren mannen getest op door amph geïnduceerde locomotorische activiteit en CPP na een week onthouding van seksuele beloning. Daarnaast werden seksueel naïeve mannen geïncludeerd die MPEP-, MTEP- of voertuiginfusies kregen voorafgaand aan 4 dagelijkse behandelingssessies. Kruissensibilisatie van voortbeweging of CPP werd niet voorkomen door NAc mGluR5-antagonisme tijdens het verwerven van seksuele ervaring. In plaats daarvan vertoonden seksueel naïeve dieren die NAc mGluR5-antagonisten kregen zonder te paren, gesensibiliseerde amf-geïnduceerde locomotorische reacties en verbeterde CPP, vergelijkbaar met seksueel ervaren mannetjes. Ten slotte toonden we aan dat seksuele ervaring langdurige neerwaartse regulatie van mGluR5-eiwit in het NAc veroorzaakte, afhankelijk van onthouding van seksueel gedrag. Samen suggereren deze bevindingen dat mGluR5-activering in het NAc niet essentieel is voor de expressie van paring, maar dat door ervaring geïnduceerde vermindering van mGluR5-eiwit kan bijdragen aan de kruissensibilisatie van amfireacties door seksuele ervaring en onthouding.
trefwoorden: amfetamine; Gedragssensibilisatie; Voorkeurslocatievoorkeur; glutamaat; Beloning; mGluR-eiwit
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
DISCUSSIE
Van drugsmisbruik en natuurlijke beloningen, inclusief mannelijk seksueel gedrag van ratten, is aangetoond dat ze niet alleen overlappende hersenregio's activeren (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b) maar ook vergelijkbare neuroplasticiteitsbemiddelaars en mechanismen gebruiken om onderliggende neuroplasticiteit te veroorzaken gedragsveranderingen (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate et al., 2016). Toediening van een psychostimulant veroorzaakt een acute toename van extracellulair glutamaat in het NAc (Del Arco et al., 1999; Gray et al., 1999; Reid en Berger, 1996), terwijl herhaalde cocaïne een verlaging van basale glutamaatniveaus veroorzaakt (Baker et al., 2003; Madayag et al., 2007; McFarland et al., 2003).
Glutamaat- of mGluR5-agonisten activeren mGluR5 en activeren een gemarkeerde en snelle desensibilisatie van mGluR5 met downregulatie van mGluR5 (Dhami en Ferguson, 2006; Gereau en Heinemann, 1998). Herhaalde cocaïne plus een verlengde onthoudingsperiode (maar niet na alleen de 1-dag) veroorzaakt een afname van mGluR5-expressie in het striatum en als gevolg daarvan vermindert de 1-mGluR-gemedieerde toename van extracellulair glutamaat door de groep
Er is gesuggereerd dat verlaagde glutamaatniveaus een compenserende reactie vormen op herhaalde beloningsblootstelling en dat verlaagde mGluR5-activiteit de effecten van geneesmiddelgeïnduceerde glutamaatafgifte zou verminderen die anders door stimulus geïnduceerde gesensibiliseerde responsen zou produceren (Kalivas et al., 2009). Er lijkt een gelijkenis te zijn tussen sekservaring en herhaalde psychostimulanten die een mogelijk compenserende, onthoudingsafhankelijke afname in mGluR5-niveaus in het NAc veroorzaken. Bovendien is deze afname in mGluR5-receptoren met seksuele ervaring tijdelijk gecorreleerd met de gesensibiliseerde reacties op psychostimulantia en seksuele stimuli (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). In het bijzonder zijn de effecten van seksuele ervaring op de sensitisatie van amf-CPP en op mGluR5-niveaus beide afhankelijk van een periode van onthouding en volhouden met langdurige onthouding (Pitchers et al., 2010a).
De effecten van seksuele ervaring op de sensibilisering van de locomotor zijn daarentegen niet afhankelijk van een periode van onthouding en worden binnen één dag na seksuele ervaring waargenomen. Vandaar dat mGluR5-eiwitreductie kan bijdragen aan het onderhoud van door seks geïnduceerde locomotorisibilisatie, maar het is onwaarschijnlijk dat dit een eerste oorzakelijke factor is. Toekomstige studies zijn nodig om de functionele significantie van de neerwaartse regulatie van mGluR5-expressie na seksuele ervaring met receptoractiviteit en glutamaatniveaus verder te onderzoeken.
De glutamaterge projectie van de mPFC naar de NAc en mGluR5 zijn betrokken bij het herstel van medicijnherstel en extinctie bij Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas et al., 2005; Knackstedt et al., 2014). Van mGluR5 is aangetoond dat ze kritisch zijn voor cocainerelated responses door het gebruik van mGluR5 KO muizen. mGluR5 KO muizen zelf cocaïne niet toedienen, noch vertonen zij enige door cocaïne geïnduceerde veranderingen in locomotorische activiteit (Chiamulera et al., 2001). Systemische toediening van de mGluR5-antagonist MPEP verlaagt de zelftoediening van cocaïne, morfine en nicotine en het daaropvolgende gedrag dat op geneesmiddelen gericht is (Aoki et al., 2004; Chiamulera et al., 2001; Kumaresan et al., 2009; Popik en Wrobel, 2002; Tessari et al., 2004). Bovendien, door het stimuleren van mGluR5 in het NAc, wordt cue-geïnduceerde herstelling versterkt
Daarentegen heeft MPEP geen invloed op de ontwikkeling of expressie van voedsel-CPP (Herzig et al., 2005). Hier hebben we het mGluR5-antagonisme niet getest op het moment van expressie van gesensitiseerde door amf geïnduceerde locomotorische activiteit of amph-beloning. De huidige studie toont aan dat mGluR5-antagonisme tijdens seksuele ervaring de effecten van seksuele ervaring op amf-reacties niet blokkeerde. Een manipulatie van receptoractiviteit op het moment van het testen van amf-reacties, in plaats van tijdens de ontwikkeling, zou beter overeenkomen met de meeste experimenten met misbruiktegenmiddelen en zou een effect kunnen hebben bij seksueel ervaren dieren.
Samengevat suggereren onze resultaten dat antagonisme van mGluR5-activiteit in het NAc noch seksueel gedrag verstoort, noch de langetermijneffecten van seksuele ervaring en onthouding op overgevoelige amf-reacties blokkeert. Toediening van een mGluR5-antagonist alleen zonder seksueel gedrag veroorzaakt gesensibiliseerde door amf geïnduceerde locomotorische activiteit en verbeterde geconditioneerde amph-beloning, waarbij de effecten van seksuele ervaring worden nagebootst. Ten slotte werd aangetoond dat seksuele ervaring gevolgd door langdurige onthouding van seksbeloning een aanzienlijke neerwaartse regulatie van mGluR5-eiwitniveaus in NAc veroorzaakte, wat op zijn beurt mogelijk bijdraagt aan de kruis-sensitiserende effecten van seksuele ervaring en onthouding.
;
